循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介

循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介張永燊2015.9.185/8/20241循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介本節(jié)學(xué)習(xí)目標(biāo)臨床研究相關(guān)的名詞解釋：——RCT，隊(duì)列研究，回顧性研究，meat分析；非劣性設(shè)計(jì)，優(yōu)效性設(shè)計(jì)；如何估計(jì)樣本量；P值的意義；不良事件、不良反應(yīng)、副作用的差別；森林圖如何解讀；藥理學(xué)相關(guān)名詞解釋：——PK,PD,競爭性抑制劑,競爭性抑制，非競爭性抑制劑，非競爭性抑制劑，共價(jià)鍵，離子鍵，生物利用度，半衰期，半抑制濃度IC505/8/20242循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究證據(jù)級(jí)別

5/8/20243循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究的證據(jù)級(jí)別分類目前，被國際上廣泛接受和使用的證據(jù)等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)主要來自牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心（OxfordCentreforEvidence-basedMedicine）在2001年制定的證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（證據(jù)水平分為5級(jí)，推薦建議分為A、B、C、D4級(jí)）以及在2004年推出的將各個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)綜合而形成的GRADE標(biāo)準(zhǔn)（分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)；推薦建議只分為“強(qiáng)”、“弱”兩級(jí)）。5/8/20244循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究的證據(jù)級(jí)別金字塔楊學(xué)寧.臨床證據(jù)水平分級(jí)和推薦級(jí)別.循證醫(yī)學(xué).2003,3(20):111-3.RCT5/8/20245循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究的證據(jù)級(jí)別金字塔SUNYDownstateMedicalCenter.MedicalResearchLibraryofBrooklyn5/8/20246循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床指南均給出證據(jù)推薦級(jí)別和證據(jù)水平UpdateonPreventionofCardiovascularDiseaseinAdultsWithType2DiabetesMellitusinLightofRecentEvidence:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociationandtheAmericanDiabetesAssociation5/8/20247循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床指南均給出證據(jù)推薦級(jí)別和證據(jù)水平Ⅰ類獲益〉〉〉風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)實(shí)施/給予操作/治療Ⅱa類獲益〉〉風(fēng)險(xiǎn)需要有專門目的的研究實(shí)施/給予操作/治療是合理的Ⅱb類獲益〉=風(fēng)險(xiǎn)需要多個(gè)目的的研究，更多登記數(shù)據(jù)會(huì)有用可考慮實(shí)施/給予操作/治療Ⅲ類無獲益或有害A級(jí)評(píng)估多個(gè)人群

數(shù)據(jù)來自多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）或薈萃分析推薦操作/治療有用/有效多項(xiàng)RCT或薈萃分析提供了足夠證據(jù)

推薦傾向于操作/治療有用/有效

多項(xiàng)RCT或薈萃分析得出的證據(jù)不一致關(guān)于有效性/療效的推薦未被廣泛認(rèn)可多項(xiàng)RCT或薈萃分析得出的證據(jù)相當(dāng)不一致

推薦操作/治療沒有用/無效，甚至可能有害來自多項(xiàng)RCT或薈萃分析提供了足夠證據(jù)B級(jí)

評(píng)估人群有限

數(shù)據(jù)來自單項(xiàng)RCT或非隨機(jī)研究推薦操作/治療有用/有效

證據(jù)來自單項(xiàng)RCT或非隨機(jī)研究

推薦傾向于操作/治療有用/有效單項(xiàng)RCT或非隨機(jī)研究得出的證據(jù)不一致關(guān)于有效性/療效的推薦未被廣泛認(rèn)可單項(xiàng)RCT或非隨機(jī)研究得出的證據(jù)相當(dāng)不一致

推薦操作/治療沒有用/無效，甚至可能有害證據(jù)來自單項(xiàng)RCT或非隨機(jī)研究C級(jí)

評(píng)估人群非常有限專家共識(shí)意見，病例研究，或診療標(biāo)準(zhǔn)推薦操作/治療有用/有效專家共識(shí)意見，病例研究，或診療標(biāo)準(zhǔn)

推薦傾向于操作/治療有用/有效專家意見有分歧，病例研究，或診療標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于有效性/療效的推薦未被廣泛認(rèn)可專家意見有分歧，病例研究，或診療標(biāo)準(zhǔn)

推薦操作/治療沒有用/無效，甚至可能有害專家的共識(shí)意見，病例研究，或診療標(biāo)準(zhǔn)5/8/20248循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究類型簡介

5/8/20249循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial）

基本方法:將研究對(duì)象隨機(jī)分組,對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù),以對(duì)照效果的不同。在研究對(duì)象數(shù)量足夠的情況下,這種方法可以確保已知和未知因素對(duì)各組的影響相同。特征為：1、隨機(jī)分組參加者（研究對(duì)象）被分配完全是隨機(jī)的（eg.利用隨機(jī)數(shù)字分組，研究者和研究對(duì)象雙盲）

2、設(shè)置對(duì)照≥2組，通常有多個(gè)組別

3、施加干預(yù)eg.不同組別不同給藥，或藥物不同，或劑量不同

4、具有前瞻性

5、論證強(qiáng)度為最強(qiáng)金標(biāo)準(zhǔn)，臨床證據(jù)分級(jí)中的Ⅰ級(jí)證據(jù)王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202410循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介RCT舉例：以下均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）5/8/202411循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.HbA1c安立澤?5mg安慰劑n10392基線均值(%)8.07.9一項(xiàng)三期臨床、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入401例(18-77歲，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立澤?2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰劑(N=95)治療24周，對(duì)比各組HbA1c及FPG、PPG的變化安立澤?5mg安慰劑*P<0.0001校正后血糖自基線的平均變化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基線的平均變化(%)*Δ-0.65%?P=0.0074?????P=0.0009安立澤?單藥治療——

顯著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)

5/8/202412循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.安立澤?5mg+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立澤?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰劑(N=179)與穩(wěn)定劑量的二甲雙胍(1500-2500mg)聯(lián)合治療24周，對(duì)比各組HbA1c、FPG及PPG的變化校正后血糖自基線的平均變化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基線的平均變化(%)*HbA1CΔ-0.83%(95%CI:-1.02,-0.63)*P<0.0001

??P≤0.0001

??安立澤?聯(lián)合二甲雙胍——

顯著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)

5/8/202413循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介安立澤?聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍(52周)安立澤?

+二甲雙胍格列吡嗪+二甲雙胍數(shù)據(jù)采用PP分析一項(xiàng)多中心，隨機(jī)雙盲、平行組、活性對(duì)照、三期臨床b、非劣效性試驗(yàn)，入選858例T2DM且HbA1c6.5–10.0%成人患者，接受二甲雙胍(穩(wěn)定劑量≥1500mg/天)聯(lián)合安立澤?(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根據(jù)需要5-20mg/天n=430)治療52周，比較兩藥聯(lián)合二甲雙胍的療效與安全性B.G?ke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.校正后HbA1c自基線的平均變化(%)HbA1c安立澤?5mg+二甲雙胍

格列吡嗪+二甲雙胍n293293基線均值(%)7.57.5若組間差異的95%CI兩端的上限<0.35%，則結(jié)論為非劣效Δ0.06%(95%Cl:-0.05,0.16)5/8/202414循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介SoricaBMetal.AmHeartJ.2011;162818-25SAVOR-TIMI53研究

前瞻性安立澤?心血管事件研究長期、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、IV期臨床試驗(yàn)評(píng)估安立澤?治療伴心腦血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者的有效性和安全性SAVOR-TIMI53研究優(yōu)勢機(jī)構(gòu)權(quán)威PI:ItamarRaz

HadassahMedicalOrganisationDeepakBhatt

TIMI人群廣泛全球788個(gè)研究中心參加共納入16492例2型糖尿病患者設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)5/8/202415循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.在2型糖尿病患者中評(píng)估安立澤?

心血管終點(diǎn)研究（SAVOR）設(shè)計(jì)重要的次要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不穩(wěn)定型心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院安立澤?2.5或5mg/日安慰劑每6個(gè)月隨訪訪視

最后訪視明確診斷為2型糖尿病N=16492主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中估計(jì)時(shí)間~5年

MRF-多重心血管危險(xiǎn)因素3533人

CVD-確診的心腦血管疾病12959人隨訪

至少3年隨機(jī)化比例：1:1，雙盲根據(jù)eGFR給藥所有其他降糖處方由治療醫(yī)生決定5/8/202416循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介SAVOR研究終點(diǎn)：安立澤?具有良好的心血管安全性**2年后的K-M事件發(fā)生率.HR:危險(xiǎn)比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰劑;Saxa:安立澤?天79838071776178367267731348554920851847安慰劑安立澤?

82128280達(dá)到終點(diǎn)的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性終點(diǎn))P=0.99(優(yōu)效性終點(diǎn))安立澤?:7.3%*率/100人-年–3.7安慰劑:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.與安慰劑比較，安立澤?在2年時(shí)不增加主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(7.3%vs7.2%;P<0.001非劣性檢驗(yàn);P=0.99優(yōu)效性檢驗(yàn)).安立澤?和安慰劑組中預(yù)設(shè)的亞組間主要終點(diǎn)無差異.5/8/202417循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介艾塞那肽AMIGO研究：目的及設(shè)計(jì)5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)開放延伸試驗(yàn)治療(周)-4043034156安慰劑導(dǎo)入期5μg

艾塞那肽BID安慰劑BID5μg艾塞那肽BID2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究無洗脫期早餐及晚餐前15分鐘皮下注射艾塞那肽或安慰劑DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.本研究在二甲雙胍和/或磺脲治療后未能獲得血糖控制的2型糖尿病患者中，評(píng)價(jià)了艾塞那肽（艾塞那肽BID）改善血糖控制的能力。5/8/202418循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介CONFIDENCE研究設(shè)計(jì)篩選期(3-7天)艾塞那肽5μgBID治療4w后，10μgBID末次訪視(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮起始劑量：30mgQD治療4周后，45mgQD胰島素[精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(25R)]起始劑量：0.4IU/kg/天隨訪期隨機(jī)分組W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新診斷T2DM患者(HbA1c7-10%)比較艾塞那肽、胰島素或吡格列酮治療新診斷T2DM患者的降糖療效和β細(xì)胞功能：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)平行組試驗(yàn)5/8/202419循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介CONFIDENCE子研究設(shè)計(jì)篩選期(7天)艾塞那肽5μgBID治療4w后，10μgBID末次訪視(V1)W4(V2)W8(V3)W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮起始劑量：30mgQD治療4周后，45mgQD胰島素[精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(25R)]起始劑量：0.4IU/kg/天隨訪期隨機(jī)分組W16(T1)W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5)W44(T6)新診斷T2DM患者(HbA1c7-10%)比較艾塞那肽、胰島素或吡格列酮治療新診斷T2DM患者的肝臟脂肪含量及體脂分布的影響：一項(xiàng)單中心、隨機(jī)平行組試驗(yàn)5/8/202420循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介Meta（薈萃）分析定義：

Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings

即：對(duì)具備特定條件的、同課題的諸多研究結(jié)果進(jìn)行綜合的一類統(tǒng)計(jì)方法王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202421循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介Meta分析基本步驟

1.明確簡潔地提出需要解決的問題。

2.制定檢索策略，全面廣泛地收集隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.確定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合要求的文獻(xiàn)。

4.資料選擇和提取，包括原文的結(jié)果數(shù)據(jù)、圖表等。

5.各試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估和特征描述。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。7.結(jié)果解釋、作出結(jié)論及評(píng)價(jià)。

8.維護(hù)和更新資料。王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202422循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介Meta分析Meta分析優(yōu)點(diǎn)：

論證強(qiáng)度為臨床證據(jù)分級(jí)中的Ⅰ級(jí)證據(jù)

1.能對(duì)同一課題的多項(xiàng)研究結(jié)果的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)

2.對(duì)同一課題的多項(xiàng)研究結(jié)果作系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和總結(jié)

3.提出一些新的研究問題，為進(jìn)一步研究指明方向

4.當(dāng)受制于某些條件時(shí)，如時(shí)間或研究對(duì)象的限制，

meta分析不失為一種選擇

5.從方法學(xué)的角度，對(duì)現(xiàn)階段某課題的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià)

6.發(fā)現(xiàn)某些單個(gè)研究未闡明的問題王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202423循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介森林圖如何解讀森林圖即：meta分析圖，表示系統(tǒng)評(píng)價(jià)的資料合成的結(jié)果王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202424循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介森林圖如何解讀

圖上方為標(biāo)題（Comparsion）和判效指標(biāo)（Outcome）圖中從左到右依次為單個(gè)研究（Study）、試驗(yàn)組（Treatment）對(duì)照組（Control）、比值比（OR）、權(quán)重（Weight）等中間的短橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間，位于橫線中部的小方塊代表（OR）比值比（oddsratio,OR）是病例-對(duì)照研究中常用的衡量關(guān)聯(lián)的方法，它顯示在病例組中暴露的可能性除以對(duì)照組中暴露的可能性。如果病例組和對(duì)照組暴露的可能性相等，比值比為1.0，提示沒有意義，如果病例組暴露的可能性高于對(duì)照組OR高于1.0，提示暴露與危險(xiǎn)性增高有關(guān),反之OR低于1.0提示保護(hù)性作用。橫斷面研究、隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究中，OR是暴露組中發(fā)生疾病的可能性除以非暴露組中發(fā)生疾病的可能性。可信區(qū)間是指比值比的真值可能存在的范圍，反映結(jié)果的精確性，范圍越寬，橫線越長，說明樣本的量較小，結(jié)果欠精確可靠。范圍越窄，橫線越短，說明樣本量較大，結(jié)果精確性可靠。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中使用的可信區(qū)間是95%或99%中線代表OR=1，最下方的菱形符號(hào)代表納入全部試驗(yàn)的綜合結(jié)果，短橫線/菱形符號(hào)中與中線接觸或相交表示差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不利結(jié)局，短橫線/菱形符號(hào)在中線左邊表示有效，在右邊表示無效。對(duì)有利結(jié)局則相反權(quán)重（weight）表示各個(gè)試驗(yàn)結(jié)果在總體結(jié)果中所占的百分比，一般病例數(shù)越多，權(quán)重越大王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202425循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介Meta分析舉例GLP-1RA與安慰劑相比嘔吐發(fā)生率顯著升高5/8/202426循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介研究變化沙格列汀5mgqdChacraetal.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzoetal.-0.820(-1.015，-0.625)Hollanderetal.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstocketal.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstocketal.-0.650(-0.927，-0.373)整體-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀100mgCharbonneletal.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansenetal.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstocketal.-0.700(-0.880，-0.520)Razetal.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsbolletal.-0.600(-0.741，-0.459)Scottetal.-0.510(-0.704，-0.316)整體-0.560(-0.767，-0.352)K.R.Gerrald,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012;14:481–492.支持治療支持對(duì)照?單一療法及聯(lián)合療法??聯(lián)合療法???-2-1012HbA1c基線的平均變化(%,95%CI)均值(95%CI)Meta分析舉例

沙格列汀與西格列汀降低HbA1c療效相當(dāng)5/8/202427循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介隊(duì)列研究&回顧性研究暴露結(jié)局結(jié)局王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook暴露隊(duì)列研究回顧性研究時(shí)間軸5/8/202428循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介“隊(duì)列”的起源隊(duì)列(Cohort)這個(gè)詞起源于軍事，而非醫(yī)學(xué)。一個(gè)隊(duì)列指的是羅馬軍隊(duì)中一個(gè)步兵大隊(duì)，由300-600人組成;10個(gè)隊(duì)列組成一個(gè)軍團(tuán)該詞的詞源告訴我們一個(gè)很有用的概念:隊(duì)列研究(cohortstudy)由一群或一組人群組成，在時(shí)間方向上從暴露邁向結(jié)局。王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202429循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介隊(duì)列研究（Cohortstudy）基本方法:將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法特征為：1、屬于觀察法

2、設(shè)置對(duì)照≥2組，通常有多個(gè)組別

3、由因到果

4、能確證暴露與結(jié)局的因果關(guān)系

5、論證強(qiáng)度一般為臨床證據(jù)分級(jí)中的Ⅱ級(jí)證據(jù)

eg.新藥上市后的監(jiān)測王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202430循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介隊(duì)列研究舉例

CHOICE研究：艾塞那肽vs胰島素CHOICE研究是一項(xiàng)24周、前瞻性、非干預(yù)觀察性研究，2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰島素治療的2型糖尿病患者納入研究，分別于6,12,18,24月時(shí)收集臨床數(shù)據(jù)。治療分組是非隨機(jī)的，患者治療方案由醫(yī)師決定。進(jìn)入研究時(shí)，患者可能服用任一種口服降糖藥?；€數(shù)據(jù)Initiators:入組時(shí)接受注射治療的患者;Persister:觀察期間未明顯改變治療方案的患者M(jìn)athieuC,etal.DiabetesTher.2013Dec;4(2):285-308.5/8/202431循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介CHOICE研究：艾塞那肽隊(duì)列有更多患者“三項(xiàng)達(dá)標(biāo)”“三項(xiàng)達(dá)標(biāo)”復(fù)合終點(diǎn)：A1c<7.0%，無體重增加（≤1kg），無低血糖同時(shí)達(dá)到血糖<7.0%、無體重增加、無低血糖目標(biāo)的患者比例（%）n11146441274815艾塞那肽BID胰島素MathieuC,etal.DiabetesTher.2013Dec;4(2):285-308.Initiators:入組時(shí)接受注射治療的患者;Persisters:觀察期間未明顯改變治療方案的患者5/8/202432循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介回顧性研究病例對(duì)照研究（Case-controlledstudy）也叫回顧性研究概念:這種類型的研究從結(jié)局（例如疾?。╅_始著手，從時(shí)間上向曾經(jīng)看，尋找引起該結(jié)局的暴露因素，是追溯性研究。基本方法:回顧性研究的對(duì)象是根據(jù)其在過去某時(shí)點(diǎn)的特征或暴露情況而入選并分組的，然后從已有的記錄中，追溯從那時(shí)開始到其后某一時(shí)點(diǎn)或直到研究時(shí)這一期間內(nèi)，每一樣本的情況。是在現(xiàn)在調(diào)查過去的既成事實(shí)，是一種由“果”至“因”的研究方法。特征為：1、屬于觀察法

2、選擇合適的對(duì)照組比較困難

3、由果到因

4、容易造成回憶偏倚

5、論證強(qiáng)度一般為臨床證據(jù)分級(jí)中的Ⅱ級(jí)以下證據(jù)eg.某食物造成疾病的爆發(fā)，由果追因的調(diào)查研究王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202433循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介艾塞那肽長期心血管結(jié)果回顧性分析

心血管事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于胰島素

未校正的事件發(fā)生率（每1,000人年）使用一個(gè)大型國際化的電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫（GEHealthcare）數(shù)據(jù)，評(píng)估使用艾塞那肽BID（n=2,795）或胰島素(n=51,547)治療的人群心衰、心梗、卒中發(fā)生率與胰島素相比艾塞那肽治療顯著降低心衰發(fā)生率盡管兩組的心梗史沒有顯著差異，在隨訪期間胰島素組的發(fā)生率仍然是艾塞那肽組的兩倍胰島素組的卒中發(fā)生率超過艾塞那肽組的兩倍ADA2013,1420-P5/8/202434循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介與胰島素相比

艾塞那肽可能與減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)艾塞那肽治療發(fā)生心衰的可能性比胰島素減少49%，心梗的可能性減少38%，卒中的可能性減少49%艾塞那肽治療相比胰島素能顯著降低心衰和非致死性卒中的發(fā)生率與風(fēng)險(xiǎn)！校正后的風(fēng)險(xiǎn)比：艾塞那肽BIDvs胰島素事件所有無心血管疾病史風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）P值風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)<0.010.47(0.34,0.65)<0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)<0.010.38(0.23,0.64)<0.01ADA2013,1420-P5/8/202435循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介艾塞那肽主要不良心血管事件（MACE）

發(fā)生率低于對(duì)照組Ratneretal.CardiovascularDiabetology.2011;10:22.Publishedonline2011March16.

doi:

10.1186/1475-2840-10-22一項(xiàng)meta分析回顧性的評(píng)估艾塞那肽BID的CV安全性。研究數(shù)據(jù)來自12項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究（12-52周），飲食鍛煉控糖不佳的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療，對(duì)照為安慰劑或胰島素，定義的主要嚴(yán)重不良心血管事件(MACE)包括卒中、心梗、心臟死亡、急性冠脈綜合征和血運(yùn)重建。主要MACE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.70（95%CI：0.38,1.31）。5/8/202436循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介真實(shí)世界研究（realworldresearch,RWR）定義:RWR是指在較大樣本量的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施，開展長期評(píng)價(jià)，并注重有意義的結(jié)局治療，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性RWR的目的旨在獲得更符合臨床實(shí)際的證據(jù)，使研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中。分類：RWR大致分為前瞻性研究、回顧性研究和薈萃分析研究。5/8/202437循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介RWR與RCT的對(duì)比RCTRWR持續(xù)時(shí)間通常較短一般進(jìn)行較長觀察的臨床觀察和隨訪研究目的關(guān)注效力研究（efficacytrials）關(guān)注效果研究（effectivenesstrials）質(zhì)量控制限制了結(jié)果的外推應(yīng)用，影響結(jié)果的可行性，并且不完全符合臨床實(shí)際與現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境更接近，不存在外推困難的問題，結(jié)果也相對(duì)真實(shí)可靠納入和排除標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，納入同質(zhì)患病人群標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，大大減少了選擇性偏倚干預(yù)情況強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化的治療強(qiáng)調(diào)真實(shí)的治療倫理學(xué)問題需要經(jīng)過臨床倫理審查及受試者的知情同意也需要受試者知情同意，并通過倫理委員會(huì)審查，但這是在患者知情選擇下進(jìn)行的，受試者不會(huì)接受沒有任何效能的治療，更易滿足倫理學(xué)要求局限性結(jié)論外推性較差是制約RCT的重要原因由于樣本量大，使開展RWR的成本相對(duì)昂貴，龐大數(shù)據(jù)的收集整理增大了工作難度5/8/202438循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介一項(xiàng)比較沙格列汀及西格列汀

(DPP-4抑制劑及磺脲類藥物)

在真實(shí)世界中心衰住院率的研究2015ADAPoster164-LB真實(shí)世界研究舉例5/8/202439循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介研究方法研究數(shù)據(jù)來源于美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，納入22w例患者采取觀察性、回顧性的隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，并且遵照FDA糖尿病藥物主動(dòng)監(jiān)測規(guī)范共設(shè)計(jì)2個(gè)隊(duì)列，分別為沙格列汀和西格列汀隊(duì)列，DPP-4抑制劑和磺脲隊(duì)列每個(gè)隊(duì)列又依據(jù)基線是否存在心血管疾?。–VD）進(jìn)行分層2015ADAPoster164-LB5/8/202440循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介研究設(shè)計(jì)起始點(diǎn)（第一次處方目標(biāo)藥物）基線期（入組前365天）隨訪期主要終點(diǎn)：心衰住院次要終點(diǎn)：急性心梗入院，卒中住院，不穩(wěn)定心絞痛住院，冠脈重建，上述事件的復(fù)合終點(diǎn)（包括心衰住院）隊(duì)列1：西格列汀vs沙格列汀隊(duì)列2：DPP-4抑制劑vs磺脲隨訪中止條件：1.中止使用研究藥物2.開始使用對(duì)照組藥物3.連續(xù)31天未在數(shù)據(jù)庫登記4.死亡5.到達(dá)時(shí)間節(jié)點(diǎn)：2013年8月30日2010/08/01---2013/08/302015ADAPoster164-LB5/8/202441循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介結(jié)論沙格列汀與西格列汀心衰住院風(fēng)險(xiǎn)均相似，其它心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相似基線無CVD患者中DPP-4抑制劑心衰住院率比磺脲類更低，基線有CVD患者中DPP-4抑制劑發(fā)生心衰住院風(fēng)險(xiǎn)與磺脲類相似對(duì)于次要復(fù)合終點(diǎn)，DPP-4抑制劑發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于磺脲類5/8/202442循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介非劣性設(shè)計(jì)&優(yōu)效性設(shè)計(jì)非劣性設(shè)計(jì)（non-inferiority）以陽性藥物（某種一直有效的藥物）為對(duì)照，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)是顯示試驗(yàn)藥物的療效與某種已知的陽性藥物相比“不差”優(yōu)效性設(shè)計(jì)（superiority）通過安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示優(yōu)于安慰劑或優(yōu)于陽性藥（某種一直有效的藥物），或由劑量反應(yīng)關(guān)系證實(shí)其療效是最可信的，表現(xiàn)出試驗(yàn)組藥物的“更優(yōu)”王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202443循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介隨機(jī)篩查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)時(shí)間(周)艾塞那肽5μgBID+MET/SFU當(dāng)前的MET/SFU治療預(yù)混胰島素BID+MET加SFUn=248(胰島素治療目標(biāo)FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日監(jiān)測血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10μgBID+METplusSFUn=253非劣性設(shè)計(jì)舉例：

艾塞那肽與雙相門冬胰島素對(duì)比

主要假設(shè):在二甲雙胍加磺脲類藥物治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于預(yù)混胰島素NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.兩組基線情況：艾塞那肽組：年齡59歲，體重85.5kg，BMI30.6kg/m2,HbA1c8.6%，病程9.8年；預(yù)混胰島素組：年齡58歲，體重83.4kg，BMI30.2kg/m2,HbA1c8.6%，病程10.0年。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：5/8/202444循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介艾塞那肽與雙相門冬胰島素對(duì)比：

終點(diǎn)時(shí)HbA1c

變化相當(dāng)，艾塞那肽血糖達(dá)標(biāo)率更高HbA1c≤7%治療達(dá)標(biāo)患者(%)P=0.03832%24%05101520253035艾塞那肽預(yù)混胰島素HbA1c變化

(%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0-0.15%(95%CI,-0.32to0.01,p=.067)NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.對(duì)意向治療[ITT]人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分析表明，從基線到終點(diǎn)HbA1c的變化在艾塞那肽和預(yù)混胰島素這兩個(gè)治療組間的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:-0.32to0.01;p=.067)(左側(cè)的圖)。這表明主要假設(shè)是成立的，即在二甲雙胍加磺脲類藥物治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于預(yù)混胰島素。5/8/202445循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究中如何估計(jì)樣本量目的：保證某個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論具有一定的科學(xué)性、真實(shí)性和可靠性的條件下，確定某研究所需的最少觀察例數(shù)估計(jì)樣本量的方法：（兩大類）1.公式法（可滿足多種設(shè)計(jì)的要求，目前廣泛應(yīng)用）2.查表法（簡單方便，但受條件限制，不一定完全適用）王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202446循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介臨床研究中如何估計(jì)樣本量估計(jì)樣本量的步驟：1.確定設(shè)計(jì)方法2.確定資料類型（eg.計(jì)量、計(jì)數(shù)、等級(jí)）3.考慮統(tǒng)計(jì)方法（eg.單因素分析、相關(guān)與回歸、多因素分析等）4.確定基本參數(shù)1)確定第一類錯(cuò)誤的概率α2)確定第二類錯(cuò)誤的概率β3)確定容許誤差或差值δ4)確定總體標(biāo)準(zhǔn)差σ、總體率π5.計(jì)算樣本含量（查書或者使用統(tǒng)計(jì)軟件）6.矯正樣本含量王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202447循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介P值的意義P值（Pvalue）就是當(dāng)原假設(shè)為真時(shí)所得到的樣本觀察結(jié)果或更極端結(jié)果出現(xiàn)的概率。如果P值很小，說明這種情況的發(fā)生的概率很小，而如果出現(xiàn)了，根據(jù)小概率原理，我們就有理由拒絕原假設(shè)，P值越小，我們拒絕原假設(shè)的理由越充分?？傊?，P值越小，表明結(jié)果越顯著

一般來說P值<0.05即有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202448循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.安立澤?5mg+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立澤?2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰劑(N=179)與穩(wěn)定劑量的二甲雙胍(1500-2500mg)聯(lián)合治療24周，對(duì)比各組HbA1c、FPG及PPG的變化校正后血糖自基線的平均變化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基線的平均變化(%)*HbA1CΔ-0.83%(95%CI:-1.02,-0.63)*

P<0.0001

??P≤0.0001

??安立澤?聯(lián)合二甲雙胍——

顯著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)5/8/202449循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介AMIGO研究：

加用艾塞那肽顯著降HbA1c研究者將以二甲雙胍/磺脲類/二甲雙胍+磺脲類為基礎(chǔ)的三組患者，分別加用艾塞那肽或安慰劑DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.0.50-0.5-1HbA1c自基線的變化(%)二甲雙胍磺脲類二甲雙胍+磺脲類*p＜0.001vs安慰劑30周*p＜0.001vs安慰劑30周*p＜0.001vs安慰劑30周+0.1+0.1+0.2-0.4-0.8-0.5-0.6-0.9-0.8******基線（%）N8.28.38.21131101138.78.58.61231251292472452418.58.58.5本研究中Met劑量為≥1500mg/天本研究中SU劑量為格列美脲≥4mg/天，其他SU使用與格列美脲等效劑量本研究中Met劑量為≥1500mg/天SU為每日最大劑量安慰劑bid艾塞那肽?5ugbid艾塞那肽?10ugbid5/8/202450循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介不良事件、不良反應(yīng)、副作用的差別不良事件：世界衛(wèi)生組織將不良事件也定義為不良感受是指藥物治療過程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而這種事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系藥物不良事件包括兩個(gè)要素：1.不良事件的發(fā)生是由上市藥品引起的2.產(chǎn)生的結(jié)果對(duì)人體有害包括：藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問題、藥品不良反應(yīng)、用藥失誤、藥物濫用等王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202451循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介不良事件、不良反應(yīng)、副作用的差別不良反應(yīng)：是指凡用藥后產(chǎn)生與用藥目的不相符的并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。包括：副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)及“三致”（致癌、致畸、致突變）作用副作用：屬于A類不良反應(yīng)是指當(dāng)一種藥物具有多種作用時(shí)，除治療作用外的其他作用都可認(rèn)為是副作用副作用常是一過性的，藥物的治療作用消失，反應(yīng)也消退，但有時(shí)也會(huì)造成較嚴(yán)重的后果王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook5/8/202452循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介不良事件、不良反應(yīng)、副作用的關(guān)系不良反應(yīng)副作用王吉耀譯.臨床研究基本概念.lancettextbook不良事件5/8/202453循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介第二部分：藥理學(xué)相關(guān)術(shù)語

5/8/202454循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介PKPK即藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic）是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律,并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律是確定藥物的給藥劑量和間隔時(shí)間的依據(jù)，是否使該藥在它的作用部位達(dá)到安全有效的濃度判斷一個(gè)藥物的應(yīng)用前景特別是市場前景，不單純是療效強(qiáng)，毒副作用?。桓邆淞己玫乃幋鷦?dòng)力學(xué)性質(zhì)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的要求:

給藥方便、靶向分布或靶向活化、起效快、藥物相互作用少、長期使用不產(chǎn)生耐藥性、無蓄積藥理學(xué)第6版5/8/202455循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介PDPD即藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其機(jī)制，即在藥物的作用下，機(jī)體發(fā)生器官生理功能及細(xì)胞代謝活動(dòng)的變化規(guī)律從定性研究的角度來看某一藥物在用藥后對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定強(qiáng)度的藥理效應(yīng)即需要了解：藥理效應(yīng)有何特點(diǎn)？作用原理何在？臨床上有何意義？適用于哪些疾??？禁用于哪些場合等等藥理學(xué)第6版5/8/202456循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介PK&PD藥理學(xué)第6版5/8/202457循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介酶抑制作用中的三個(gè)主角酶（Enzyme）

抑制劑（Inhibitor）底物（Substrate）5/8/202458循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介競爭性抑制劑競爭性抑制劑（competitiveinhibitor）能夠產(chǎn)生競爭性抑制作用的抑制劑

一般在結(jié)構(gòu)上與被抑制酶的底物相似，只能與游離酶結(jié)合，不能與酶-底物復(fù)合物結(jié)合能與底物競爭酶的活性部位，形成可逆的酶-抑制劑復(fù)合物，但酶-抑制劑復(fù)合物不能分解成產(chǎn)物，酶反應(yīng)速度因此下降5/8/202459循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介競爭性抑制競爭性抑制:抑制劑與底物競爭性結(jié)合酶的同一個(gè)位點(diǎn)安立澤?、西格列汀為此種模式，與GLP-1競爭性結(jié)合DPP-4此種作用模式需要更高的藥物濃度以保持有足夠的藥物分子搶占DPP-4結(jié)合位點(diǎn)5/8/202460循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介非競爭性抑制劑非競爭性抑制劑（noncompetitiveinhibitor）非競爭性抑制作用的抑制劑非競爭性抑制劑在酶的活性部位以外的部位與酶結(jié)合，不對(duì)底物與酶的活性產(chǎn)生競爭抑制劑不僅與游離酶結(jié)合，也可以與酶-底物復(fù)合物結(jié)合的一種酶促反應(yīng)抑制作用。酶-底物-抑制劑復(fù)合物（ESI）不能進(jìn)一步釋放出產(chǎn)物5/8/202461循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介抑制劑與底物結(jié)合酶的不同位點(diǎn)，兩者互不干擾非競爭性抑制5/8/202462循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介共價(jià)鍵，離子鍵共價(jià)鍵（covalentbond）是化學(xué)鍵的一種，兩個(gè)或多個(gè)原子共同使用它們的外層電子，在理想情況下達(dá)到電子飽和的狀態(tài)，由此組成比較穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)叫做共價(jià)鍵由原子組成的作用力強(qiáng)，具有飽和性和方向性離子鍵（ionicbond)

指陰離子，陽離子間通過靜電作用形成的化學(xué)鍵（特殊的除外，如：氯離子和鋁離子，鋁離子和溴離子，它們之間形成的化合物是共價(jià)化合物）由離子組成的作用力強(qiáng)，無飽和性，無方向性5/8/202463循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介共價(jià)鍵是抑制劑與DPP-4酶

較為緊密的結(jié)合方式與酶共價(jià)結(jié)合：安立澤?和維格列汀均為這種模式，結(jié)合較緊密，不易解離5/8/202464循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介生物利用度生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速率，用F表示，F(xiàn)=（D/A）X100%。A為藥物直接進(jìn)入體循環(huán)的所能達(dá)濃度，D為口服相同藥物劑量后體循環(huán)所能達(dá)到濃度生物利用度是用來評(píng)價(jià)制劑吸收程度的指標(biāo)影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產(chǎn)工藝等藥-時(shí)曲線下的面積AUC（AreaUnderconcentration-timeCurve）是評(píng)定生物利用度的最可靠的指標(biāo)藥理學(xué)第6版5/8/202465循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介半衰期半衰期一般指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時(shí)間eg.一個(gè)藥物的半衰期（一般用T1/2表示）為6小時(shí)，那么過了6小時(shí)血藥濃度為最高值的一半；再過6小時(shí)又減去一半；再過6小時(shí)又減去一半，血藥濃度僅為最高濃度的1/8藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除（排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲(chǔ)存等）的速度，表示了藥物在體內(nèi)的時(shí)間與血藥濃度間的關(guān)系藥物的半衰期是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)eg.半衰期長的藥物說明它在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時(shí)間就長根據(jù)半衰期的長短給藥，可以保證血藥濃度維持在最適宜的治療濃度而又不致引起毒性反應(yīng)藥理學(xué)第6版5/8/202466循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介半抑制濃度IC50半抑制濃度IC50（halfmaximal(50%)inhibitoryconcentration(IC)ofasubstance）是指被抑制一半時(shí)抑制劑的濃度，這里的反應(yīng)可以是酶催化反應(yīng)，抗原抗體反應(yīng)等在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%，

該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說明某種細(xì)胞對(duì)藥物的耐受程度藥理學(xué)第6版5/8/202467循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介沙格列汀西格列汀維格列汀劑量(mg)25mg每天一次100mg每天一次50mg每天兩次與DPP-4結(jié)合方式2共價(jià)鍵非共價(jià)鍵共價(jià)鍵IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki

(nM)31.32.6(活性代謝產(chǎn)物)1318T1/2(min)5023(活性代謝產(chǎn)物)3.5<2活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍1.沙格列汀說明書2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2IC50:半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；反映對(duì)DPP-4酶的抑制效力T1/2：半數(shù)解離時(shí)間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時(shí)間沙格列汀是強(qiáng)效、持久的DPP-4酶抑制劑5/8/202468循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介受體與受體激動(dòng)劑受體：能夠與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)的大分子或大分子復(fù)合物受體激動(dòng)劑：與受體有較強(qiáng)的親和力和有內(nèi)在活性的藥物。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體或配基，也稱第一信使。在討論藥物對(duì)受體的作用時(shí)，配體與激動(dòng)劑、藥物等名詞經(jīng)?；ビ谩Ｊ荏w都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素（GLP-1即為腸道激素）、自體活性物質(zhì)等。5/8/202469循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介艾塞那肽為GLP-1受體激動(dòng)劑：

分子結(jié)構(gòu)改良，不被DPP-4酶降解JohnEng,etal.TheJournalofBiologicalChemistry.1992;267(11):7402-7406.5/8/202470循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介簡明處方信息&不良事件報(bào)告【藥品名稱】通用名稱：沙格列汀片

商品名稱：安立澤?/Onglyza?【適應(yīng)癥】用于2型糖尿病可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制?！居梅ㄓ昧俊靠诜?，推薦劑量5mg，每日一次，服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響。其它用法用量請(qǐng)?jiān)斠娬f明書?！静涣挤磻?yīng)】常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系）上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過程中有以下不良反應(yīng)的報(bào)告：超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害）（參見禁忌和注意事項(xiàng)），急性胰腺炎（參見重要的使用限制和注意事項(xiàng)）。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。其它不良反應(yīng)請(qǐng)?jiān)斠娬f明書?！窘伞繉?duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史（例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害）的患者（參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）?！咀⒁馐马?xiàng)】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進(jìn)行沙格列汀與胰島素聯(lián)用的研究。沙格列汀用于中或重度腎功能不全的患者推薦進(jìn)行單劑量調(diào)整。本品用于重度腎功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，并且不推薦用于需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者。沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹(jǐn)慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。如果疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。在開始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。尚未在孕婦中開展充分且良好對(duì)照的研究，不推薦孕婦使用。尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應(yīng)用。不推薦單純根據(jù)年齡來調(diào)整用藥劑量。由于沙格列汀及其活性代謝部分通過腎臟清除，而老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能慎重選擇用藥劑量。與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg。其它注意事項(xiàng)請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方資料備索“如向阿斯利康中國報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通

郵件：China.AZDrugSafety@

或免費(fèi)熱線：4008208116或直線電話/p>

非工作時(shí)間緊急聯(lián)系電話5/8/202471循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介2015ADAPoster164-LBQ&AQ：請(qǐng)問個(gè)別病人使用GLP－1藥物，會(huì)有脫發(fā)現(xiàn)象，請(qǐng)問此現(xiàn)象是否與該類藥物有關(guān)？A：無解5/8/202472循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介2015ADAPoster164-LBQ&AQ：百泌達(dá)對(duì)于一側(cè)腎切除手術(shù)的病人是否適用？如適用會(huì)不會(huì)加重腎負(fù)擔(dān)？

A：在輕中度腎功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）的患者中，艾塞那肽的肌酐清除率僅輕微下降，因此無需調(diào)整劑量。終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全（＜30ml/min）的患者不推薦用艾塞那肽。

5/8/202473循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介2015ADAPoster164-LBQ&AQ：百泌達(dá)說明書上寫的是口服藥控制不佳就開始加用百泌達(dá)，但是現(xiàn)在有些醫(yī)生想嘗試替換大劑量胰島素，是否有換用前后的對(duì)比，并且發(fā)現(xiàn)百泌達(dá)有效果的研究？A：5/8/202474循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介

3b期,44周,開放標(biāo)簽,前瞻性,隨機(jī),有效對(duì)照,平行,介入性研究納入標(biāo)準(zhǔn):T2DM患者7.0%<HbA1c

≤10%IG+MET±SU*IG≥20IU/day*SU,研究開始后停用;MET,二甲雙胍周基礎(chǔ)胰島素最優(yōu)化(BIO)滴定基礎(chǔ)胰島素IG112-周

優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素

03030周干預(yù)期ExBID5mgExBID10mg

賴脯胰島素TID2

1:1隨機(jī)化-12-14DiamantM,etal.DiabetesCare2014;37:2763–2773篩選4B研究：

基礎(chǔ)胰島素+艾塞那肽BID

VS.基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素滴定基礎(chǔ)胰島素IG1+MET持續(xù)5/8/202475循證證據(jù)級(jí)別及研究類型簡介4B研究分層分析：根據(jù)基礎(chǔ)胰島的用量將患者分為3組別3組別的基線特征組一組二組三艾塞那肽BID賴脯胰島素艾塞那肽BID賴脯胰島素艾塞那肽BID賴脯胰島素N=108N=102N=101N=107N=10