流行病學(xué)隊(duì)列研究

第五

章隊(duì)列研究(cohortstudy)流行病學(xué)1流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

一、基本原理（概念）

又稱前瞻性研究、定群研究，是選定暴露及未暴露于某因素的兩組人群，隨訪觀察一定時(shí)間，比較兩組人群某種疾病的結(jié)局差異（發(fā)病率或死亡率），從而判斷該因素與疾病有無(wú)關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。

原理示意圖：見(jiàn)圖6–12流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024＋－＋

暴露疾病人數(shù)比較

暴露組

非暴露組（對(duì)照組）調(diào)查方向：追蹤收集資料aa/(a+b)b

C

C/(C+d)d

研究人群－＋－3流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

隊(duì)列

即具有某共同特征或共同暴露于某因素的一組人群。在隊(duì)列研究中，包括兩組隊(duì)列，其中具有暴露因素的稱暴露組

（隊(duì)列），另一組為非暴露組。固定隊(duì)列

即一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的隊(duì)列，在整個(gè)觀察期內(nèi)無(wú)新成員的加入，人數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。動(dòng)態(tài)人群

隊(duì)列在確定以后可以隨時(shí)增加新的觀察對(duì)象。4流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024二、特點(diǎn)1、屬于觀察性研究方法

E是自然客觀存在的，有別于實(shí)驗(yàn)性研究。

2、必須事先設(shè)立對(duì)照組

與描述流行病學(xué)相區(qū)別，有均衡的對(duì)照組。

3、研究方法是由因及果

前瞻性研究，時(shí)間順序明確。4、檢驗(yàn)效能強(qiáng)于病例對(duì)照研究

能確證因果聯(lián)系，能確切計(jì)算反映聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)。5流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024三、目的（用途）1、檢驗(yàn)病因假設(shè)

根據(jù)是否具有某可疑病原因素分為暴露與非暴露組，經(jīng)一個(gè)隨訪期后，如暴露組發(fā)病率或死亡率高于對(duì)照組，差異有顯著性，則可判斷兩者之間有因果關(guān)聯(lián)。2、描述疾病自然史

可觀察到疾病在隊(duì)列人群中發(fā)生、發(fā)展、演變及轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程，即人群的疾病自然史。

如對(duì)HbsAg陽(yáng)性者人群中肝癌發(fā)生情況的追蹤觀察。6流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024四、設(shè)計(jì)類型

1、前瞻性隊(duì)列研究

隊(duì)列是在研究開(kāi)始時(shí)才確立的，研究結(jié)局需隨訪觀察一段時(shí)間才能得到，又稱即時(shí)性隊(duì)列研究，這是其基本形式。2、歷史性隊(duì)列研究

根據(jù)研究對(duì)象過(guò)去某個(gè)時(shí)點(diǎn)的暴露資料進(jìn)行分組，由該時(shí)點(diǎn)的暴露開(kāi)始追溯到當(dāng)前的結(jié)局情況。

優(yōu)點(diǎn)：能很快得到研究結(jié)果，花費(fèi)較少，易于實(shí)施。3、雙向式隊(duì)列研究

又稱混合型，即在歷史性隊(duì)列研究之后，繼續(xù)進(jìn)行一段時(shí)間的前瞻性隊(duì)列研究。7流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024EEEEDD追溯收集歷史資料

（歷史性）

收集既往E資料

（病例對(duì)照）

追蹤收集資料

（前瞻性）過(guò)去（現(xiàn)在）研究開(kāi)始將來(lái)

（雙向性）8流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

五、實(shí)施步驟（一）隊(duì)列研究方法選擇指征病例對(duì)照研究E與D之間存在關(guān)聯(lián)，還應(yīng)考慮：

①是否有明確的病因假設(shè)；②所研究疾病的發(fā)生率不應(yīng)低于5‰；③暴露因素和結(jié)局變量是否能明確規(guī)定，相關(guān)資料有無(wú)把握獲??；④能否獲取足夠數(shù)量的觀察人群，且能被長(zhǎng)期隨訪觀察而取得完整可靠的資料；⑤要有足夠的人力、物力。

歷史性隊(duì)列研究除以上幾點(diǎn)外，還應(yīng)考慮是否有足夠數(shù)量的完整可靠的記錄或檔案材料。9流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024（二）確定研究因素

常稱為暴露因素，導(dǎo)致疾病事件增加的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致疾病事件減少的保護(hù)因素。（三）確定研究結(jié)局

結(jié)局

指研究者預(yù)期出現(xiàn)的結(jié)果事件。如研究吸煙與肺癌的關(guān)系，個(gè)體發(fā)生肺癌即出現(xiàn)了結(jié)局。“事件”是廣義的，不僅指發(fā)病，也可以是死亡或某種生化指標(biāo)出現(xiàn)異常。如血脂達(dá)到一定水平。

對(duì)結(jié)局的確定，事先應(yīng)制定一個(gè)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格執(zhí)行。觀察期終止研究者所確定的整個(gè)研究工作結(jié)束的時(shí)間。10流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

（四）確定研究人群

1、暴露人群的選擇

指自然具有某暴露因素者。（1）特殊暴露人群

對(duì)某因素有較高暴露水平的特定人群。如具有某種特殊的職業(yè)暴露者或具有其它特殊暴露因素者。（2）一般人群

選擇其中暴露于研究因素者作為暴露組。要求暴露因素和疾病都是一般人群中常見(jiàn)的，不必要或沒(méi)有特殊暴露人群可找。（3）有組織的人群團(tuán)體

一般人群的特殊形式，如學(xué)校學(xué)生?？衫闷涔逃械慕M織系統(tǒng)。如英吸煙與肺癌的隊(duì)列研究，1951年注冊(cè)的醫(yī)生為對(duì)象。11流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/20242、對(duì)照組的選擇（1）要求

盡可能高的可比性，即對(duì)照人群除暴露因素外，其它因素與特征應(yīng)盡可能與暴露人群相同。（2）種類①內(nèi)對(duì)照

在同一人群中，將沒(méi)有暴露或暴露水平最低的作為對(duì)照，其余作為暴露組。應(yīng)盡量選用內(nèi)對(duì)照，其優(yōu)點(diǎn)在于組間可比性較好，且方便可行。②外對(duì)照（特設(shè)對(duì)照）按規(guī)定的暴露選擇一組具有E的人群，然后另外選擇一組不具有E的人群。職業(yè)人群或特殊暴露人群常需在該人群之外另設(shè)對(duì)照組。③一般人群對(duì)照

以當(dāng)?shù)匾话闳巳旱乃劳雎驶虬l(fā)病率作為比較，可看作外對(duì)照的一種。優(yōu)點(diǎn)是資料容易獲得，節(jié)省費(fèi)用，缺點(diǎn)是資料較粗糙，可比性難以保證。12流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/20243、樣本量估計(jì)

（1）影響因素一般人群預(yù)期發(fā)生率P0

兩組發(fā)生率差值（d=P1-P0

）d↑,n↓

顯著性水平(α)與把握度(1-β)

（2）計(jì)算公式可參考病對(duì)一章。（3）注意

對(duì)照組樣本量不應(yīng)少于暴露組樣本量，一般采用等量的方法；考慮到失訪，應(yīng)在計(jì)算出來(lái)的樣本量上再加10%作為實(shí)際樣本量。13流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024（五）隨訪觀察

即對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行追蹤觀察的過(guò)程。

1、隨訪期

即隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短，取決于：

E與D的聯(lián)系強(qiáng)度

E作用越強(qiáng)，隨訪時(shí)間越短。疾病的潛伏期長(zhǎng)短潛伏期越長(zhǎng)，隨訪時(shí)間越長(zhǎng)。

2、觀察終點(diǎn)

指觀察對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)局事件（如發(fā)病或死亡），至此不再繼續(xù)觀察該對(duì)象。

但是出現(xiàn)非預(yù)期事件如發(fā)生其它疾病者仍應(yīng)繼續(xù)隨訪。

14流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

六、資料的分析（一）率的計(jì)算

1、累積發(fā)病率（cumulativeincidence，CI）

（1）應(yīng)用條件

觀察人口比較穩(wěn)定，無(wú)明顯的遷入或遷出，各成員被觀察時(shí)間較為一致。（2）計(jì)算方法

無(wú)論觀察時(shí)間長(zhǎng)短，均用固定的人口數(shù)（一般用觀察開(kāi)始時(shí)的人口數(shù)）作分母，整個(gè)觀察期內(nèi)發(fā)病人數(shù)作分子。同樣可計(jì)算累積死亡率。15流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

2、發(fā)病密度（incidencedensity，ID）（1）應(yīng)用條件觀察人口不穩(wěn)定，觀察對(duì)象變動(dòng)較大，每個(gè)觀察對(duì)象隨訪時(shí)間不同。（2）計(jì)算方法用觀察人時(shí)數(shù)作分母：觀察人時(shí)數(shù)=觀察人數(shù)×觀察時(shí)間，時(shí)間可用年、月、日等，常用年作單位，稱為人年。16流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

3、標(biāo)化比（1）應(yīng)用條件

發(fā)病率或死亡率較低。（2）計(jì)算方法以全人口的發(fā)病率或死亡率作為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算出該觀察人群的理論發(fā)病或死亡人數(shù)，即預(yù)期發(fā)病(死亡)人數(shù)，觀察人群中實(shí)際發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)與預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)之比即為標(biāo)化比。最常用的為標(biāo)化死亡比（standardizedmortalityratio,SMR），在職業(yè)流行病學(xué)經(jīng)常用到。

17流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

＊標(biāo)化比實(shí)際上不是計(jì)算率，而是計(jì)算發(fā)病或死亡的比值。

舉例：例如一個(gè)人群觀察若干年后，觀察期內(nèi)80人死于冠心病。選用該地全人口的冠心病死亡率作為標(biāo)準(zhǔn)死亡率，計(jì)算得到預(yù)期死亡人數(shù)為71人，求其SMR。本例SMR＝80／71＝1.13

表明該人群死于冠心病的危險(xiǎn)超過(guò)相應(yīng)全人群的0.13倍。標(biāo)化比例死亡比（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

SMR要求有較準(zhǔn)確的人口資料，若僅有死亡情況的數(shù)據(jù)，可計(jì)算SPMR

。計(jì)算方法與SMR類似，只是預(yù)期死亡數(shù)（E）是以全人口中某病因死亡占全死因死亡的比例乘以該人群實(shí)際總死亡數(shù)而得到。

舉例：

如某廠某年20～24歲年齡組工人死亡總數(shù)為292，其中因結(jié)核死亡100人，全人口中該年20～24歲組結(jié)核病死亡占全死因死亡的比例為6.28%，則

SPMR＝100／（292×6.28%）＝5.45

即該廠某年20～24歲組結(jié)核病死亡的危險(xiǎn)為一般人群的5.45倍。18流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024（3）SMR的可信區(qū)間

,(6.3)

式中Lp、Up為觀察（實(shí)際)死亡數(shù)可信區(qū)間上、下限。

當(dāng)觀察死亡數(shù)D較大時(shí)(D>50），用正態(tài)近似法求得；當(dāng)D≦50時(shí)，可用Possion分布查表法求得。

E(D)為預(yù)期死亡人數(shù)。（4）SMR的假設(shè)檢驗(yàn)

可信區(qū)間法（Lp、Up）包含E，則無(wú)顯著性；反之則有。

正態(tài)近似檢驗(yàn)（E≧10）

(6.4)(6.5)19流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

(二)人時(shí)的計(jì)算

即觀察人數(shù)與觀察時(shí)間的乘積，可為人年數(shù)、人月數(shù)，常用人年數(shù)。

1、

以個(gè)人為單位計(jì)算人年應(yīng)用條件觀察對(duì)象較少，確切知道每個(gè)對(duì)象進(jìn)入與退出的具體時(shí)間。計(jì)算方法計(jì)算出每個(gè)對(duì)象的具體觀察時(shí)間并相加。舉例如P89頁(yè)表6－6、6－7。

2、動(dòng)態(tài)人群計(jì)算人年應(yīng)用條件觀察對(duì)象較多，不知道每個(gè)對(duì)象進(jìn)入與退出的具體時(shí)間。計(jì)算方法相用平均人數(shù)乘以觀察年數(shù)得到總?cè)四陻?shù)。。舉例如P89頁(yè)6－8。20流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

年齡（歲）觀察人數(shù)人年數(shù)1951.11.011952.11.011953.11.011954.11.011955.11.011956.11.0135～8836914992879414971097964121145～7117725773817351721571913215655～6440944212437546015057524319909合計(jì)20097206182104321366219822223093276表6-8人年計(jì)算舉例21流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/20243、用壽命表法計(jì)算人年應(yīng)用條件觀察對(duì)象較多。計(jì)算方法在壽命表中，當(dāng)年進(jìn)入隊(duì)列的人、失訪或出現(xiàn)終點(diǎn)結(jié)局的均按0.5人年計(jì)算。

計(jì)算公式Lx=Ix+?(Nx–Dx–Wx)(6.6)Ix+1=Ix+Nx–Dx–Wx(6.7)式中：Lx—為x時(shí)間內(nèi)暴露人年數(shù)

Ix—為x時(shí)間開(kāi)始時(shí)的人數(shù)

Nx—為x時(shí)間內(nèi)進(jìn)入隊(duì)列的人數(shù)

Dx—為x時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)終點(diǎn)結(jié)局的人數(shù)

Wx—為x時(shí)間內(nèi)失訪的人數(shù)22流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024觀察時(shí)間x年初人數(shù)Ix年內(nèi)進(jìn)入人數(shù)Nx年內(nèi)發(fā)病人數(shù)Dx年內(nèi)失訪人數(shù)Wx暴露人年數(shù)Lx11403794301425.521448452111464.03148060381504.54152952191521.051513107251502.0………………1165005736.5合計(jì)3713336.5表6-9壽命表法計(jì)算人年23流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

(二)暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)

隊(duì)列研究資料整理格式:見(jiàn)表6－10

表6－10隊(duì)列研究資料整理歸納表暴露因素病例對(duì)照合計(jì)有aba+b=n1無(wú)cdc+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t24流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/20241、相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）（1）計(jì)算公式

（6.8）（2）意義暴露組的發(fā)病或死亡是非暴露組的多少倍，也稱率比。反映暴露因素與疾病聯(lián)系強(qiáng)度及其病因?qū)W意義的大小。（3）總體RR的95%可信區(qū)間同OR。

Var(lnRR)=1/a+1/b+1/c+1/d

求其反自然對(duì)數(shù)即RR的95%可信限。25流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/20242、歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk,AR）

又稱特異危險(xiǎn)度、超額危險(xiǎn)度、率差。（1）計(jì)算公式

AR=Ie-I0

（6.8）（2）意義反映暴露因素使疾病發(fā)生率所增加的絕對(duì)數(shù)值，即危險(xiǎn)特異地歸因于暴露因素的程度?！颮R與AR同為反映聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)，但意義所不同：

26流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024RR說(shuō)明暴露對(duì)于個(gè)體發(fā)生危險(xiǎn)增加的倍數(shù)，具有病因?qū)W的意義。

AR則主要針對(duì)人群來(lái)講，由于暴露使疾病發(fā)生率增加的絕對(duì)數(shù)值大小，即去除該因素能使疾病發(fā)生率下降的數(shù)值，具有疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生學(xué)上的意義。

舉例：如表P91頁(yè)表6-12。

表6–12吸煙者與非吸煙者不同疾病時(shí)的RR與AR疾病吸煙者（1/10萬(wàn)人年）非吸煙者（1/10萬(wàn)人年）RRAR（1/10萬(wàn)人年）肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.1327流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

3、歸因危險(xiǎn)度百分比（attributableriskpercent,AR%）

（1）計(jì)算公式（6.8）（2）意義反映暴露人群中由于暴露所引起的發(fā)病或死亡占全部病因的百分比。

如AR%=90.7%，說(shuō)明吸煙者中有90.7%的肺癌病人是由于吸煙所引起。

28流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

4、人群歸因危險(xiǎn)度（populationattributablerisk,PAR）

（1）計(jì)算公式

PAR=It

-I0

（6.11）

It為某具體人群或某實(shí)際人群某病的發(fā)生率或死亡率。（2）意義反映由于暴露使該人群發(fā)病率增加的數(shù)值。

29流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

5、人群歸因危險(xiǎn)度百分比（populationattributableriskpercent,PAR%）

（1）計(jì)算公式（6.11）（2）意義反映某人群中由于暴露所引起的發(fā)病或死亡占全部發(fā)病或死亡的百分比。

如PAR%=60.7%，說(shuō)明該人群中有60.7%的肺癌病人是由于吸煙所引起。

30流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024★PAR%的大小取決于暴露的相對(duì)危險(xiǎn)度和人群暴露比例，見(jiàn)P92表6-13。

表6－13人群歸因危險(xiǎn)度百分比(PAR％）與RR和Pe的關(guān)系PeRR1.525100.010.51480.052517310.105929470.251120506931流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024七、優(yōu)缺點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)

①可以直接計(jì)算反映聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)，可以更充分、更直接地分析病因的作用；

②檢驗(yàn)?zāi)芰^強(qiáng)，可證實(shí)因果聯(lián)系；③有助于了解疾病的自然史并可獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系。（二）缺點(diǎn)

①不適用于發(fā)病率很低的疾病的病因研究(樣本量太大）；

②容易產(chǎn)生失訪偏倚；

③研究花費(fèi)高、設(shè)計(jì)及實(shí)施難度大。

32流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024“BritishDoctors”studyDollR,HillAB.Lungcancerandothercausesofdeathinrelationtosmoking.BMJ,1956;233:1071-81DollR,HillAB.Mortalityinrelationtosmoking:10years’observationofBritishdoctors.BritMedJ1964;1:1399-1410,1460-146733流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

“Thalidomide”Disaster

Example:34流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024分子式反應(yīng)停35流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024MainabnormalIndividualobservationInterviewbymailingnumber%number%arm4352.410350.7Armandleg2328.16029.6arm、leg、ear22.473.4Armandear33.7104.9ear78.5146.9leg11.242.0others33.752.5Total42203Percentageofmainabnormal36流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024ComplecatedeformityNumberComplecatedeformityNumberpylori2Nobrain2Duodenumstraitness3heart17Duodenumatresia3cerebellum3Esophagusatresia2Eye1Anusatresia17Nose1

203個(gè)短肢畸形病例中合并其他畸形37流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024TherelationshipofthequantityofsellofThalidomide

Andthenum.OfmalformedlimbsCountrythequantityofsell

（Kg）thenum.Ofcasesaustria2078belgium25826U.K5769349Holland14025Norway6011Portugal372Switzerland1136WestGermany300995000U.S.A2510+7**Buyfromabroad38流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024Place1949-1959195919601961TotalBonn2195071Bremen42024Frankfurt141116Goettingen311014Hamburger130154185梅德?tīng)柋?42632明亨34144460蒙斯特32796126Birmingham41317Liverpool82533斯特林10不同大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒科收治的短肢畸形病例數(shù)39流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024反應(yīng)停銷售量（占銷售總量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例數(shù)西德反應(yīng)停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實(shí)線）的時(shí)間分布40流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024

ThalidomideCasesControlsExposed122Unexposed3888Total5090Proportion24.0%2.2%Case-controlstudyOR＝13.8941流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024TakeThalidomidewithin8weekspregnancyNumberofmalformedlimbsChildrenIncidencerateofmalformedlimbs(%)YesNoTotalYes10142442.00No5121434214850.24RetrospectiveCorhortstudyRR＝175，AR＝41.76%，AR%＝99.43%42流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024TheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)TheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)isanongoingprospectivestudyofthenaturalandtreatedhistoriesofHIV-1infectioninhomosexualandbisexualmenconductedbysiteslocatedinBaltimore,Chicago,PittsburghandLosAngeles.Atotalof6,973menhavebeenenrolled.FromApril1984throughMarch1985,4954menwereenrolled;anadditional668menwereenrolledfromApril1987throughSeptember1991.Athirdenrollmentof1351mentookplacebetweenOctober2001andAugust2003.Thisthirdcohortaugmentsresearcheffortsinthelongtermbenefitsandadverseeffectsoftherapy.43流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024MACSHistoryTheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)isanongoingprospectivestudyofthenaturalandtreatedhistoriesofHIV-1infectioninhomosexualandbisexualmenconductedsince1984bysiteslocatedinBaltimore,Chicago,PittsburghandLosAngeles.DatafromtheMACShavebeenthebasisofmorethan780publicationsinpeerreviewedjournals.In1987,theDepartmentofEpidemiologyoftheJohnsHopkinsSchoolofPublicHealthwasawardedacontracttobetheCenterfortheAnalysisandManagementoftheMACSData(CAMACS).44流行病學(xué)隊(duì)列研究5/9/2024Startingin1987CAMACShas:

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