第十六章 糖類藥物課件

糖類藥物第十六章糖類藥物第十六章糖類藥物第一節(jié)糖類藥物概述第二節(jié)重要的糖類藥物第十六章糖類藥物第十六章糖類藥物第一節(jié)糖類藥物概述

1.分類

2.生理功能

3.制備的一般方法第二節(jié)重要的糖類藥物第十六章糖類藥物第十六章糖類藥物第一節(jié)糖類藥物概述第二節(jié)重要的糖類藥物

1.D-甘露醇

2.1.6-二磷酸果糖（FDP）

3.肝素

4.硫酸軟骨素（CS）

5.透明質酸（HA）

6.香菇多糖第十六章糖類藥物糖類藥物概述糖是機體的組成成分之一，如葡萄糖存在于一切組織中；糖原（又叫動物淀粉）在肝及肌肉中含量最多，如肝糖，約占肝質量的18%；核糖及脫氧核糖是核酸及核蛋白不可缺少的組成成分；細胞間質及結締組織中含有大量的粘多糖類物質。返回目錄第十六章糖類藥物糖類藥物概述近30年來，由于分子生物學的高速發(fā)展，糖的諸多生物學功能也被逐步揭示和認識。寡糖不僅以游離狀態(tài)參與生命過程，而且往往以糖綴合物（糖蛋白、糖脂）的形式參與許多重要的生命活動。第十六章糖類藥物糖類藥物的分類糖類化合物是指具有多羥基醛或多羥基酮結構的一類化合物，最早叫做“碳水化合物”，因為糖的通式Cx(H2O)y。1.單糖及其衍生物，如葡萄糖、果糖。2.低聚糖（寡糖），如蔗糖、麥芽糖。3.多糖類，如右旋糖酐、淀粉、纖維素。返回目錄第十六章糖類藥物糖類藥物的生理功能糖的主要生理功能在于供給機體所需的能量，維持人體的日常勞動、工作以及一切生理活動。同時不少糖類物質及其衍生物具有藥用價值返回目錄第十六章糖類藥物糖類藥物的生理功能（一）低聚糖的生理功能1．低熱值、防肥胖；2．抑制腐敗菌生長繁殖；3．增殖作用；4．抗齲齒、抗腫瘤。第十六章糖類藥物糖類藥物的生理功能（二）多糖類的生理功能1．調節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用；2．抗感染作用；3．促進細胞DNA、蛋白質的合成；4．抗幅射損傷作用；5．抗凝血作用；6．降血脂，降血膽固醇，抗動脈粥樣硬化。第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法（一）單糖及其衍生物的制備用水或在中性條件下以50%乙醇為提取溶劑，也可以用82%乙醇，在70～78℃下回流提取返回目錄第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法（二）新型低聚糖的生產方法1．多糖分解2．單糖聚合3．糖基轉移4．低聚糖異構化5．從植物中提取第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法（三）多糖的分離純化

多糖在細胞內以游離型與結合型兩種方式存在。結合型多糖有與蛋白質結合在一起的糖蛋白和與脂類結合在一起的脂多糖。動物來源的多糖以黏多糖為主，黏多糖是一類含有氨基已糖與糖醛酸的多糖，是動物體內的蛋白多糖分子中的糖鏈部分。第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法1.多糖的提?、匐y溶于水，可溶于稀堿者。如木聚糖、半乳聚糖等。用冷水浸潤材料后，用0.5mol/LNaOH提取。②易溶于熱水，難溶于冷水和乙醇的。用熱水提取。③粘多糖a.堿解法，多糖與蛋白質結合的糖肽鍵對堿不穩(wěn)定，故可用堿解法使糖與蛋白質分開。b.酶解法，逐步代替堿解法成為提取多糖的最常用方法。第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法2．多糖的純化。①乙醇沉淀法（改變溶液極性、降低溶解度）。②分級沉淀法（根據不同多糖在不同濃度溶劑中溶解度不大，分級沉淀不同分子大小的多糖）。③季胺鹽絡合法粘多糖與表面活性劑形成絡合物。④離子交換層析法粘多糖具酸性基團，可用陽離子交換劑進行交換。第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法3.溶液中多糖濃度的測定

(1)蒽酮-硫酸比色法測定含量

(2)3,5-二硝基水楊酸比色法測定還原糖

(3)苯酚硫酸比色法

(4)葡萄糖氧化酶法測定葡萄糖

(5)Nelson法第十六章糖類藥物糖類藥物制備的一般方法4.純度檢查

多糖的純度只代表某一些多糖的相似鏈長的平均分布,純度鑒定常用的方法有:(1)常壓凝膠層析法

(2)高效凝膠滲透色譜法

(3)比旋度法

(4)超離心法第十六章糖類藥物重要的糖類藥物－D-甘露醇又名已六醇，白色針狀粉末，無臭，略有甜味，不潮解，易溶于水。返回目錄第十六章糖類藥物D-甘露醇－生產工藝：1.提取法：從海藻、海帶中提取

.第十六章糖類藥物D-甘露醇－生產工藝：2.發(fā)酵法：從米曲霉液體深層發(fā)酵液制取。

第十六章糖類藥物D-甘露醇－生產工藝：3．電解法：以葡萄糖為原料，經電解、脫鹽、精制而得，轉化率為98%以上。第十六章糖類藥物D-甘露醇－作用與用途：甘露醇在體內代謝甚少，腎小管內重吸收也極微，靜脈注射后，可吸收水分進入血液中，降低顱內壓，用于大面積燒傷引起的腦水腫，并有利尿作用，用于防止腎衰竭，降低眼內壓，治療青光眼。第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）1，6-二磷酸果糖是果糖的1，6-二磷酸酯，其分子形式有游離酸FDPH4與三鈉鹽FDPNa3H返回目錄第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）FDP是葡萄糖代謝過程中的重要中間產物，是分子水平上的代謝調節(jié)劑。糖代謝的起始階段，由3個酶促反應組成，使葡萄糖轉變?yōu)?，6-二磷酸果糖，這也是葡萄糖進入任何代謝途徑的起始反應。第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）－生產工藝酶轉化法：第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）－生產工藝固定化細胞制備工藝第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）－作用與用途FDP具有促進細胞內高能基團的重建，保持紅細胞的韌性及向組織釋放氧氣的能力，是糖代謝的重要促進劑，用于急性心肌梗塞，心功能不全，冠心病、心肌缺血發(fā)作、休克等癥的急救藥物。第十六章糖類藥物1.6-二磷酸果糖（FDP）－作用與用途FDP早在1905年就被發(fā)現(xiàn)，近年來又發(fā)現(xiàn)了它的許多新的用途，重新引起國內外學者的濃厚興趣和廣泛深入的研究。FDP既有凍干粉劑，供靜脈注射，國外還開發(fā)了片劑、膠囊、沖劑等口服劑型。也可用于制備營養(yǎng)口服液、牙膏和護膚護發(fā)化妝品等。第十六章糖類藥物肝素－結構與性質肝素是天然抗凝劑，是一種含有硫酸基的酸性粘多糖，由六糖或八糖重復單位組成鏈狀結構，三硫酸雙糖與二硫酸雙糖以2:1比例在分子中交替聯(lián)結。整個分子呈螺旋形纖維狀。肝素分子量不均一，由低、中、高三類不同分子量組成，商品肝素至少含有21種不同分子量組成，其分子量從3000到37500，兩種不同組成間的分子量差距約為1500～2000，即相當于一個六糖或八糖單位。返回目錄第十六章糖類藥物肝素－結構與性質肝素分子中含有硫酸基與羧基，呈強酸性，為聚陰離子，能與陽離子反應成鹽，O-硫酸基對酸水解敏感，與氧化劑反應，可能被降解成酸性產物。N-硫酸基與抗凝血作用密切相關，如遭破壞則其抗凝血活性降低。分子中游離羥基被酯化，如硫酸化，抗凝活性也下降。肝素酶能使肝素降解成三硫酸雙糖單位和二硫酸雙糖單位。第十六章糖類藥物肝素－結構與性質第十六章糖類藥物肝素－原料來源肝素廣泛分布于哺乳動物的肝、肺、心、脾、腎、胸腺、腸粘膜、肌肉和血里，因此肝素常用豬牛的腸粘膜、牛肺、豬肺提取。硫酸化程度高的肝素，具有較高的降脂活性。從牛肺、羊腸中提取的肝素，硫酸化程度高于從豬腸粘膜中提取的肝素第十六章糖類藥物肝素－生產工藝肝素的生產工藝有鹽解一離子交換法，鹽解一季胺鹽沉淀法，酶解一離子交換法等。肝素在組織內和其它粘多糖一起與蛋白質結合成復合物，因此肝素制備過程包括肝素蛋白質復合物的提取、解離和肝素的分離純化兩步驟。第十六章糖類藥物肝素－生產工藝1.鹽解－離子交換生產工藝第十六章糖類藥物肝素－生產工藝1.鹽解－離子交換生產工藝

(2)工藝過程①提?。簤A性食鹽熱水提取。②吸附：強堿性陰離子樹脂。③洗滌：1.4mol/LNaCl洗滌。④洗脫：3mol/LNaCl洗脫。⑤沉淀：乙醇沉淀，丙酮脫水真空干燥得粗品。⑥精制：H2O2（氧化劑）脫色，乙醇沉淀，丙酮脫水，真空干燥即得肝素鈉精品。第十六章糖類藥物肝素－生產工藝2.酶解－離子交換法第十六章糖類藥物肝素－生產工藝2.酶解－離子交換法（2）工藝過程：①酶解：利用胰臟中的胰酶、胰蛋白酶等酶解與肝素結合的蛋白質，使肝素解離釋放。②吸附：強堿性陰離子交換樹脂。③洗脫：5mol/LNaCl洗脫。3mol/LNaCl洗脫。④沉淀：乙醇沉淀。⑤精制：KMnO4脫色，乙醇沉淀，有機溶劑洗滌。第十六章糖類藥物肝素－作用與用途肝素是典型的抗凝血藥，用于防治血栓形成和栓塞，保存新鮮血液，小劑量用于防治高血脂癥與動脈粥樣硬化，心肌栓塞等，亦可用于化妝品。

另外肝素除抗凝外，還具有多方面的應用:（1）肝素與常規(guī)藥物并用治療不穩(wěn)定心絞痛，能迅速控制心絞痛，并降低心肌梗塞的發(fā)生；（2）肝素和激素聯(lián)合用藥對斷指再植有好處。第十六章糖類藥物肝素鈣早期多采用肝素鈉，后來多采用肝素鈣。肝素鈣可避免由鈉鹽轉變?yōu)殁}鹽過程中，可能引起的血中電解質平衡紊亂，具有穩(wěn)定、速效、安全、減少瘀點和血腫硬結等優(yōu)點。第十六章糖類藥物肝素鈣－制備工藝第十六章糖類藥物低分子肝素（LMWH）LMWH是由肝素分級或降解而得，其平均分子量一般小于8000，多數在4000-5000之間。低分子肝素的制備：包括亞硝酸降解、肝素酶降解、過氧化物降解和有機溶劑分級沉淀、凝膠層析分離、親和層析分離、超濾等。返回目錄第十六章糖類藥物低分子肝素—工藝路線肝素鈉降解液反應液小分子肝素粗品小分子肝素精品乙醇還原(NaBH4)沉淀)沉淀降解(NaNO2)沉淀乙醇第十六章糖類藥物低分子肝素（LMWH）與普通肝素相比，LMWH具有抗血栓作用強，抗凝活性低、體內半衰期長、皮下注射生物利用度高、副作用小以及使用安全等優(yōu)點。主要用于預防、治療冠狀血管成形術時血管再狹窄，心肌梗死的形成、并降低死亡率、抑制動脈硬化。肝素能激活抗凝血酶Ⅲ，實現(xiàn)抗凝；LMWH則分子量小，不足以抗凝血酶Ⅲ結合，但對Xa因子抑制作用強，抗血栓作用好。應用LMWH不容易發(fā)生血小板減少和出血。第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）商品名為康得靈，是從動物軟骨中提取制備的酸性粘多糖，主要是CSA和CSC，其所含的雙糖單位是D-葡萄糖醛酸和a-氨基-脫氧D-半乳糖。一般含有50～70個雙糖單位，分子量1～3萬。硫酸軟骨素B不被玻璃酸酶降解，其所含的雙糖單位與A、C不同，顯色反應也不同，因而早期的“硫酸軟骨素B”命名是一個誤稱，現(xiàn)已改正過來，稱為硫酸皮膚素，在皮膚中較多。返回目錄第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）CS為白色粉末，易溶于水而成粘度大的溶液，不溶于乙醇、丙酮和乙醚等有機溶劑中，其鹽對熱較穩(wěn)定，受熱80℃亦不破壞。

CS廣泛存在于動物的軟骨、喉骨、鼻骨等中，常與蛋白質結合成蛋白多糖，并與膠原蛋白結合在一起。提取分離方法，有稀堿—酶解法，稀堿—濃鹽法、濃堿水解法、酶解一樹脂法。

第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）－生產工藝稀堿－濃鹽法

工藝過程：①提??；②鹽解；③除酸性蛋白；④乙醇沉淀；⑤干燥。第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）－生產工藝注解：1.稀堿-濃鹽提取法，不需酶解和脫色處理，產品色澤潔白，疏松，符合口服標準，操作簡便，成本較低，生產周期短。2.提取時間不宜過長，否則蛋白質含量相應增多，影響產品純度。3.使用堿性濃鹽溶液進行提取，可使膠原蛋白-硫酸軟骨復合物發(fā)生解離，對未解離的復合物部分，在鹽解過程中會進一步解離，解離后的蛋白質在高離子強度下沉淀，從而達到分離的目的。第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）－生產工藝稀堿－酶解法工藝過程①提?。虎诿附?，控制溫度在53-54℃，既是酶反應的需要，而且能阻止微生物的生長。應注意避免局部過熱影響酶活力；③吸附，活性白土能除去剩余的蛋白質和多肽，活性炭則可脫色、去熱原；④沉淀、干燥

.第十六章糖類藥物硫酸軟骨素（CS）－作用與用途CS能增強脂肪酶的活性，使血中乳糜微粒中的甘油三酯分解，還具有抗凝和抗血栓作用。用于冠狀動脈硬化、血脂和膽固醇增高，心絞痛，心肌梗塞等癥，亦用于化妝品等。將CSA分離出來，效果更好。CSA在生物體內隨年齡而發(fā)生變化，從出生到老年，其含量逐漸降低，而CSC則增高。第十六章糖類藥物透明質酸（HA）酸性多糖，分子量50-200萬，為白色、無定形固體，溶于水，粘度較高，不溶于有機溶劑。常用原料有公雞冠、眼球玻璃體、人臍帶、豬皮、兔皮等。返回目錄第十六章糖類藥物透明質酸（HA）－生產工藝第十六章糖類藥物透明質酸（HA）－工藝過程與說明選用蒸餾水提取，是為避免硫酸軟骨素的污染，便于下步純化；蛋白酶酶解，切斷HA與蛋白質的結合。采用蛋白酶酶解、分級沉淀等溫和條件，可保持HA的大分子特性，有效地除去蛋白質和核酸；第十六章糖類藥物透明質酸（HA）－工藝過程與說明從公雞冠提取HA，最高收率可達6%。最好采用生長期在1年以上的公雞，尤其雞冠較大的其HA含量較高。另外有報道，開發(fā)微生物發(fā)酵法生產HA，日本用獸瘟鏈球菌，經誘變篩選高產突變株，每升發(fā)酵液可得5-6g產品。發(fā)酵法生產HA是發(fā)展的方向。第十六章糖類藥物透明質酸（HA）－作用與用途HA在組織中具有強力保水作用，被稱為理想的天然保濕因子。還有促進纖維增生，加速創(chuàng)傷愈合作用。作為藥物主要用于眼科治療手術，還用于治骨關節(jié)炎。在化妝品中的應用更為廣泛，它能保持皮膚濕潤光滑、細膩柔嫩、富有彈性、具有防皺、抗皺美容保健和恢復皮膚生理功能的作用。第十六章糖類藥物6.香菇多糖

香菇多糖系從擔子菌綱傘菌科真菌香菇子實體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖.第十六章糖類藥物6.香菇多糖香菇多糖為白色粉末,香菇多糖的抗腫瘤作用與其化學結構尤其是β-D-(13)鏈關系密切.采用凝膠過濾法和激光拉曼散射法測得其相對分子量為4*105~5*105.第十六章糖類藥物6.香菇多糖—生產工藝香菇子實體提取液沉淀物

沉淀物