轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療進(jìn)展

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療進(jìn)展乳腺癌的流行病學(xué)

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，女性腫瘤死因第二位。發(fā)達(dá)國家乳癌發(fā)生率是發(fā)展中國家的176%。在美國85歲以下女性一生中每9人中1人患乳腺癌，8%與家族遺傳有關(guān)并與生殖細(xì)胞的BRCA1和BRCA2突變相關(guān)。男性乳癌發(fā)生率1%。60%乳癌存在常染色體基因突變，一些綜合征：Li-Fraumennisymdrome生殖細(xì)胞P53抑癌基因突變，Cowden`sdiseas的PTEN基因突變．月經(jīng)早潮，停經(jīng)遲，晚育或不生育，增加乳腺癌風(fēng)險。不典型小葉或?qū)Ч茉錾灿锌赡茉黾尤榘┗疾★L(fēng)險。青春期離子化射線暴露，絕經(jīng)后長期激素替代和酒精攝入也是乳癌患病危險因素。提高對乳腺癌患病的意識，定期普查，早期細(xì)胞學(xué)診斷，提高乳癌早診早治，但是仍然有1/4（甚至1/3）患者死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管現(xiàn)代輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡，仍然會有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳癌患者需要進(jìn)一步治療。第2頁,共107頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌的內(nèi)科治療乳腺癌是一種全身性疾病，在乳腺癌早期可能存在著微小轉(zhuǎn)移灶，除0或1期較早的病人以外，幾乎各期病人都在一定時期需要內(nèi)科治療。早期乳腺癌的術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的姑息性治療。<5%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌能夠長期生存，患者的中位中位生存時間2-3年，治療的目的是姑息性，旨在控制腫瘤，減輕癥狀，高質(zhì)量地延長生存治療手段包括：化療和內(nèi)分泌治療，單克隆抗體，雙磷酸鹽等。第3頁,共107頁，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌的治療第4頁,共107頁，2024年2月25日，星期天局限性病變的治療轉(zhuǎn)移性病變的局部治療內(nèi)分泌治療全身化療赫賽丁治療內(nèi)分泌化療分子生物學(xué)治療第5頁,共107頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)選擇治療 Local DistantrelapseNegativePositiveER

/

PgRHER2NegativePositiveBone

/

softtissueVisceral局限性病變的治療轉(zhuǎn)移性病變的局部治療內(nèi)分泌治療全身化療赫賽丁治療第6頁,共107頁，2024年2月25日，星期天患者評價低危激素受體陽性HER2陰性無復(fù)發(fā)生存>2年無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移器官數(shù)少高危激素受體陰性HER2陽性無復(fù)發(fā)生存<2年內(nèi)臟轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移器官數(shù)多

首選內(nèi)分泌治療

選擇化療，HER2++/-Herceptin第7頁,共107頁，2024年2月25日，星期天其他影響治療選擇的因素病人的考慮：患者的年齡，身體條件，患者對治療方案的主觀看法。病史：過去治療，無病間隔，合并疾?。盒摹⒏?、腎功能，糖尿病等。治療藥物和方案的效果和毒性，以及費(fèi)用。第8頁,共107頁，2024年2月25日，星期天化療方案的選擇用什么藥劑量方案時間順序干細(xì)胞移植第9頁,共107頁，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)性乳腺癌的一線化療第10頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療Anthracyclines（？）TaxanesPaclitaxel/AdriamicineXeloda/Taxotere(XT)Paclitaxel/GemcitabineXelodaCMFOtherfitterpatientswithgoodperformancestatusandrapidlyprogressingdiseaseorvisceralmetastasesmightderivemostbenefitfrommoreintensivecombinationswhereaslessfitpatientsorthosewithmoreindolentdiseasemightderivemorebenefitfromsingle-agents.第11頁,共107頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類和紫杉類是主要化療方案蒽環(huán)類單藥療效40%左右。紫杉類單藥療效33%-50%。蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合療效優(yōu)于蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療。首選的聯(lián)合治療方案

CAF/FAC/FEC/CMFAC/ECPaclitaxel+ADRDocetaxel+XelodaPaclitaxel+Gemcitabine首選的單藥和其他有效的藥物蒽環(huán)類、紫杉類、希羅達(dá)、NVB和健擇。鉑類\VP-16(po)、VLB、5-FU(civ)第12頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉類治療MBC臨床研究第13頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉類單藥一線治療MBC作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)ChanDoce100mg/m28250615ADR75mg/m270364.814作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)ParidaensPacli200mg/m2166253.915.6SledgePacli200mg/m2739335.922.2ADR60mg/m2346.220.1Pacli150mg/m2468.022.4+ADR50mg/m2BishopPacli200mg/m2107295.317.3CMF(口服)102356.413.9第14頁,共107頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類+紫杉類與聯(lián)合化療一線治療MBC的隨機(jī)對照臨床研究

作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%BonneterreE75+D7565637.8NR1F500+E75+C50067345.9NR0NabholtzA50+D75215608.621.62.8A60+C600214477.419.33.8NabholtzD75+A50+C50023855NANA2F500+A50+C50023742NANA0.4Docetaxel第15頁,共107頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類+紫杉醇與聯(lián)合化療隨機(jī)對照

一線治療MBC的臨床研究

作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%BiganzoliA60+P175138585.9NR3A60+C600137546.0NR0JassemA50+P220134688.323<2F500+A50+C500133556.218.3<1LuckE60+P175204469.016.81.4E60+C600197407.420.30CarmichaelE75+P200705406.513.7<1E75+C600(total)376.813.80Paclitaxel第16頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

泰索帝/蒽環(huán)類與蒽環(huán)類方案的比較

RRTAX306ADAC60%47%TAX307TACFAC55%42%P=.008

第17頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉類對MBC的研究結(jié)果單藥一線治療療效25-50%，中位TTF3.5-6月。與蒽環(huán)類聯(lián)合一線療效：55-63%，中位TTF7.8月。與蒽環(huán)類合理聯(lián)合應(yīng)用，心臟毒性沒有增加。紫杉類單藥或與蒽環(huán)類聯(lián)合是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。第18頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉類每周給藥優(yōu)于每3周方案第19頁,共107頁，2024年2月25日，星期天泰素每周方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效Perezetal

JClinOncol.2001Seidmanetal

JClinOncol.1998病例數(shù)21230泰素劑量(mg/m2/week)80100ORR,%21.553TTP,mo4.7NROS,mo12.8NRNR=notreported;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;

TTP=timetotumorprogression.第20頁,共107頁，2024年2月25日，星期天泰素每周方案1小時靜滴治療

轉(zhuǎn)移性乳腺癌:耐受性Seidmanetal.,JClinOncol1998;16:3353–61Grade*34毒性n%n%白細(xì)胞減少31027中性粒細(xì)胞減少2727感覺神經(jīng)病變724––關(guān)節(jié)痛13––肌痛13––高血糖癥27––第21頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

WeeklyPaclitaxelSuperiortoStandardEvery-Three-WeekScheduleforMBC

/asco/shared/asco_print_view/1,1168,_12-002470-00_18-0034406-00_19-0034407-00_20-001,00.html

CALGB9840(asco2004abstract#512).AndrewD.Seidman,MD,thestudy’sprincipalinvestigator,ofMemorialSloan-KetteringCancerCenter第22頁,共107頁，2024年2月25日，星期天研究方案MBC根據(jù)一線或二線治療以及HER2狀態(tài)，隨機(jī)分4組standardpaclitaxel(q3w)weeklypaclitaxelstandardpaclitaxel=trastuzu-mabweeklypaclitaxel+trastuzumabR第23頁,共107頁，2024年2月25日，星期天020406080100泰素每周組泰素三周組聯(lián)用曲妥珠單抗不用曲妥珠單抗40%28%35%29%所有病人(HR=1.61,p=0.017)HER2

陰性病人(p=0.34)344373112111百分率CALGB9840

腫瘤緩解率第24頁,共107頁，2024年2月25日，星期天CALGB9840研究

兩組間疾病進(jìn)展時間曲線泰素三周組

N=385事件數(shù)=324中位值=0.44年Chi-square=26.2865泰素每周組

N=350事件數(shù)=221中位值=0.73年p=0.0008YearsFromStudyEntryProportionProgression-Free01234560.00.20.40.60.81.0TimetoProgressionq3wq1wq1wq3w第25頁,共107頁，2024年2月25日，星期天CALGB9840研究兩組間

總生存期曲線泰素三周組N=385事件數(shù)=285中位值=1.29年Chi-square=19.1292泰素每周組N=350事件數(shù)=190中位值=1.99年p=0.17YearsFromStudyEntryProportionSurviving01234560.00.20.40.60.81.0OverallSurvivalq3wq1wq1wq3w第26頁,共107頁，2024年2月25日，星期天粒細(xì)胞減少感染貧血血小板減少15%4%3%2%5%3%5%1%p=0.013泰素三周治療組泰素每周治療組3-4級毒性CALGB9840研究:血液學(xué)毒性第27頁,共107頁，2024年2月25日，星期天感覺神經(jīng)病變運(yùn)動神經(jīng)病變關(guān)節(jié)痛/肌痛呼吸困難12%4%5%4%23%8%1%7%p=0.001泰素三周治療組泰素每周治療組3-4級毒性CALGB9840研究:非血液學(xué)毒性第28頁,共107頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果RR明顯以weeklypaclitaxel優(yōu)于3weekly,分別為40%和28%(p=0.017;oddsratio,1.61)。增加trastuzumab對HER2-negative患者不增加療效。

WeeklypaclitaxelTTP更長，(p=0.0008;adjustedhazardratio,1.45).trastuzumab同樣對HER2-negative沒有明顯作用。但是OS沒有明顯差別。患者對WeeklyPaclitaxel耐受性更好，血液毒性輕，神經(jīng)毒性高。第29頁,共107頁，2024年2月25日，星期天每周凱素治療紫杉類耐藥MBC

兩個PhaseIITrialOShaughnessyJA凱素是納米白蛋白紫杉醇,是第一個通過受體介導(dǎo)通道(gp60),使腫瘤細(xì)胞紫杉醇濃度更高。紫杉類耐藥MBC，n=106凱素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凱素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉類耐藥MBC，n=75安全性：G3/4：中粒減少，感覺神經(jīng)異常，血小板減少，黏膜炎第30頁,共107頁，2024年2月25日，星期天OR:31.8%(14of44;95%CI17.5-46.1),noCR.7/14docetaxel抗藥者有效。

M-DR6.1months(2.1-12.7).M-TTP5.0months臨床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrileneutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),andedema(2.2%).

Weeklypaclitaxel

對docetaxel-resistant轉(zhuǎn)移性乳腺癌是有效的，研究顯示部分交叉抗藥。沒有毒性累積的證據(jù)。每周Paclitaxel治療docetaxel抗藥MBC:

asingle-centerstudy.研究設(shè)計:Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，44例docetaxel治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。JapanSawakiM.Tumori2004Jan-Feb;90(1):36-9

第31頁,共107頁，2024年2月25日，星期天ACCOGBR0201Opened2003局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線或二線治療N=600泰素175mg/m2over

3hq3wk泰素90mg/m2over

1hqwkR第32頁,共107頁，2024年2月25日，星期天在MBC維持治療的作用Paclitaxel(200mg/m2）Epirubicin(90mg/m2)every3weeks8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175mg/m2）nofurtherchemotherapyevery3weeks8cycle*HR+HTStudyFindingsMaintenancePaclitaxelNoMaintenanceNumber109106MedianTTP8.0months8.9monthsMedianOS28months29monthsTable:ResultsofMaintenanceTherapy第33頁,共107頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合和單藥序貫化療第34頁,共107頁，2024年2月25日，星期天ADR和Doce序貫和同時給藥

一線治療MBC:

(GEICAM-9903)PhaseIIIStudy

AT：ADR50mg/m2+Docetaxel

75mg/m2,每21天.EmilioAlba,Spain2003ASCO(Abstract27).A-T：ADR75mg/m2×3→Docetaxel100mg/m2×3q21dN=144例MBC過去用過ADR:2療程ADR,再給4療程docetaxel(A-T),或3程AT,再用docetaxel100mg/m2.R第35頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

療效和安全性分析

中粒減少：A-TarmATarmP

29.3%47.8%=.02

（Asthenia,diarrhea,andfevermoreinthe

ATarm）ORR:61%51%M-DR8.7m7.6

mM-TTPs10.5m9.2mM-OS22.3

m21.8mNS

結(jié)論：序貫AT較同時AT減少中粒下降，可作為MBC治療選擇。第36頁,共107頁，2024年2月25日，星期天單藥序貫與聯(lián)合化療PhaseIII

JCOG9802AC40/500mg/m2×6Doce60mg/m2×6AC/Doce交替×6RMBCN=441AC或Doce組PD后交換到對側(cè)方案治療,AC/D組PD后繼續(xù)原方案再次治療.第37頁,共107頁，2024年2月25日，星期天JCOG9802臨床研究結(jié)果NRR%CroRR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce14741196.425.7AC/D14835226.725.0P=NSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce優(yōu)于初始AC組,P=.04第38頁,共107頁，2024年2月25日，星期天單藥序貫與聯(lián)合化療比較,顯示相同的ORR和TTP,以及OS。單藥序貫組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性更好。第39頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉醇和紫杉特爾

直接對照臨床研究第40頁,共107頁，2024年2月25日，星期天PhaseIIIComparisonofDocetaxelandPaclitaxelinPatientsWithMetastaticBreastCancer

(TAX311)RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Presentedat:ECCO12Sep24.2003第41頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共107頁，2024年2月25日，星期天ObjectiveResponseinITTpopulationDocetaxelPaclitaxelPvalue--------------------------------------------------------------------ORR(CR+PR)32%25%0.10SD38.2%39.7%M-Duration(m)7.54.60.0195%C.I.5.8-9.13.9-6.0M-TTP(m)5.73.6<.000195%C.I.4.6-6.93.1-4.2OS(m)15.412.70.0395%C.I.13.3-18.610.6-14.8

ObjectiveResponseinEvaluablePopulation

DocePacliPvalueORR37.0%25.9%0.02SD42.9%42.9%

第43頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

紫杉類對蒽環(huán)類治療后的MBC:

ORR在可評價病例中，Doci組高于Pacli,但I(xiàn)TT沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（32%vs25%,P值=0.10）。

TTP

明顯優(yōu)于Pacli組（5.7mvs3.6m,P=<0.0001）

OS

明顯優(yōu)于Pacli組（15.4mvs12.7m,P=0.03）

3/4級血液和非血液毒性高于Pacli組，但是中位療程Doci組和Pacli組分別為：6/4。結(jié)論第44頁,共107頁，2024年2月25日，星期天大劑量化療治療MBC臨床研究第45頁,共107頁，2024年2月25日，星期天FailureofHigher-DosePaclitaxeltoImproveOutcomeinPatientsWithMetastaticBreastcancer:CALGBtrial9342

EricP.

JCOV22N11June12004確定Paclitaxel3小時輸注的最佳劑量。474例MBC,過去接受過0-1個方案化療，隨機(jī)分3個劑量組：175/210/250/mg/m23hq3w第46頁,共107頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果RR分別為

23%,26%,和21%forthethreeregimens。劑量與療效沒有顯示明顯相關(guān)。劑量與TTP相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義，(P=.04)但是多因素分析差異不顯著。生存分析沒有統(tǒng)計學(xué)意義。高劑量組神經(jīng)毒和血液毒性更多見，3組生存質(zhì)量沒有明顯區(qū)別。

第47頁,共107頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論更高劑量Paclitaxel3小時輸注沒有改善OR,OR和QOL。TTP略有改善，但是高劑量有更多毒性。所以Paclitaxel3小時輸注，3周給藥時，175mg/m2應(yīng)考慮為最佳劑量。

第48頁,共107頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱Capecitabine，Xeloda長春花堿酰胺Vinorebine吉西他濱Gemcitabine

鉑類（Cisplatin,Carpoplatin）蒽環(huán)類與紫杉類失敗后

的化療選擇第49頁,共107頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱Capecitabine，Xeloda口服5-Fu類藥，體內(nèi)經(jīng)過三重酶的活化生成5-FU而起作用。主要用于晚期腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。第50頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Xeloda單藥對復(fù)治MBC的療效

BlumJLetal.EurJCancer2001;37(Suppl.6):S190(Abst693)

BlumJLetal.Cancer2001;92:1759–68;ReichardtPetal.AnnOncol2003;14:1227–33FumoleauPetal.EurJCancer2003.Inpress;MaungK.ClinBreastCancer2003;3:375–7第51頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Xelodaversuspaclitaxel:randomisedtrialXeloda1250mg/m2

twicedaily,days1–14q3wPaclitaxel175mg/m2,day1q3wTalbotDetal.BrJCancer2002;86:1367–72

Anthracycline-pretreatedMBC

Xeloda(22)Paclitaxel(19)RR(%)362695%C.I.(17-59)(9-51)CR(%)140M-duration(m)9.49.4M-TTP(m)3.03.195%C.I.(1.4-6.6)(2.5-6.5)第52頁,共107頁，2024年2月25日，星期天XelodaversusCMF:arandomised

phaseIItrialinolderpatientsXeloda1250mg/m2

twicedaily,days1–14q3wCMFCTX600mg/m2

MTX40mg/m2

5-FU600mg/m2day1q3wFirst-lineMBCAge355yearsPrioradjuvantorhormonaltherapy

permitted2:1randomisationO’ShaughnessyJetal.AnnOncol2001;12:1247–54

Xeloda(64)CMF(32)RR(%)301695%C.I.(19-43)(5-33)CR(%)50M-TTP(m)4.13.095%C.I.(3.2-6.5)(2.4-4.8)MS(m)19.617.295%C.I.(17.1-*)(10.5-*)第53頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Xeloda在老年ABC研究n＝40，>65歲，m-年齡74歲（65～89）標(biāo)準(zhǔn)劑量：1250mg/m2，每日兩次×14天，21天重復(fù)（n＝30）1000mg/m2，每日兩次×14天，21天重復(fù)（n＝10）ORR36％，ORR+SD80％低起始劑量可以改善老年患者耐受性,G3/4治療相關(guān)毒性8人，1人死亡，低劑量G3/4＝1/0腎功減退者應(yīng)用低起始劑量，(如950/m2)ASCO2004第54頁,共107頁，2024年2月25日，星期天希羅達(dá)和泰索帝聯(lián)合與泰索帝單藥對照

治療蒽環(huán)類失敗的MBC

alargephaseIIItrialXeloda1250mg/m2bidd1-14Taxotere75mg/m2,day1q3wTaxotere100mg/m2,day1q3wPrimaryendpoint:TTP(n=255)(n=256)O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23隨機(jī)分組第55頁,共107頁，2024年2月25日，星期天XT與Taxotere對照研究結(jié)果所有病人用過蒽環(huán)類，80%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，2/3接受過2/3線研究藥物治療。單Doce更多中粒減少性發(fā)熱，聯(lián)合組更多3/4級腹瀉、胃炎和HFS.住院和SAE發(fā)生率相當(dāng)。FDA2001.09批準(zhǔn)泰素帝/希羅達(dá)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

XTTPvalueHazardRatio

ORR42%30%.006TTP6.1m4.2m.0001OS14.5m11.5m.0130.77O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23第56頁,共107頁，2024年2月25日，星期天XT與Taxotere比較明顯改善RR(32versus22%),TTP(186versus128days)。XT較Taxotere延長生存（442versus352days），是蒽環(huán)類治療過MBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。XT不損害QoL。方便的劑量調(diào)整可以用于XT副作用的處理

。

XT與Taxotere對照研究結(jié)論

O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23第57頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Vinorelbine諾維本半合成長春堿類藥物，主要用于NSCLC的治療，也用于宮頸癌，卡波氏肉瘤，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，SCLC的化療。是臨床常用廣譜抗腫瘤藥物。第58頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Vinorelbine諾維本治療MBC

一線單藥ORR44%(range:35–52%),中位有效時間和中位治療失敗時間分別為

8.5(range:4.3–9)

和

5(range:4.4–6)月。中位生存時間

16(range:9.9–24)月。

一年生存率近80%。

二線單藥ORR28%(range:16–37%)，中位有效時間、中位治療失敗時間和生存時間分別為

5(range:3.5–8.5)，3.8(range:3–4.5)和11.7(range:7–24)月。一年生存率近65%。與其他藥物聯(lián)合時，一線和二線ORR分別為

70%(range:54–89%)和38.5%,(range:18–58%)。

第59頁,共107頁，2024年2月25日，星期天諾維本治療難治性MBC作者觀察例數(shù)CR%ORR%Cnnobio252060Fumoleau145741Gonciaconde50250Marty33630Tresca384201stline2nd+line第60頁,共107頁，2024年2月25日，星期天諾維本與其他化療聯(lián)合NVB+GEM一線療效55.5%，二線療效40%。NVB+XELO：6項(xiàng)，251例，ORR33-67%.與蒽環(huán)類聯(lián)合：一線74-80%，CR19-21%，RD12ms,OS22.7-27msSpielmann(1994)J.Clin.Oncol.,12,1764R.HeggCurrMedResOpin16(4):225-234,2001第61頁,共107頁，2024年2月25日，星期天諾維本聯(lián)合化療一線治療MBC

III期臨床研究PhaseIII諾維本/阿霉素vs.阿霉素(n=303)PhaseIII諾維本/阿霉素vs.FAC(n=177)RR38％vs.30%(ns)75％vs.74%(ns)TTP6.2vs.6.1月(ns)7.5vs.9月(ns)生存13.8vs.14.4月(ns)17.8vs.17.3月(ns)第62頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Gemcitabine健擇嘧啶類抗癌藥物，早期批準(zhǔn)用于NSCLC和胰腺癌的治療，04年5月批準(zhǔn)用于MBC的一線救援治療。單藥有效率25%-42%，胃腸反應(yīng)，神經(jīng)毒性和脫發(fā)均較蒽環(huán)類和紫杉類輕?？膳c多種抗癌藥物聯(lián)合使用。第63頁,共107頁，2024年2月25日，星期天健擇單藥治療MBCN=381from5phaseIItrialsandonephaseIII,MostpatientshadreceivedprioranthracyclineortaxaneResponse1stline:14-37%;2ndline:21-28%;3rdline:13-33%CRrate:0-10%MedianTTP:2-5monthsMediansurvival:11.5to21monthsToxicityHematologictoxicitywithminimalclinicalconsequencesGrade3/4neutropenia<30%,thrombocytopenia<20%Non-hematologictoxicityminimalOccasionalflu-likesymptoms,nausea/vomiting,dyspnea,elevatedLFTs,alopeciarare第64頁,共107頁，2024年2月25日，星期天紫杉類和健擇聯(lián)合Gemcitabine+DocetaxelGemcitabine+PaclitaxelResponserate36%to79%22%to68%TTP4-5months5-8monthsSurvivaltime12-25months~12monthsHematologictoxicitiesManageable;dose/scheduledependentTaxane可以是gem的活性代謝產(chǎn)物累積濃度提高，因而有協(xié)同作用第65頁,共107頁，2024年2月25日，星期天健擇與其他藥物聯(lián)合GEMZAR+Paclitaxel:1st,2nd,or3rdlinemetastaticdisease,Responserates44%to69%,Mediansurvival~12monthsGEMZAR+Docetaxel:Mostpatientshadreceivedprioranthracyclineand/orataxane,Responseratesfrom36%to79%GEMZAR+Cisplatin:Mostpatientshadreceivedpriorchemotherapywithanthracyclineortaxane,Responserates26%to81%GEMZAR+Vinorelbine:1st,2nd,3rdlinemetastaticdisease,ResponseRates:22%to54%第66頁,共107頁，2024年2月25日，星期天GEMZAR+Paclitaxelvs.PaclitaxelinPatientsasfrontlinetherapyforMBC

InterimOveralSurvivalReport(aglobalphaseIIIstudy)KS.Albainetal.ASCO2004第67頁,共107頁，2024年2月25日，星期天StudyDesignandTreatmentTreatuntildocumentedPDAllsitesofdiseaseassessedevery8weeks

Paclitaxel175mg/m2(3hr)Gemcitabine1250mg/m2

Paclitaxel175mg/m2(3hr)

GTarm

(21-daycycle)

Tarm

(21-daycycle)

Day1:

Day1:

Gemcitabine1250mg/m2Day8:RANDOMIZEStandardpaclitaxelpremedicationsKS.Albainetal.ASCO2004第68頁,共107頁，2024年2月25日，星期天InterimanalysisEndopointGT

TP-valueRR(95%C.I.)40.8%22.1%<.0001(34.9,46.7)(17.2,27.2)M-TTP(95%C.I.)5.22.9<.0001(4.2,8.6)(2.6,3.7)6-month37%23%<.0027(progressionfree)KS.Albainetal.ASCO2004第69頁,共107頁，2024年2月25日，星期天InterimoveralsurvivalDeaths160183Censored40.1%30.2%M-OS(m)18.515.8(95%C.I.)(16.5,21.2)(14.4,17.4)12-monsurvival70.7%60.9%18-monsurvival50.7%41.9%KS.Albainetal.ASCO2004LogrankP=.018Hazardratio0.78(0.63,0.69)EndopointGT(267)T(262)FDA2004/5第70頁,共107頁，2024年2月25日，星期天TEGCombinations

PhaseIIstudyFirstlineforMBC,n=36Epirubicin90mg/m2d1

Paclitaxel175mg/m2d1

Gemzar1000mg/m2d1,4q21d,6cycle<60yrCR,PR,SD_HDCT

ORR92%,11CR,ORR96%inHDCTM-PFS21mToxicity(G3/4)Neutropenia37%Dosedelaysin34%Dosereductions14%BeingtestedinphaseIIItrial第71頁,共107頁，2024年2月25日，星期天PhaseIIIstudy

GETVSFEC一線治療MBC

ZielinskiCentralEuropeCooprativeOncologyGroupProcASCO2003;22:7abstr26第72頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

Arm1GETGem1000mg/m2EPI90mg/m2Pacli175mg/m2Arm2FEC5-FU500mg/m2EPI90mg/m2CTX500mg/m2方案：每3周重復(fù)，最大8個療程或至腫瘤進(jìn)展。第73頁,共107頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果總259例入組:GET和FEC分別為124和135例

GETFECP-valueTTP(M)9.19.0NSRR(%)62.351.2.09M-survi(M)29.524.9.61血液毒性、黏膜炎更多見于GET組。是否值得在輔助化療中評價應(yīng)該進(jìn)一步討論第74頁,共107頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類和紫杉類方案失敗后的治療選擇，Xelo\NVB\GEM的療效大致相當(dāng)，但是毒性不同。三種藥物之間沒有直接對照的研究，選擇時更注重避免毒性重疊。第75頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Her2過表達(dá)的MBC的治療第76頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

人類表皮生長因子(HER2),也稱做c-erbB-2和HER2/neu,能促進(jìn)細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生。在原發(fā)性乳腺癌患者中25%to30%有HER2蛋白過度表達(dá)，這些患者通常具有早期復(fù)發(fā)和生存期較短的臨床特征。Trastuzumab是一種人源化的重組DNA單克隆抗體，能夠選擇性與細(xì)胞表面HER2決定簇結(jié)合。有HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，赫賽丁單藥治療具有抗腫瘤療效。與單純化療比較，與化療聯(lián)合應(yīng)用時能提高療效、并且能延長生存。第77頁,共107頁，2024年2月25日，星期天赫賽丁單藥治療的客觀療效

StudyH0649g

第78頁,共107頁，2024年2月25日，星期天赫賽丁單藥一線治療MBC

StudyH0650

ResponseRateN=114patients

2mg/kgVs4mg/kg

Completeresponses 7ptPartialresponses 23ptOverallresponserate 30pt(26%)Timetoresponse 1.8moResponseduration 11-22mo 第79頁,共107頁，2024年2月25日，星期天赫賽丁與化療聯(lián)合一線治療MBC

ORR(HO648g)DesignandenrolmentNoprioranthracyclinesPrioranthracyclinesPaclitaxel(n=96)Herceptin?+paclitaxel(n=92)AC(n=138)Herceptin?+AC(n=143)MetastaticbreastcancerHER2overexpressionNopriorCTforMBCMeasurablediseaseKPS

60%Eligiblepatients(n=469)第80頁,共107頁，2024年2月25日，星期天ComparativeStudyHO648g

OverallORRP-value 0.1038 0.0001第81頁,共107頁，2024年2月25日，星期天ComparativeStudyHO648g

Time-to-DiseaseProgressionH+P(n=92)median=6.9moP(n=96)median=3.0moH+AC(n=143)median=8.1moAC

(n=138)median=6.1mop=0.0003p=0.0001第82頁,共107頁，2024年2月25日，星期天OverallsurvivalCTpatientstreatedwithHerceptin?afterdisease 24% 62% 65%progression1.00.80.60.40.200 5 15 25 35 45H+CTCTProbabilityofsurvival25.4months(

25%)20.3monthsRR=0.76p=0.025Time(months)第83頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Meancombinationindexvaluesforchemotherapeuticdrug/Herceptin?combinationsinvitro*5'-dFUrdisametaboliteofXeloda?;Herceptin?plusXeloda?demonstratesadditiveactivityinvivo31KonecnyG,etal.BreastCancerResTreat1999;57:114(Abstract467)

2PegramM,etal.Oncogene1999;18:2241–51

3Fujimoto-OuchiK,etal.CancerChemotherPharmacol2002;49:211–16第84頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與每周paclitaxel(n=95)PhaseIItrialofHerceptin?plusweeklypaclitaxel(90mg/m2)RRsin70–80%rangeinHER2-positivepatients169%(DAKO)67%(PAb1)76%(CB11)81%(TAB250)75%(FISH)UsedbyIntergrouptodevelopadjuvantdesignWidelyusedintheclinicalsettingintheUSAandAustralia1SeidmanAD,etal.JClinOncol2001;19:2587–95第85頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin

聯(lián)合docetaxel

PhaseIItrials

Herceptin?wasadministeredasa4mg/kginitialdosefollowedby2mg/kgweeklyuntilprogression第86頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與vinorelbine聯(lián)合1BursteinH,etal.JClinOncol2001;19:2722–302JahanzebM,etal.BreastCancerResTreat2001;69:284(Abstract429)第87頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與gemcitabine聯(lián)合PhaseIIstudy(n=59)ofHerceptin?plusgemcitabine(1,200mg/m2day1and8q3-weekly)RR=33%(22/59)InpatientswithIHC3+disease,RR=45%(17/38)O’ShaughnessyJA,etal.BreastCancerResTreat2001;69:302(Abstract523)第88頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與docetaxel和platinum

聯(lián)合（First-line）

Herceptin?incombinationwithdocetaxelandcisplatin(BCIRG101)RR=79%(49/62)Herceptin?incombinationwithdocetaxelandcarboplatin(BCIRG102)RR=56%(31/55)ThisregimenisbeinginvestigatedinphaseIIItrialsintheadjuvant(006)andmetastatic(007)settingsNabholtzJ-M,etal.EurJCancer2001;37:S190(Abstract695)第89頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與Xeloda聯(lián)合InpatientspretreatedformetastaticbreastcancerRR=62%(8/13)whenXeloda?wasadministeredatadoseof1,125mg/m2b.i.d.1RR=53%(9/17)whenXeloda?wasadministeredatadoseof1,000mg/m2b.i.d.2ThecombinationwaswelltoleratedAdditionaltrialstofurtherexaminethiscombinationincludearandomisedphaseIItrialofHerceptin?plusdocetaxel±Xeloda?1BangemannN,etal.AnnOncol2000;11:143(Abstract653P)2BangemannN,etal.BreastCancerResTreat2000;64:123(Abstract530)第90頁,共107頁，2024年2月25日，星期天Herceptin與化療聯(lián)合

小結(jié)SeveralHerceptin?co