GMP-質(zhì)量管理課件

第一章總則第一條為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第四條企業(yè)應(yīng)當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。1、闡述了本規(guī)范的立法依據(jù)，管理目標、及誠信執(zhí)行本規(guī)范的理念和原則。2、增加了藥品質(zhì)量體系的概念，強調(diào)了藥品質(zhì)量應(yīng)從藥品的研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品制造及臨床使用全過程的管理理念。3、質(zhì)量管理體系（QMS):在ISO9001：2005中包括管理職責（質(zhì)量方針、質(zhì)量目標）、資源管理（資金、人力資源、共用系統(tǒng)）、測量分析改進、產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)（GMP)4、檢驗是不可靠，盲目相信檢測是很危險的看法。企業(yè)應(yīng)該建立質(zhì)量管理體系，形成文件，加以實施和保持，并持續(xù)改進其有效性。而不是去簡單的符合GMP。5、公司由總的質(zhì)量目標，各個部門設(shè)計自己的目標，分別承擔公司總目標的分解，形式和公司的一致，只不過是更詳細。

第二章質(zhì)量管理第一節(jié)原則第五條企業(yè)應(yīng)當建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。1、藥品質(zhì)量體系通過制定質(zhì)量方針、質(zhì)量目標和質(zhì)量計劃，使該體系的各級組織、人員明確各自的質(zhì)量異物和承諾，并通過計劃的落實衡量質(zhì)量目標的完成，實現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量方針。

2、質(zhì)量目標的制定、實施和完成通過以下措施：

a、最高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)確保制定和實施與質(zhì)量方針相符的質(zhì)量目標

b、企業(yè)的各個部門和員工應(yīng)確保目標實施

c、各級部門的資源和培訓(xùn)的落實

d、建立目標完成情況的工作目標，并進行監(jiān)督和考核、定期檢查完成情況、對結(jié)果進行評估并保持體系的動態(tài)持續(xù)改進）第六條企業(yè)高層管理人員應(yīng)當確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當共同參與并承擔各自的責任。

1、建立和實施質(zhì)量目標是企業(yè)管理者的根本職責，管理者的領(lǐng)導(dǎo)作用、承諾、積極參與對體系的建立和保持必不可少

2、質(zhì)量管理職責不僅包括企業(yè)的內(nèi)部管理者，還應(yīng)包括企業(yè)的供應(yīng)商、承包商、經(jīng)銷商等相關(guān)方）第七條企業(yè)應(yīng)當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要的條件。第二節(jié)質(zhì)量保證第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。企業(yè)應(yīng)該以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)的組成及運行，應(yīng)該按照法規(guī)和規(guī)范的要求涵蓋驗證第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。應(yīng)該按照規(guī)范和法規(guī)的要求涵蓋物料、生產(chǎn)、檢驗、放行和發(fā)放銷售的所有的環(huán)節(jié)，并定期審計評估質(zhì)量保證體系的有效性和適用性。第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當確保：（一）藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；

（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；

（三）管理職責明確；

（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；

（五）中間產(chǎn)品得到有效控制；

（六）確認、驗證的實施；

（七）嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；

（八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準后方可放行；

（九）在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當措施；

（十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。

第二節(jié)質(zhì)量保證質(zhì)量管理體系第十條：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；

（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；

（三）配備所需的資源，至少包括：1.具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；

2.足夠的廠房和空間；

3.適用的設(shè)備和維修保障；

4.正確的原輔料、包裝材料和標簽；

5.經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；

6.適當?shù)馁A運條件。

第二節(jié)質(zhì)量保證（四）應(yīng)當使用準確、易懂的語言制定操作規(guī)程；

（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；

（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；

（七）批記錄和發(fā)運記錄應(yīng)當能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；

（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風險；

（九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；

（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。

1、企業(yè)應(yīng)該配備足夠的并經(jīng)過培訓(xùn)的人員、適當?shù)脑O(shè)施和設(shè)備、正確的物料、清晰明確的操作規(guī)程和適當?shù)膬\條件

2、企業(yè)所用的關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝及其重大的變更都要按照規(guī)定的程序并進行確認和檢查。

3、企業(yè)應(yīng)該建立偏差處理、投訴處理等系統(tǒng)，調(diào)查導(dǎo)致偏差和質(zhì)量缺陷的根本原因并制定有效的預(yù)防措施。建立藥品召回系統(tǒng)，可召回任何一批發(fā)放銷售的藥品。質(zhì)量保證的概念為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的所有計劃與活動的總和；同時也是貫徹質(zhì)量方針系統(tǒng)活動的總和。制藥企業(yè)的質(zhì)量保證體系建設(shè)組織機構(gòu)質(zhì)量方針與手冊硬件資源文件體系質(zhì)量保證體系運行手段產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)產(chǎn)品年度回顧及趨勢分析偏差管理系統(tǒng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）風險管理系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)驗證及驗證狀態(tài)維持審計2010版GMP對質(zhì)量保證手段的加強98版08年檢查條款2010版審計審計

審計驗證驗證

驗證狀態(tài)維持

偏差偏差監(jiān)控變更、CAPA、年度回顧風險管理產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)

產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系是指制藥企業(yè)應(yīng)規(guī)劃和執(zhí)行工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系以確?？刂茽顟B(tài)得到了維持。

質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)客戶投訴處理系統(tǒng)回顧物料管理調(diào)查變更控制產(chǎn)品開發(fā)驗證培訓(xùn)質(zhì)量參與審計供應(yīng)商控制實驗室控制產(chǎn)品穩(wěn)定性管理監(jiān)控方式現(xiàn)場監(jiān)控重點監(jiān)控巡檢電子監(jiān)控記錄監(jiān)控

新版增加批生產(chǎn)記錄受控發(fā)放

原始記錄受控

電子記錄非原始記錄控制弱化產(chǎn)品年度回顧及趨勢分析

運用統(tǒng)計技術(shù)對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關(guān)內(nèi)容與數(shù)據(jù)進行回顧，例如原輔料、生產(chǎn)中間控制結(jié)果、產(chǎn)品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性實驗，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法是否有效、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進的機會，指定預(yù)防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。年度產(chǎn)品回顧的步驟年度產(chǎn)品回顧計劃制定信息收集與報告編制報告審批報告分發(fā)CAPA實施與跟蹤偏差管理系統(tǒng)偏差：是對于各種規(guī)定性文件(包括SOP、方法、規(guī)格標準、方案、批記錄或其它正式文件)的計劃外的偏離，也指各說明、工藝、工藝標準或正常情況(如臨界狀態(tài))的偏離。偏差管理：生產(chǎn)、檢驗過程中出現(xiàn)或懷疑存在可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差時的處理程序。變更控制系統(tǒng)

為改進之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化。變更控制的范圍適用于注冊批準產(chǎn)品生產(chǎn)后的任一變更適用于公司內(nèi)與生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)活動的日常運作活動變更的分類計劃性變更臨時性變更僅對一段時間或若干批次有效按計劃變更執(zhí)行非計劃性變更按偏差處理屬永久性變更按計劃性變更執(zhí)行變更的級別

O級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車的微小變更。（次要變更）1級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認的變更。（重要變更）2級變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。（重大變更）變更原則

未經(jīng)批準嚴禁對已經(jīng)批準的各種標準、規(guī)定、條件等進行變更變更的申請的批準/不批準相關(guān)部門的審核對支持性的記錄和數(shù)據(jù)的評價和審核

對產(chǎn)品風險的評價及處理藥事法規(guī)產(chǎn)品穩(wěn)定性考察變更流程

提出變更申請-由部門主管或負責人提出變更擬定開始日期受影響的產(chǎn)品變更性質(zhì)(階段性/永久性)

當前狀態(tài)變更描述風險評估以及相關(guān)的預(yù)防措施變更流程

變更申請的評估變更的分類(重大變更、主要變更、次要變更)

內(nèi)部評估小組進行評估評估變更可能影響的方面市場注冊驗證狀態(tài)穩(wěn)定性實驗變更流程

變更申請的批準期望得到的數(shù)據(jù)期望的接受標準是否同意該變更簽字確認在該階段表明變更申請已經(jīng)得到批準,可以開始進行試制以及其它證明該變更可行的活動,但并不意味著變更得到了批準。變更流程

變更實施驗證穩(wěn)定性研究計算機系統(tǒng)質(zhì)量標準(原輔料,中間品,成品與包裝材料)

標準操作規(guī)程糾正措施和預(yù)防措施體系(CAPA)

A商家的玻璃門被撞破了：于是，A商家把撞破了的地方換了一塊玻璃。糾正

A商家為了不再發(fā)生，在新的玻璃上用白筆畫了個眼睛。糾正措施對面的B商家看到了，也在自己的玻璃上用白筆寫上當心玻璃。預(yù)防措施糾正措施和預(yù)防措施體系(CAPA)

糾正措施（correctiveaction）是為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合的原因所采取的措施；其目的為消除造成事件、事故和不符合事實的真正原因所采取的措施，通過該措施的實施，可防止同類事件、事故和不符合的再次發(fā)生。被動，就事論事怕再出事預(yù)防措施（preventiveaction）與糾正措施不同，是針對潛在不符合的原因所采取的措施，這時尚未造成事件、事故或不符合，但按現(xiàn)在的發(fā)展趨勢，可能會造成事件、事故或不符合。與糾正措施的相同點都是針對原因所采取的措施。主動，沒事找事怕出事風險管理來源研發(fā)階段轉(zhuǎn)移階段生產(chǎn)階段偏差變更驗證年度回顧（趨勢）風險管理定性分級定性分析風險因素嚴重性發(fā)生率檢測性高不期望事件影響嚴重經(jīng)常發(fā)生工藝失敗總是檢測不到中不期望事件影響中等周期性發(fā)生控制手段可以檢測工藝失敗低不期望事件影響低很少發(fā)生工藝失敗可以明顯并輕易檢測風險降低風險降低是為了緩和或避免質(zhì)量風險而采取的行動，包括緩減危害的嚴重性和發(fā)生的可能性。提高風險檢測能力也可作為風險降低策略中的一個部分。風險接受試圖消除所有的風險是不太現(xiàn)實的。對工藝進行分析以后，應(yīng)該決定是接受風險或者考慮改變工藝并繼續(xù)分析改變后的工藝以進一步降低風險。如果風險水平不可接受，則應(yīng)該采取行動降低風險水平。推薦的行動：如果風險水平可以接受，則可以結(jié)束評估。

如果不可接受，則改進工藝，把風險降低到可以接受的水平提高發(fā)現(xiàn)缺陷的方法采用新的工藝驗證與驗證狀態(tài)維持第一百四十六條企業(yè)應(yīng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風險評估來確定。第一百四十七條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認或驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。設(shè)備驗證URS–FDS–DQ–FAT–IQ–SAT–OQ–PQ用戶要求（UserRequirementSpecification）功能設(shè)計規(guī)范（FunctionalDesignSpecification）設(shè)計確認（DesignQualification）工廠接受測試（FactoryAcceptanceTest）安裝確認（InstallationQualification）現(xiàn)場接受測試（SiteAcceptanceTest)運行確認（OperationalQualification）性能確認（performanceQualification）清潔驗證

通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。

非接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮。

應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。對于那些難清除的產(chǎn)品，其設(shè)備是很難清潔，或者對于那些有著高安全風險，在清潔后不可能達到要求的清潔限度的產(chǎn)品，就應(yīng)當使用專用設(shè)備。驗證狀態(tài)的維持

定期驗證風險評估變更后的驗證風險評估日常的監(jiān)控審計

審計是具有公正不偽立場的第三者就一定的對象的必須查明的事項進行批評性的調(diào)查行為，還包含報告調(diào)查結(jié)果

GMP審計

是對制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)實行質(zhì)量管理體系全面檢查的一個文件化的過程，重點是GMP內(nèi)容的審計。審計審計分類全面審計：其目的是對企業(yè)執(zhí)行GMP的情況提供一次廣泛而深層次的評估。簡略性審計：是對企業(yè)執(zhí)行GMP情況的高效評估。一般適用于在發(fā)生重大質(zhì)量投訴、質(zhì)量事故之后、對企業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)進行重點檢查、或著根據(jù)預(yù)先制訂的質(zhì)量計劃，開展改進性的質(zhì)量審計。跟蹤審計：是針對審計后不符合項的糾正措施執(zhí)行情況進行審計，確保不符合項得到有些的整改的行動。審計分類

按審計對象分類產(chǎn)品質(zhì)量審計：對最終產(chǎn)品的質(zhì)量進行的單獨評價的活動，用于確定產(chǎn)品質(zhì)量的符合性和適用性，通過對產(chǎn)品的客觀評價，獲得產(chǎn)品的質(zhì)量信息，評估產(chǎn)品的質(zhì)量、檢測質(zhì)量活動的有效性，對產(chǎn)品的再次驗證、對供應(yīng)商的產(chǎn)品質(zhì)量進行確認等作用。過程（工序）質(zhì)量審計：通過對過程、流程或作業(yè)的檢查、分析評價過程質(zhì)量控制的適宜性、正確性和有效性。過程質(zhì)量是指產(chǎn)品壽命周期各個階段的質(zhì)量，一般生產(chǎn)質(zhì)量體系審計包括了過程審計的內(nèi)容。生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審計：指獨立的對企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系所進行的GMP審計。審計分類按檢查方法分類審計（第一方審核）：以企業(yè)的名義對其自身的產(chǎn)品、過程或生產(chǎn)質(zhì)量體系自行進行的自查，又稱“內(nèi)部審核”，是一種自我檢查、自我完善、持續(xù)改進的系統(tǒng)活動，一般有由企業(yè)內(nèi)部人員或外聘人員進行。第二方審核：由企業(yè)的客戶或其委托代理機構(gòu)以客戶的名義對企業(yè)組織質(zhì)量管理體系進行的審計，其目的是選擇、評定合格的供應(yīng)商，在合同簽訂前，檢查企業(yè)的質(zhì)量管理體系滿足合同要求的能力，也可促進企業(yè)進行質(zhì)量管理體系改進，建立良好的合作關(guān)系。第三方審核：是由獨立的組織進行，這類組織通常是經(jīng)認可的。由國家認可的認證機構(gòu)依據(jù)認證制度的要求實施的以認證或注冊為目的的審計，又稱“認證審核”有時簡稱“認證”。

第三節(jié)質(zhì)量控制第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。第十二條質(zhì)量控制的基本要求：

（一）應(yīng)當配備適當?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；

（二）應(yīng)當有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；

第三節(jié)質(zhì)量控制（三）由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；（四）檢驗方法應(yīng)當經(jīng)過驗證或確認；

（五）取樣、檢查、檢驗應(yīng)當有記錄，偏差應(yīng)當經(jīng)過調(diào)查并記錄；（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；（七）物料和最終包裝的成品應(yīng)當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當與最終包裝相同。

1、質(zhì)量控制（QC)是質(zhì)量管理的主要職能和活動。企業(yè)應(yīng)該建立程序，確保檢測結(jié)果的準確性。

2、控制系統(tǒng)應(yīng)該包括必要的人員、檢測設(shè)備、方法和控制流程。

3、物料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品按照標準進行檢查和檢驗，只有經(jīng)過產(chǎn)品放行責任人審核、符合注冊標準和質(zhì)量標準的成品方可放行。藥品質(zhì)量控制階段1、生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制－－操作規(guī)范（GMP）2、生產(chǎn)終點的質(zhì)量控制－－藥品的質(zhì)量標準3、流通過程的質(zhì)量控制－－藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP)4、使用時的質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責任主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責任主體落實其責任。1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和說明書的科學性、規(guī)范性和可行性－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實－監(jiān)督管理－事后控制。藥品質(zhì)量控制的要素藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容

（化學藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究

劑型的選擇和處方工藝的研究

質(zhì)量控制的方法學研究

穩(wěn)定性研究

包材的選擇研究

質(zhì)量標準的建立與修訂原料藥制備工藝的研究

主要內(nèi)容：

(1)確定目標化合物

(2)設(shè)計合成路線

(3)制備目標化合物

(4)結(jié)構(gòu)確證

(5)工藝優(yōu)化

(6)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)

核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料、試劑、有機溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究（4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案原料藥結(jié)構(gòu)確證的研究

基本內(nèi)容：

骨架結(jié)構(gòu)：分子中各原子之間的連接順序和方式

構(gòu)型：分子中各原子之間的空間相對位置

結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：與水、有機溶劑通過氫鍵等結(jié)合

晶型：分子（或原子）在晶體中的排列方式劑型的選擇和處方工藝的研究

主要內(nèi)容：（1）選擇合理的劑型－保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。（2）確定科學的處方－通過科學的試驗設(shè)計和有效的指標考察，確定處方。（3）工藝研究－制備工藝的選擇、工藝參數(shù)的確定、工藝的驗證。質(zhì)量控制的方法學研究

研究內(nèi)容：

與質(zhì)量標準相關(guān)的理化性質(zhì)研究

鑒別研究

檢查研究

含量（效價）測定研究穩(wěn)定性研究內(nèi)容：

影響因素試驗

加速試驗

長期留樣試驗

穩(wěn)定性研究具有階段性穩(wěn)定性研究貫穿藥品研發(fā)的始終。

藥品上市后仍需繼續(xù)進行產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。臨床前的穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定，申請生產(chǎn)提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能支持將來上市產(chǎn)品的穩(wěn)定。

此二階段的穩(wěn)定性研究要求不同。包材的選擇研究

評價要素：

包材選擇的依據(jù)

包材的來源和質(zhì)量標準

質(zhì)量標準的建立和修訂

評價要素：

項目設(shè)定的針對性和全面性

檢測方法的科學和可行性

限度確定的依據(jù)及合理性

質(zhì)量標準的格式和用語

起草說明的規(guī)范性等需要強調(diào)并明確的幾個問題

藥品質(zhì)量過程控制與終點控制的關(guān)系

藥品質(zhì)量標準的個性化

研究、評價與檢驗間認知的趨同是實現(xiàn)質(zhì)量控制的保障過程控制與終點控制的關(guān)系

過程控制是根本，終點控制是手段。

質(zhì)量標準在質(zhì)量控制中的局限性。質(zhì)量標準的個性化

特定的生產(chǎn)工藝決定了相應(yīng)的質(zhì)量控制方法學研究的內(nèi)容，由此制訂對應(yīng)的質(zhì)量標準。

生產(chǎn)工藝的任何改變均應(yīng)分析對相應(yīng)的質(zhì)量標準的影響。

質(zhì)量標準的任何修訂均應(yīng)與相應(yīng)的生產(chǎn)工藝相關(guān)聯(lián)。第四節(jié)質(zhì)量風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。第四節(jié)質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理（QRM)是通過足夠的事實、數(shù)據(jù)，前瞻性的推斷未來可能發(fā)生的事件，并以此制定相關(guān)的措施，避免危害的發(fā)生，并有效的識別關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)和質(zhì)量參數(shù)，幫助企業(yè)進行決策。1、風險管理的應(yīng)用層次：理念、系統(tǒng)、工具2、風險的評估活動包括:風險評估計劃的制定、風險評估、風險評估報告、風險評估審核和批準）3、風險管理可以應(yīng)用于，但不僅限以下方面：a：確定和評估產(chǎn)品或流程的偏差或產(chǎn)品投訴對質(zhì)量和法規(guī)所造成的潛在的影響，包括對不同市場的影響。b：評估和確定內(nèi)部和外部的質(zhì)量審計范圍。c：廠房設(shè)施、建筑材料、通用工程和預(yù)防性維護項目或者計算機系統(tǒng)的新建或者改造的評估。d：確定確認、驗證活動的范圍和深度。e：評估體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)放、或批審核的效果或者變化。f：其他方面的應(yīng)用。

4、風險管理程序的主要內(nèi)容：

a：風險管理的時機。b：風險管理的組織與責任。c：風險管理流程。d：應(yīng)用與工具。e：文件管理。

5、注意事項：

a：質(zhì)量風險是否在可以控制的水平上。

b：采取什么樣的措施可以降低風險，在利潤、質(zhì)量風險和資源質(zhì)檢2的平衡點是什么。

c：風險的溝通與回顧。

d：風險的類型包括：系統(tǒng)風險、體系風險、過程風險、產(chǎn)品風險。質(zhì)量風險藥品的質(zhì)量風險分類：第一類：質(zhì)量設(shè)計風險-在研發(fā),臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn)如“反應(yīng)停事件”。-設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝困難。第二類：生產(chǎn)質(zhì)量風險-原料原因，生產(chǎn)過程，貯運過程,漏檢錯判。第三類：藥用質(zhì)量風險-使用過程中誤用，錯用，濫用等。-或使用方法不正確。質(zhì)量風險管理應(yīng)對措施質(zhì)量風險管理作為質(zhì)量體系的一部分，可以從以下措施入手：產(chǎn)品年度回顧：對關(guān)鍵工藝和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量進行文件回顧，應(yīng)考慮,評估,降低并記錄任何新生產(chǎn)的風險。

推薦使用工具：控制圖、趨勢圖、過程能力分析。2.投訴管理：通過投訴發(fā)生的嚴重程度和頻率進行趨勢分析，及優(yōu)先分級。而且每個投訴報告中需進行投訴關(guān)鍵性評估，以確?？紤],評估,降低并記錄任何新生產(chǎn)的風險。對于不符合標準的產(chǎn)品，應(yīng)進行健康危害評估。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模式和影響分析?？刂茍D帕累托圖3.糾正預(yù)防措施（CAPA）：質(zhì)量風險管理在CAPA系統(tǒng)中的應(yīng)用主要通過對CAPA的趨勢分析以及優(yōu)先區(qū)分。通過風險評估確定CAPA分級。其次，CAPA回顧報告有利于對出現(xiàn)問題的流程進行關(guān)鍵性分析及