抗凝與抗栓課件

抗血小板和抗凝藥物在心臟急診中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟科王連生5/8/20241抗凝與抗栓課件前言血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在血栓形成過(guò)程中具有重要作用，這兩個(gè)基本機(jī)制在體內(nèi)緊密聯(lián)系，因?yàn)槟到y(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶是一個(gè)強(qiáng)有力的血小板活化因子，而血小板活化后又將促進(jìn)凝血過(guò)程?？寡“搴涂鼓幬镌谘ㄐ约膊≈杏兄鴱V泛的應(yīng)用，以下論述常用抗血小板、抗凝藥物在心臟急診中的應(yīng)用。5/8/20242抗凝與抗栓課件抗血小板藥物阿司匹林；噻氯匹定，氯吡格雷；血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗等）；雙嘧達(dá)莫、依那列醇、氯貝丁酯等。5/8/20243抗凝與抗栓課件抗血小板藥物的作用特點(diǎn)一、環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林二、ADP受體拮抗劑：噻氯匹啶和氯吡格雷三、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：阿昔單抗5/8/20244抗凝與抗栓課件阿司匹林阿司匹林是環(huán)氧化酶-1抑制劑(血小板中只有環(huán)氧化酶-1)，它是一種較弱的血小板拮抗劑。阿司匹林嚼服約30~40分鐘達(dá)到高峰，但腸溶阿司匹林制劑需3~4小時(shí)方可達(dá)到高峰。停用阿司匹林后需5~6天才能使50%的血小板功能恢復(fù)正常。阿司匹林抵抗發(fā)生率8%~26%。適當(dāng)?shù)陌⑺酒チ謩┝浚盒┝?5~325mg/d，首次劑量可為325mg。5/8/20245抗凝與抗栓課件ADP受體拮抗劑（一）為噻吩吡啶類藥物，主要通過(guò)拮抗血小板受體而抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活，也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對(duì)已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。ADP受體拮抗劑使血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，停藥后仍持續(xù)7~10天。5/8/20246抗凝與抗栓課件ADP受體拮抗劑（二）ADP受體拮抗劑主要包括噻氯匹啶和氯吡格雷。噻氯匹啶：服藥后48到72小時(shí)才起效。推薦劑量為250mg，每天兩次。主要副作用包括惡心、皮疹和腹瀉，其發(fā)生率可達(dá)20%；最嚴(yán)重的副反應(yīng)為白細(xì)胞減少和血栓性血小板減少性紫癜。氯吡格雷：服藥后6小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰。耐受性好。首劑量300~450mg，維持劑量為75mg。5/8/20247抗凝與抗栓課件血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb/Ⅲa受體是血小板聚集的最后通路，阻斷GPⅡb/Ⅲa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有針劑和口服制劑。5/8/20248抗凝與抗栓課件冠心病患者的抗血小板治療(一)阿司匹林一般為首選藥，推薦QN(飯后)。一級(jí)預(yù)防量腸溶阿司匹林一般50~100mg/日。穩(wěn)定心絞痛長(zhǎng)期服用75~300mg/日腸溶阿司匹林可降低不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死的發(fā)生。不穩(wěn)定心絞痛（UA）急性期劑量應(yīng)在150~300mg/日之間，3天后改為50~150mg/日維持。5/8/20249抗凝與抗栓課件冠心病患者的抗血小板治療(二)AMI患者急性期首診即服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林250~300mg，QD，三日后改為75~150/日。UA及AMI患者如對(duì)阿司匹林禁忌可予氯吡格雷，初始300mg，以后75mg/d維持。5/8/202410抗凝與抗栓課件GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ＡＭＩ中

應(yīng)用指征不能植入支架的患者；在高危情況下，如巨大血栓、冠脈血流緩慢(slowflow)或沒有再灌注(noflow)以及使用多個(gè)長(zhǎng)短不一的支架的患者；ＡＭＩ時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用溶栓、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑以及ＰＣＩ越來(lái)越受重視。5/8/202411抗凝與抗栓課件PCI術(shù)的抗血小板治療PCI術(shù)前2~3天予阿司匹林100~300mg/d，擬支架植入者至少術(shù)前6小時(shí)予氯吡格雷300mg,以后75mg/d。支架后阿司匹林75~100mg/d長(zhǎng)期維持，氯吡格雷持續(xù)應(yīng)用6~9月或以上。藥物涂層支架年代抗血小板治療應(yīng)更加強(qiáng)，并采取個(gè)體化原則。5/8/202412抗凝與抗栓課件5/8/202413抗凝與抗栓課件ＣＡＢＧ圍手術(shù)期的抗血小板治療ＣＡＢＧ術(shù)后主要并發(fā)癥之一為移植血管閉塞，很大程度上與血小板激活有關(guān)。大隱靜脈移植血管術(shù)后第一個(gè)月是血栓栓塞的高危期，閉塞發(fā)生率３％～１２％。ＣＡＢＧ術(shù)當(dāng)天和術(shù)后１天給予阿司匹林（3２５mg/d以上）可以有效降低移植血管的血栓性閉塞，使移植靜脈橋的早期和晚期閉塞率降低５０％～７０％。5/8/202414抗凝與抗栓課件抗凝藥物一、間接凝血酶抑制劑(抗凝血酶Ⅲ依賴性):肝素類、低分子肝素。二、直接凝血酶抑制劑:水蛭素及其衍生物等。三、凝血酶生成抑制劑：因子Ⅹ抑制劑、因子Ⅶ抗體等。四、重組內(nèi)源性抗凝劑：激活的蛋白C。五、維生素K依賴性抗凝劑：雙香豆素類如華法林。5/8/202415抗凝與抗栓課件凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）5/8/202416抗凝與抗栓課件凝血的新模式

（凝血－抗凝－纖溶網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)）5/8/202417抗凝與抗栓課件常用的抗凝藥-肝素普通肝素（Unfractionatedheparin，UFH，未組分的肝素），平均分子量12000~15000。低分子肝素（low-molecular-weight-heparin,LMWH)，分子量較低(1000~10000)，平均為4000~5000。國(guó)內(nèi)應(yīng)用的低分子肝素有：速避凝、克塞和法安明。5/8/202418抗凝與抗栓課件肝素的作用機(jī)制一、肝素-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物能夠滅活多數(shù)外源性凝血因子。二、肝素類抗凝劑抗Ⅹa和抗Ⅱa活性的比值和肝素分子量的大小有關(guān)(低分子肝素主要滅活因子Ⅹa，抗Ⅹa：抗Ⅱa為4：1，抗凝效果穩(wěn)定，HIT發(fā)生率低，因此較安全)。三、低分子量肝素在體內(nèi)的抗Ⅱa/抗Ⅹa活性比值較低，低分子量肝素對(duì)APTT影響很小，因此血漿肝素濃度（以抗因子Ⅹa單位衡量）與APTT之間關(guān)系不一致。5/8/202419抗凝與抗栓課件肝素抗凝作用監(jiān)測(cè)一、APTT(活化的部分凝血酶原時(shí)間)，其參考值是30~45s，與正常對(duì)照相差在5s以內(nèi)為正常范圍，延長(zhǎng)10s以上為異常。二、ACT(活化凝血酶原時(shí)間)，其參考值是60~120s。三、APTT對(duì)于高水平肝素監(jiān)測(cè)不準(zhǔn)確，故PCI術(shù)后多采用ACT監(jiān)測(cè)肝素用量。5/8/202420抗凝與抗栓課件肝素的局限性一、肝素的作用受血小板的影響，激活的血小板釋放的血小板4因子是強(qiáng)烈的肝素抑制劑；二、肝素對(duì)與血小板或凝血酶原復(fù)合物結(jié)合的因子Ⅹa不起作用，也無(wú)法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的Ⅱa，一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的Ⅱa造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因；三、長(zhǎng)期應(yīng)用肝素還可以發(fā)生骨質(zhì)減少癥和血小板減少癥（HIT）。5/8/202421抗凝與抗栓課件水蛭素(Hirudin)水蛭素為直接凝血酶抑制劑，水蛭素-凝血酶復(fù)合物可阻止凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放反應(yīng)。水蛭素不被活化的血小板中和。水蛭素抗凝作用強(qiáng)于肝素，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)有力的凝血酶抑制劑。水蛭素抗凝作用特異性較差，出血副作用明顯，尤其顱內(nèi)出血，限制了臨床應(yīng)用。5/8/202422抗凝與抗栓課件華法林(warfarin)華法林為維生素K依賴性抗凝劑，價(jià)廉物美。華法林服用后經(jīng)12~18小時(shí)達(dá)作用高峰，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2~5天。因此建議華法林早上頓服。測(cè)定INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）應(yīng)早上空腹測(cè)定，避免食物中維生素K影響。5/8/202423抗凝與抗栓課件冠心病患者的抗凝治療一、在UA患者中肝素一般用于中、高危患者，常用5000U，IV，然后1000U/小時(shí)維持，APTT為對(duì)照的1.5~2倍，2~5天后可改為皮下，7500U，q12h,1~2天，也可用低分子肝素。二、AMI患者溶栓后12h皮下肝素7500U，q12h,持續(xù)3~5天。對(duì)rt-PA溶栓者使用前給肝素5000U，用藥后再繼續(xù)用肝素700~1000U/小時(shí)持續(xù)靜滴48小時(shí)，以后改為皮下7500U，q12h,連用3~5天。用肝素時(shí)APTT維持在60~80秒。5/8/202424抗凝與抗栓課件血管穿刺及造影檢查抗凝動(dòng)脈血管穿刺及造影檢查一般給予普通肝素2000U，也可不給。靜脈血管穿刺及造影檢查一般不給肝素抗凝。動(dòng)脈血管穿刺及造影檢查手術(shù)每延長(zhǎng)一小時(shí)補(bǔ)加1000U。5/8/202425抗凝與抗栓課件PCI術(shù)中抗凝的應(yīng)用(一)一、PCI術(shù)中應(yīng)用普通肝素可減少動(dòng)脈損傷部位及器械上的血栓形成。二、一般于介入治療開始給予肝素7500~10000U或根據(jù)體重調(diào)整用量（75~100U/kg）。手術(shù)每延長(zhǎng)一小時(shí)補(bǔ)加1000~2000U。三、保持ACT≥300s,但超過(guò)400s出血并發(fā)癥增高。四、如果給予負(fù)荷劑量肝素后ACT值未達(dá)標(biāo),可再予2000~5000U肝素。5/8/202426抗凝與抗栓課件PCI術(shù)中抗凝的應(yīng)用(二)一、當(dāng)ACT降至150~180秒時(shí)可去除動(dòng)脈鞘管。二、對(duì)無(wú)并發(fā)癥的PCI，不主張術(shù)后常規(guī)使用普通肝素，但對(duì)于有血栓形成高?；颊呖捎璧头肿痈嗡?~5天。三、若在肝素應(yīng)用過(guò)程中，出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥，如導(dǎo)絲致冠脈穿孔發(fā)生心包填塞，可用硫酸魚精蛋白進(jìn)行拮抗(1mg硫酸楚魚精蛋白中和100u普通肝素)。四、普通肝素可以完全被魚精蛋白中和，而魚精蛋白雖然可以完全抑制低分子肝素對(duì)凝血酶的效應(yīng)，但只能抑制低分子肝素60%的抗Ⅹa效應(yīng)，5/8/202427抗凝與抗栓課件5/8/202428抗凝與抗栓課件5/8/202429抗凝與抗栓課件房顫血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防非瓣膜病房顫的發(fā)生率,

80歲的超過(guò)10%。非瓣膜病房顫的血栓栓塞并發(fā)癥較無(wú)發(fā)生房顫者增高4~5倍。5/8/202430抗凝與抗栓課件非瓣膜病房顫發(fā)生血栓栓塞的高危因素1、高血壓；2、糖尿病；3、充血性心衰；4、既往血栓栓塞或一過(guò)性腦缺血病史；5、高齡（

75歲)尤其是女性;6、冠心病;7、左房擴(kuò)大(>50mm)；8、左室功能下降(EF

0.40)。5/8/202431抗凝與抗栓課件歐美心臟病學(xué)會(huì)建議1、對(duì)<65歲、非高危永久性或持續(xù)性非瓣膜病房顫可用阿司匹林；2、

1個(gè)高危因素者則用華法林；3、65~75歲，無(wú)高危因素者，仍應(yīng)首選華法林，也可用阿司匹林，有高危因素者則用華法林。4、>75歲者，一律用華法林，若不能耐受則可用阿司匹林。5/8/202432抗凝與抗栓課件房顫抗凝INR作為抗凝監(jiān)控指標(biāo)，代替直接測(cè)得的凝血酶原時(shí)間值（由于應(yīng)用不同的促凝血酶原激酶，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)量的凝血酶原時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)不同，而INR使其統(tǒng)一）。調(diào)整華法林劑量，起始劑量為3mg/天，使INR在2~3的范圍，最佳抗栓效果而出血機(jī)率與安慰劑相近。房顫復(fù)律抗凝：超過(guò)48h未自行復(fù)律，需要直流電復(fù)律或藥物復(fù)律。華法林抗凝前3W后4W。5/8/202433抗凝與抗栓課件老年人華法林應(yīng)用老年人INR推薦靶目標(biāo)為2.5。對(duì)于75歲以上的老人,INR的靶目標(biāo)應(yīng)為2.0~2.5，甚至低至1.5~2.0，但注意INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。起始治療后每天測(cè)定INR，直到其穩(wěn)定下來(lái)，通常在5~7天后INR達(dá)到治療目標(biāo)，在前兩周內(nèi)，INR應(yīng)每2~3天測(cè)定一次，以后的一月中，每周測(cè)定一次，在以后每月測(cè)定一次。當(dāng)患者藥物治療發(fā)生變化時(shí)，特別是應(yīng)用抗生素時(shí)，以及飲食改變時(shí)，需要更頻繁的監(jiān)測(cè)。5/8/202434抗凝與抗栓課件華法林出血問(wèn)題華法林出血危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其他影響因素：潛在的臨床疾病；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃粘膜的藥物或其它影響維生素K依賴性凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡(>65歲)、腦卒中史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。5/8/202435抗凝與抗栓課件老年患者發(fā)生出血的危險(xiǎn)性與華法林應(yīng)用指征不同情況

華法林應(yīng)用指征出血傾向絕對(duì)禁忌血小板減少（少于5萬(wàn)）絕對(duì)禁忌高血壓未得到控制絕對(duì)禁忌服藥和監(jiān)測(cè)INR依從性差絕對(duì)禁忌過(guò)量飲酒相對(duì)禁忌應(yīng)用非甾體類抗炎藥物相對(duì)禁忌參加可能有創(chuàng)傷的運(yùn)動(dòng)相對(duì)禁忌容易跌到非禁忌證近期治愈的消化性潰瘍非禁忌證應(yīng)用非甾體類抗炎藥物，但有Ｈ１抑制劑保護(hù)非禁忌證腦卒中病史非禁忌證5/8/202436抗凝與抗栓課件華法林治療過(guò)量和顱內(nèi)出血處理一、INR過(guò)高處理方法有：1、停用華法林；2、補(bǔ)充維生素K1；3、輸入新鮮血漿。二、INR在5~10范圍內(nèi)只須停用華法林，除非有出血傾向或已經(jīng)出血。三、INR在2.0~3.0范圍內(nèi)降至正常范圍需4~5天，而應(yīng)用維生素K1后INR會(huì)在24小時(shí)內(nèi)顯著降低。四、當(dāng)INR在4~10范圍內(nèi)時(shí)，口服1~2.5mg維生素k1有效且不會(huì)造成對(duì)華法林耐藥；當(dāng)INR>10后，可能需要口服5mg維生素K1。5/8/202437抗凝與抗栓課件華法林治療個(gè)體化原則一、華法林的起始劑量應(yīng)選擇人群的平均維持劑量，國(guó)人常為2~3mg/d，對(duì)華法林敏感人群如老人、有出血危險(xiǎn)的患者，起始劑量應(yīng)低于維持劑量1mg/d。二、若患者需要快速使INR達(dá)到治療范圍，應(yīng)至少合用肝素4天以上，INR達(dá)標(biāo)后再合用肝素2天。三、抗凝監(jiān)測(cè)：第一周至少測(cè)定4次INR，前6~12周內(nèi)每周測(cè)定一次INR，以后每月測(cè)一次INR。四、華法林劑量的調(diào)整：大多數(shù)情況下華法林增減的劑量在5%~20%。5/8/202438抗凝與抗栓課件需抗凝治療的非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期抗凝問(wèn)題1、華法林抗凝時(shí)INR在2~3范圍內(nèi)，停藥4~5天INR即可達(dá)到1.5左右，如INR低于1.5，則不會(huì)造成手術(shù)時(shí)出血增加。2、停用華法林抗凝時(shí)可予低分子肝素治療。3、對(duì)血栓栓塞的中高危者，術(shù)后12小時(shí)開始應(yīng)用術(shù)前維持量的華法林，同時(shí)聯(lián)用肝素使INR達(dá)到治療窗。4、對(duì)血栓栓塞的低危者，停用華法林抗凝時(shí)可不用肝素治療，術(shù)后即可開始服用華法林。5/8/202439抗凝與抗栓課件心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療栓塞危險(xiǎn)程度與植入心臟瓣膜的類型有關(guān)。第一代瓣膜建議INR應(yīng)維持在3.0~4.5；第二代二