藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

藥理學(xué)基礎(chǔ)理論5/9/20241藥理學(xué)基礎(chǔ)理論健康管理師培訓(xùn)教材主編：劉天鵬出版社：人民軍醫(yī)出版社出版時間：2006.25/9/20242藥理學(xué)基礎(chǔ)理論5/9/20243藥理學(xué)基礎(chǔ)理論主要內(nèi)容一、藥動學(xué)二、藥效學(xué)三、影響藥物作用的因素5/9/20244藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥理學(xué)（Pharmacology）

藥物機(jī)體

研究藥物與機(jī)體相互作用及其作用規(guī)律的科學(xué)，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的橋梁，為防治疾病合理用藥提供基本理論、基本知識和科學(xué)的思維方法。藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)5/9/20245藥理學(xué)基礎(chǔ)理論（一）吸收（absorption）藥物自給藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過程。影響因素：

藥物因素

理化性質(zhì)；劑型；給藥量；

給藥途徑

腹腔注射＞吸入＞直腸＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞皮膚5/9/20246藥理學(xué)基礎(chǔ)理論胃腸道給藥—口服（PEROS,P.O.）吸收部位：胃腸道首關(guān)消除（firstpasselimination）：有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸黏膜細(xì)胞和肝臟被滅活代謝一部分，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少。5/9/20247藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物本身性質(zhì)：溶解釋放速率、劑型胃腸道功能狀態(tài)：pH值、吸收面積、胃腸分泌和蠕動、局部血流和飲食，等5/9/20248藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運(yùn)動過程，亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。5/9/20249藥理學(xué)基礎(chǔ)理論1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）簡單擴(kuò)散（simplediffusion）膜孔濾過（filtrationthroughpores）

2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specializedtransport）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）內(nèi)吞（endocytosis）或胞飲(pinocytosis）離子對轉(zhuǎn)運(yùn)（ion-pairtransport）藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式5/9/202410藥理學(xué)基礎(chǔ)理論pH對簡單擴(kuò)散的影響離子障（iontrapping)：離子型藥物分子極性大，水溶性高，脂溶性低，不易轉(zhuǎn)運(yùn)。大多數(shù)藥物為弱電解質(zhì)，在水溶液中有離子型和非離子型狀態(tài)。pH影響解離度。HA

H++A-

BH+H++B5/9/202411藥理學(xué)基礎(chǔ)理論胃腸道給藥特點(diǎn)：①方便有效②吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸道破壞、對胃刺激性大的、首關(guān)消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰幼兒不能口服的病人。5/9/202412藥理學(xué)基礎(chǔ)理論其他給藥途徑靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射舌下含服、直腸給藥吸入給藥經(jīng)皮給藥5/9/202413藥理學(xué)基礎(chǔ)理論（二）分布（DISTRIBUTION）

藥物自血液中隨血液循環(huán)經(jīng)過一系列生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)各組織器官中的過程?；疽?guī)律：不均勻，動態(tài)平衡5/9/202414藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

影響藥物分布的因素：①藥物的理化性質(zhì)；②藥物與血漿蛋白結(jié)合率；5/9/202415藥理學(xué)基礎(chǔ)理論與血漿蛋白的結(jié)合：酸性藥物多與白蛋白結(jié)合；堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結(jié)合；少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合。

組織

D+P

DP結(jié)合型藥物（bounddrug）暫時失去藥理活性；血漿蛋白結(jié)合率：反映藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度+PD5/9/202416藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物與血漿蛋白的結(jié)合的特點(diǎn)及意義①結(jié)合型藥物的藥理活性暫時消失，暫時“儲存”于血液中；②蛋白結(jié)合是非特異性的，而血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象；③有利于藥物繼續(xù)吸收，影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)；但不影響主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。DD+PDP5/9/202417藥理學(xué)基礎(chǔ)理論③屏障現(xiàn)象（barrier）藥物在血液與器官組織間轉(zhuǎn)運(yùn)受到的障礙血腦屏障，胎盤屏障，眼屏障④體液的pH

HA7.47.0

BH+5/9/202418藥理學(xué)基礎(chǔ)理論（三）生物轉(zhuǎn)化（BIOTRANSFORMATION）游離型的藥物在體內(nèi)主要是在肝臟內(nèi)，經(jīng)過酶的作用發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變而形成一系列代謝產(chǎn)物的過程。發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的器官：主要是肝，其次是腸、腎、肺等組織5/9/202419藥理學(xué)基礎(chǔ)理論生物轉(zhuǎn)化的過程：Ⅰ相氧化（oxidation）、還原（reduction）、水解（hydrolysis），使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)Ⅱ相結(jié)合（conjugation），藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸等成分共價結(jié)合，生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外5/9/202420藥理學(xué)基礎(chǔ)理論生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果滅活（inactivation）活化（activation）增毒、減毒5/9/202421藥理學(xué)基礎(chǔ)理論生物轉(zhuǎn)化的酶專一性酶膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶

肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)（hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem）

細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)

5/9/202422藥理學(xué)基礎(chǔ)理論肝藥酶的特性①專一性低：②活性有限：有競爭性抑制③個體差異大：種類多，70余種④易受藥物的誘導(dǎo)或抑制：肝藥酶誘導(dǎo)作用（酶促）使合用的藥濃度↓，療效↓肝藥酶抑制作用（酶抑）使合用的藥濃度↑，中毒5/9/202423藥理學(xué)基礎(chǔ)理論（四）排泄（EXCRETION）指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。器官：腎臟、膽囊、肺、腸道、汗腺、唾液腺和乳腺藥物排泄的規(guī)律：

①大多數(shù)排泄屬于被動轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運(yùn)②在排泄或分泌器官中藥物濃度較高，既有治療價值，同時也會造成某種程度的不良反應(yīng)各藥的排泄率不同，尤其是這些器官功能不良時均可改變排泄速率5/9/202424藥理學(xué)基礎(chǔ)理論機(jī)體排泄藥物的主要途徑腎臟①腎小球?yàn)V過（glomerularfiltration）絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過，進(jìn)入腎小管內(nèi)，部分在腎小管可以簡單擴(kuò)散方式被重吸收影響因素：A.藥物的理化性質(zhì)B.尿液的pH值C.尿量5/9/202425藥理學(xué)基礎(chǔ)理論水楊酸

苯丙胺A、酸性尿時B、堿性尿時血液血液尿液5/9/202426藥理學(xué)基礎(chǔ)理論②腎小管的主動分泌

（ACTIVETUBULESECRETION）兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：

有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（弱酸通道）有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（弱堿通道）特點(diǎn)：遵循主動轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律分泌機(jī)制相同的兩類藥合用時，經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)生競爭性抑制5/9/202427藥理學(xué)基礎(chǔ)理論膽汁排泄

藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化生成的極性較強(qiáng)的水溶性代謝物由肝細(xì)胞主動分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁，經(jīng)膽道排泄。

經(jīng)膽汁排泄的藥物具有特殊化學(xué)基團(tuán)、分子量在3000～5000道爾頓；特點(diǎn)：

①濃聚。②肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁，隨后排泄到小腸被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜吸收，由門靜脈重新進(jìn)入全身體循環(huán)，使藥物作用時間明顯延長。5/9/202428藥理學(xué)基礎(chǔ)理論弱酸、弱堿性藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)特征胃的吸收酸性尿堿性尿跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物非離子型易吸收非離子型易重吸收難排泄離子型難重吸收易排泄離子型難入胞弱堿性藥物離子型難吸收小腸吸收離子型難重吸收易排泄非離子型易重吸收難排泄非離子型易入胞難出胞5/9/202429藥理學(xué)基礎(chǔ)理論體內(nèi)藥量變化的時間過程時量關(guān)系（time-concentration）

指血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律時量曲線（time-concentrationcurve）

以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)作圖5/9/202430藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

單次血管外給藥后藥物的時量曲線

|Tpeak|

效應(yīng)持續(xù)時間

tMTCMECCpCmax

高峰濃度代謝排泄相吸收分布相生效失效殘留期潛伏期5/9/202431藥理學(xué)基礎(chǔ)理論曲線下面積（AUC）—反映進(jìn)入體循環(huán)

藥物的相對量

CpCmaxMTC-最低中毒濃度MEC-最低有效濃度tTpeakAUC5/9/202432藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物代謝動力學(xué)基本參數(shù)及概念1.生物利用度（bioavailability,F）：指不同劑型的藥物血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對份量及速度。F=A/D×100%5/9/202433藥理學(xué)基礎(chǔ)理論生物利用度—意義①評價藥物吸收程度；②絕對生物利用度用來評價同一種藥物不同給藥途徑的吸收程度；③相對生物利用度用來評價不同廠家同一制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收情況是否相近或等同。

5/9/202434藥理學(xué)基礎(chǔ)理論2.房室模型（compartmentmodel)

為反映藥物分布狀況的假設(shè)空間，凡攝取或消除藥物速率相似的組織器官均可劃為同一房室。①一室模型

藥物tlogC吸收消除5/9/202435藥理學(xué)基礎(chǔ)理論②二室模型

多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后在分布到血流較少的組織器官，故可設(shè)想機(jī)體是由兩個相互貫通的中央室和周邊室組成。藥物吸收

消除中央室周邊室分布logCt分布曲線消除曲線5/9/202436藥理學(xué)基礎(chǔ)理論3.半衰期（HALF-LIFETIME,T1/2）指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。意義：

①藥物分類的依據(jù)②確定給藥間隔時間③預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間：通常恒速經(jīng)脈滴注或分次恒量給藥，經(jīng)過5個半衰期，消除速度與給藥速度相等即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度④預(yù)測藥物基本消除的時間：通常停藥時間達(dá)到5個半衰期，藥量消除96%以上即達(dá)到基本消除5/9/202437藥理學(xué)基礎(chǔ)理論4.表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution,Vd）

指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，按血藥濃度C推算體內(nèi)全部藥物A在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd=A/C0㏒C㏒C0t05/9/202438藥理學(xué)基礎(chǔ)理論VD的意義①推測藥物在體內(nèi)分布情況如一個70Kg體重的正常人：Vd=5L左右，藥物大多分布于血漿Vd=10～20L，藥物分布于全身體液中Vd=40L，藥物分布于全身組織器官Vd＞100L，藥物集中分布到某個器官內(nèi)（蓄積）②推測藥物排泄速度一般來說，Vd小的藥物排泄較快，在體內(nèi)存留時間短；反之亦然。5/9/202439藥理學(xué)基礎(chǔ)理論5.血漿清除率（PLASMACLEARANCE，CL）

指單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈，即單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)。

CL=kVd

單位為L·h-1。意義：反映清除藥物的主要器官肝、腎的功能狀態(tài)5/9/202440藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

6.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（STEADYSTATECONCENTRATION,CSS）恒比消除的藥物在恒速恒量給藥過程中，經(jīng)5個t1/2，給藥速度等于消除速度，血藥濃度維持在一個基本穩(wěn)定的水平稱為Css。（恒量消除的藥物因吸收速度大于消除速度，使體內(nèi)藥物蓄積，血藥濃度會無限制的增高）5/9/202441藥理學(xué)基礎(chǔ)理論連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化按一級動力學(xué)消除的藥物連續(xù)給藥的時量曲線圖Cp0t靜脈滴注5×t1/2Css分次給藥5/9/202442藥理學(xué)基礎(chǔ)理論CSS的特點(diǎn)①Css的高低取決于每次給藥的劑量。②靜脈恒速滴注時量曲線平滑上升達(dá)Css；分次給藥可使Css隨吸收、分布、和消除的過程有明顯的上下波動。曲線波動的大小與給藥間隔時間有關(guān)。③不論恒滴還是分次給藥，在達(dá)到Css后，如中途改變給藥速度或給藥量，則需再經(jīng)5個t1/2才能達(dá)到新的Css。5/9/202443藥理學(xué)基礎(chǔ)理論穩(wěn)態(tài)濃度的意義1.調(diào)整給藥劑量的依據(jù)當(dāng)治療效果不滿意或發(fā)生不良反應(yīng)時，可通過穩(wěn)態(tài)濃度對給要劑量加以調(diào)整，其公式RA(調(diào)整)=Css(需要的)×RA(現(xiàn)用的)/Css(已達(dá)到的)2.制定理想給藥方案的依據(jù)5/9/202444藥理學(xué)基礎(chǔ)理論3.負(fù)荷劑量（loadingdose,DL）首次用藥就能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的首次劑量靜脈滴注的DL

Ass=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t1/2)=

1.44

t1/2RA將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時就推注入靜脈即可達(dá)到并維持Css5/9/202445藥理學(xué)基礎(chǔ)理論分次恒速給藥達(dá)到Css

時，體內(nèi)是維持劑量（maintenancedose,Dm）與體內(nèi)上一次劑量殘留藥物的總和Ass=Dm+Asse-kt,∵DL=Ass=Dm/(1-e-kt)當(dāng)給藥間隔時間τ=t1/2時，

DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm即每隔一個t1/2給藥一次，首劑加倍劑量可以使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)分次恒速給藥的DL5/9/202446藥理學(xué)基礎(chǔ)理論分次恒速給藥i.v.gtt.tCCss05/9/202447藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物消除動力學(xué)藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血液循環(huán)后進(jìn)行分布、代謝、和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過程。藥物消除的規(guī)律：dC/dt=-kCn

n=1，一級消除動力學(xué)（first-orderkinetics）

n=0，零級消除動力學(xué)（zero-orderkinetics）5/9/202448藥理學(xué)基礎(chǔ)理論一級消除動力學(xué)dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt當(dāng)Ct/C0=0.5時，有t1/2=ln0.5/k

=0.693/k

指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多,當(dāng)血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱恒比消除。零級消除動力學(xué)dC/dt=-k

Ct=C0-k

當(dāng)Ct/C0=0.5時，有t1/2=0.5C0/k

指血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量）進(jìn)行消除,與血藥濃度無關(guān)，也稱恒量消除。5/9/202449藥理學(xué)基礎(chǔ)理論二、藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）

是研究藥物對機(jī)體的作用及其規(guī)律與作用機(jī)制的學(xué)科，其內(nèi)容涉及藥物如何與機(jī)體細(xì)胞靶點(diǎn)結(jié)合或如何改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，引起生理功能、生化反應(yīng)或病理學(xué)改變，及藥物影響機(jī)體生命活動的分子機(jī)制。藥物效應(yīng)動力學(xué)是指導(dǎo)臨床合理用藥，發(fā)揮藥物最佳療效、避免或減少不良反應(yīng)發(fā)生的重要理論基礎(chǔ)5/9/202450藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)。藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，其實(shí)質(zhì)為機(jī)體器官原有功能水平的改變，對不同臟器有其選擇性(selectivity)。5/9/202451藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物的基本作用藥物作用的基本表現(xiàn)形式：1.興奮作用（機(jī)體的生理功能、生化反應(yīng)增強(qiáng)）:2.抑制作用（相反）:藥物作用的方式：1.局部作用：如局部麻醉藥引起局麻作用2.吸收作用：又稱全身作用或系統(tǒng)作用5/9/202452藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物作用的基本特征藥物作用的選擇性(selectivity)：定義：在一定劑量下藥物對某些組織器官有作用或作用強(qiáng)，而對另外一些組織器官無作用或作用弱。決定藥物作用選擇性的因素：①藥物對組織的親和力；②組織對藥物的反應(yīng)性；③藥物的劑量；④機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)。

意義：臨床選藥，藥物分類5/9/202453藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物作用的兩重性防治作用（therapeuticeffect）也稱療效，指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。

對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。

對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀。

補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）也稱替代治療（replacementtherapy）用藥目的在于補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。5/9/202454藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物作用的兩重性不良反應(yīng)(adversereaction)

凡不符合用藥目的并給病人帶來不適、痛苦甚至損害的反應(yīng)。5/9/202455藥理學(xué)基礎(chǔ)理論1.與藥理作用相關(guān)類副反應(yīng)(sidereaction)藥物固有的作用，在常用劑量下產(chǎn)生的，不符合治療目的，多為輕度的，危害不大的不良反應(yīng)。副作用是相對的，往往是由于藥物的選擇性低，藥理效應(yīng)廣泛造成的，當(dāng)其中的某一效應(yīng)被用作治療目的時，其它效應(yīng)就成為副作用。副作用常常是可以預(yù)測的，可設(shè)法避免，但常常不可能完全避免。5/9/202456藥理學(xué)基礎(chǔ)理論毒性反應(yīng)（TOXICREACTION）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。

毒性反應(yīng)可以是：

藥理學(xué)毒性

巴比妥類藥物中樞神經(jīng)過度抑制

病理學(xué)毒性

對乙酰氨基酚引起的肝損害

基因毒性（基因損傷）

氮芥的細(xì)胞毒性

5/9/202457藥理學(xué)基礎(chǔ)理論毒性反應(yīng)分類：急性中毒（acutetoxicity）劑量過大引起的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)；慢性中毒（chronictoxicity）長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在肝、骨髓、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)。特殊毒性致畸作用

妊娠二周到三個月為胚胎發(fā)育最活躍時期，在此期間用藥容易引起胎兒畸形。致癌作用

致癌因子可分為遺傳因子和環(huán)境因子，有人認(rèn)為90%以上為環(huán)境因子所致，如放射線、病毒感染和化學(xué)物質(zhì)等。已確定的有致癌作用的物質(zhì)為砷化合物、氯霉素、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。致突變作用

某些化學(xué)、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產(chǎn)生突變及染色體異常（突變與癌變有密切關(guān)系，已知的突變物中，90%有致癌性）。5/9/202458藥理學(xué)基礎(chǔ)理論企圖增加劑量或延長療程以增加療效是有限度的，過量用藥是危險的！減輕毒性反應(yīng)的方法：減少劑量或縮短給藥時間可防止發(fā)生

毒性反應(yīng)通常與藥物的劑量和用藥時間有關(guān)，且若毒性作用部位的藥物濃度沒有超過太多，毒性反應(yīng)一般是可逆的。也可通過藥物的代謝和排泄而使毒性消失5/9/202459藥理學(xué)基礎(chǔ)理論后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至最低治療濃度（閾濃度）以下時殘存的藥理效應(yīng)。有些是短暫的

如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象；有些是持久的

如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退。繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾）由于藥物治療作用引起的不良后果，如二重感染。5/9/202460藥理學(xué)基礎(chǔ)理論2.與機(jī)體反應(yīng)相關(guān)類與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為：變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng),與藥物的藥理作用和劑量無關(guān)的一種免疫反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy):少數(shù)病人對某些藥物特別敏感，對藥物反應(yīng)與常人不同，反應(yīng)更強(qiáng)烈，持續(xù)時間特別長；或者有些病人對某些藥物耐受，超過常人用量的數(shù)十倍也不見效。這些病人往往具有遺傳缺陷。5/9/202461藥理學(xué)基礎(chǔ)理論3.與連續(xù)用藥相關(guān)類耐受性（tolerance）、耐藥性（drugresistance）

精神依耐性（習(xí)慣性）藥物依耐性身體依耐性（成癮性）

停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）(反跳現(xiàn)象)

反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥后產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的軀體方面的損害，即戒斷綜合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危險

心理依賴性，它使人產(chǎn)生一種愉快滿足或欣快的感覺，并且在精神上驅(qū)使該用藥者具有一種要周期的或連續(xù)用藥欲望，產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為，以便獲得滿足或避免不適感。反復(fù)使用某種藥物后停藥時出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥的現(xiàn)象停藥后原有的病情復(fù)發(fā)或加重5/9/202462藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effectrelationship)

藥理效應(yīng)與濃度在一定范圍內(nèi)成比例。一、量效曲線（dose-effectcurve）：以效應(yīng)強(qiáng)弱為縱座標(biāo)、藥物濃度或劑量為橫座標(biāo)作圖表示量效關(guān)系的曲線。5/9/202463藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物的劑量與效應(yīng)的關(guān)系藥物劑量（算術(shù)刻度）5/9/202464藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物劑量（對數(shù)刻度）量效曲線5/9/202465藥理學(xué)基礎(chǔ)理論5/9/202466藥理學(xué)基礎(chǔ)理論量效曲線的意義為臨床用藥提供參考數(shù)值：閾劑量（thresholddose）即最小有效量（minimaleffectivedose）指剛開始出現(xiàn)藥效的劑量；小于此劑量的藥物不能產(chǎn)生效應(yīng)（有作用，但不顯現(xiàn)效應(yīng)）。有效量（effectivedose）或治療量（therapeuticdose）比最小有效量大，而比極量小，比最小中毒量更??；對機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，但不引起毒性反應(yīng)的劑量最小中毒量（minimaltoxicdose）引起毒性反應(yīng)的最小劑量。5/9/202467藥理學(xué)基礎(chǔ)理論中毒量（toxicdose）引起毒性反應(yīng)的劑量。致死量（lethaldose）比中毒量大，能引起死亡的劑量。極量：藥典中規(guī)定了毒藥或劇藥的極量，比治療量大，比最小中毒量小。對于大多數(shù)人不會引起毒性反應(yīng)，但由于個體之間存在著差異，不同個體或機(jī)體處于不同的機(jī)能狀態(tài)下對藥物的敏感性不同，個別病人應(yīng)用極量也可能產(chǎn)生毒性反應(yīng)。因此，臨床用藥禁止超過極量，一般也不采用極量。如因超過極量引起的醫(yī)療事故，醫(yī)生應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。5/9/202468藥理學(xué)基礎(chǔ)理論3.有效量：半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50

）（量反應(yīng)）能引起50%最大效應(yīng)的劑量；（質(zhì)反應(yīng)）能引起50%實(shí)驗(yàn)對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

）質(zhì)反應(yīng)中引起50%動物死亡的劑量；5/9/202469藥理學(xué)基礎(chǔ)理論4.藥物安全性的評價指標(biāo)：治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）LD50/ED50，表示藥物的安全性，其質(zhì)較大者比較小者安全。安全范圍ED95與LD5之間的劑量距離，越大越安全，有時用ED99與LD1之間的距離表示。5/9/202470藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物的作用機(jī)制大多數(shù)藥物的作用來自于藥物與大分子之間的相互作用，這種相互作用引起機(jī)體生理、生化功能的改變。藥物作用機(jī)制（mechanismofaction）是研究藥物為什么起作用，如何起作用和在何處起作用(包括其作用靶位，初始反應(yīng)，中間環(huán)節(jié)等)的，其作用部位就是藥物作用的靶點(diǎn)，而藥物作用靶點(diǎn)涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)。5/9/202471藥理學(xué)基礎(chǔ)理論1.理化條件的改變2.參與或干擾細(xì)胞物質(zhì)代謝過程3.作用于細(xì)胞膜的離子通道4.對酶的影響5.影響遞質(zhì)釋放或激素分泌6.作用于受體5/9/202472藥理學(xué)基礎(chǔ)理論藥物作用的受體機(jī)制受體的概念受體（receptor）

一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學(xué)物質(zhì)并結(jié)合，通過中介的放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理效應(yīng)。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的體內(nèi)或體外物質(zhì)受點(diǎn)（receptorsite）能準(zhǔn)確識別和結(jié)合配體或藥物的受體亞基；該結(jié)合具有飽和性和可逆性。5/9/202473藥理學(xué)基礎(chǔ)理論受體的特性①靈敏性（sensitivity）受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)②特異性（specificity）引起某一受體興奮反應(yīng)的配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同③飽和性（saturability）受體數(shù)目是一定的，配體與受體結(jié)合的量效曲線具有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象④可逆性（reversibility）⑤多樣性（multiple-variation）同一受體分布到不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng)5/9/202474藥理學(xué)基礎(chǔ)理論受體與藥物的相互作用

D+RDRE儲備受體親和力（affinity）決定藥物與受體結(jié)合的能力，效價強(qiáng)度內(nèi)在活性（intrinsicactivity）決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)，用α表示，通常0≤α≤100%，效能5/9/202475藥理學(xué)基礎(chǔ)理論作用于受體的藥物分類1.激動劑（agonist）即有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。依其內(nèi)在活性（α）的大小，有完全激動劑（fullagonist）：α

＝1

部分激動劑（partialagonist）：0＜

α

＜15/9/202476藥理學(xué)基礎(chǔ)理論2.拮抗藥（antagonist）

具有較強(qiáng)的親和力，無內(nèi)在活性（α=0）的藥物，與受體結(jié)合而不產(chǎn)生激動效應(yīng)，但可拮抗激動藥的效應(yīng)。5/9/202477藥理學(xué)基礎(chǔ)理論三、影響藥物效應(yīng)的因素5/9/202478藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

（一）藥物方面的影響

藥物的結(jié)構(gòu)：是決定藥物理化性質(zhì)的物質(zhì)基礎(chǔ)，化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，能影響藥物的作用及體內(nèi)過程。劑量和劑型的影響：1．劑量：無效量；最小有效量；治療量；常用量；最小中毒量；半數(shù)有效量（ED50）；半數(shù)致死量（LD50）；治療安全范圍；治療指數(shù)（或安全系數(shù)）。

2．劑型5/9/202479藥理學(xué)基礎(chǔ)理論給藥途徑和反復(fù)用藥的影響1．給藥途徑：給藥途徑不同，可影響藥物吸收的速度和量及作用快慢與強(qiáng)弱，有的甚至產(chǎn)生完全不同的作用。2．給藥次數(shù)和間隔時間：多數(shù)藥物可按半衰期長短來給藥，通常給藥間隔時間約為一個半衰期。5/9/202480藥理學(xué)基礎(chǔ)理論3．反復(fù)用藥耐受性、快速耐受性交叉耐受性抗藥性（耐藥性）藥物依賴性軀體依賴性：生理依賴性，成癮性精神依賴性：心理依賴性，習(xí)慣性停藥反應(yīng)：5/9/202481藥理學(xué)基礎(chǔ)理論聯(lián)合用藥和藥物相互作用：

兩種或多種藥物合用（配伍用藥）或先后序貫應(yīng)用，引起藥物作用和效應(yīng)的變化。1.藥動學(xué)方面妨礙藥物的吸收如胃腸道pH改變、形成絡(luò)合物、影響胃排空和腸蠕動。競爭與血漿蛋白結(jié)合影響藥物代謝影響藥物排泄5/9/202482藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

2.藥效學(xué)方面（1）協(xié)同作用：合并用藥作用（療效或毒性）增加。相加作用：兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和。增強(qiáng)作用：協(xié)同效果大于各藥相加總和。增敏作用：一藥可使組織或受體對另一藥的敏感性增強(qiáng)。5/9/202483藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

（2）拮抗作用：合并用藥后療效減弱或毒性減弱。

配伍禁忌：配合用藥后發(fā)生不良后果的。藥理性配伍禁忌：配合用藥后療效減弱或毒性增強(qiáng)的。物理性配伍禁忌：油劑和水劑配伍（分層）或酊劑加到水劑中發(fā)生沉淀的?；瘜W(xué)性配伍禁忌：配伍用藥后產(chǎn)生氧化、還原、水解、中和、沉淀、絡(luò)合等變化。5/9/202484藥理學(xué)基礎(chǔ)理論

（二）機(jī)體方面的因素年齡和性別的影響1.年齡和體重對藥物的反應(yīng)性、耐受性和器官功能與