病例對(duì)照研究

臨床科研常用設(shè)計(jì)方案隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隊(duì)列研究病例對(duì)照研究橫斷面研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

Randomizedcontrolledtrial,RCT

按正規(guī)隨機(jī)方法，使每位研究對(duì)象(病人)有同等的機(jī)會(huì)被分為試驗(yàn)組或?qū)φ战M，試驗(yàn)組實(shí)施治療措施，對(duì)照組不給予該治療措施或僅給予安慰劑等，在同等實(shí)驗(yàn)條件下，應(yīng)用客觀效應(yīng)指標(biāo)，經(jīng)一段時(shí)間隨訪觀察后，比較兩組的差別。研究對(duì)象試驗(yàn)組對(duì)照組隨訪觀察隨訪觀察發(fā)病發(fā)病未發(fā)病未發(fā)病隨機(jī)分組因果因果聯(lián)系研究方向隨機(jī)簡(jiǎn)單隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)分層隨機(jī)比例隨機(jī)對(duì)照隨機(jī)對(duì)照交叉對(duì)照前-后對(duì)照非隨機(jī)同期對(duì)照歷史對(duì)照配比對(duì)照相互對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照潛在對(duì)照盲法單盲雙盲三盲RCT基本原則隨機(jī)的分類(lèi)及應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)隨機(jī)數(shù)字表易實(shí)施，但例數(shù)少時(shí)兩組不均等，適用于100例左右的研究區(qū)組隨機(jī)按研究對(duì)象的相同條件先將其分成相等的若干區(qū)組，再將每個(gè)區(qū)組的研究對(duì)象隨機(jī)分組，使試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象的數(shù)目相等保證組間均衡，適用于多種處理因素的研究分層隨機(jī)依據(jù)某些臨床特點(diǎn)、預(yù)后因素或危險(xiǎn)因素，將研究對(duì)象分為不同的組（層），再將每一層不同數(shù)量的研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M可以保證某些重要因素的均衡分布，但分層多時(shí)，需要的樣本量大，適用于多中心臨床試驗(yàn)比例隨機(jī)某些情況下，兩組觀察對(duì)象可不均衡，規(guī)定一定比例進(jìn)行隨機(jī)分組。可以改變樣本的分配，進(jìn)行比例調(diào)整，但易產(chǎn)生偏倚。適用于比較藥物不同劑量的療效，同時(shí)還探討藥物總量與安慰劑的差異時(shí)。對(duì)照的分類(lèi)及應(yīng)用

對(duì)照是選擇除了要研究的處理因素外，其他條件如：年齡、性別、病情、行為狀態(tài)分級(jí)等具有可比性的兩組或幾組同時(shí)進(jìn)行觀察，然后對(duì)比參照。對(duì)照的意義在于控制非試驗(yàn)因素的影響和偏倚，反映治療的真實(shí)效果，并可確定差異是否來(lái)自試驗(yàn)因素，判定不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率等。隨機(jī)對(duì)照交叉對(duì)照前-后對(duì)照非隨機(jī)同期對(duì)照歷史對(duì)照配比對(duì)照相互對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照安慰劑對(duì)照盲法的分類(lèi)與應(yīng)用在臨床治療研究中有三個(gè)基本角色，即受試對(duì)象、執(zhí)行者和監(jiān)督者。其中的一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)不知道研究對(duì)象接受的是何種干預(yù)措施時(shí)稱(chēng)之為盲法。實(shí)施盲法的意義主要是避免測(cè)量偏倚。單盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象不知道分配在試驗(yàn)組或?qū)φ战M而研究人員知道。雙盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象和研究執(zhí)行者都不知道各組的研究因素，而設(shè)計(jì)者知道，但設(shè)計(jì)者不具體操作。三盲臨床試驗(yàn)除了研究對(duì)象和執(zhí)行人員不知道兩組的研究因素外，負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組及處理情況聯(lián)合盲法臨床試驗(yàn)大規(guī)?；蚨嘀行呐R床試驗(yàn)不同部分使用不同類(lèi)型的盲法非盲法臨床試驗(yàn)不宜采用盲法的試驗(yàn)，試驗(yàn)公開(kāi)進(jìn)行，如：外科手術(shù)、改變生活習(xí)慣的干預(yù)效果觀察其他常用實(shí)驗(yàn)性研究交叉對(duì)照研究（cross-overdesign,COD）前-后對(duì)照試驗(yàn)（before-aftertrials,BAT）隨機(jī)同期對(duì)照序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）非隨機(jī)同期對(duì)照研究（non-randomizedconcurrenttrial,NRCCT）歷史性對(duì)照研究（historicalcontrolledtrial,HCT）1.交叉對(duì)照研究該設(shè)計(jì)方案分為兩階段。首先將全部研究對(duì)象隨機(jī)分為甲、乙兩組。在第一階段甲組為試驗(yàn)組，乙組為對(duì)照組。此階段研究結(jié)束后經(jīng)過(guò)一個(gè)休息時(shí)期（洗脫期），再進(jìn)入第二階段。此時(shí)將兩組的治療措施加以對(duì)換，即甲組為對(duì)照組，乙組為試驗(yàn)組。全部研究工作結(jié)束后再評(píng)價(jià)療效。甲組乙組第一階段第二階段A療法B療法A療法B療法洗脫期交叉對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用條件：病情必須穩(wěn)定，病程不能太短，反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間不能太晚，效應(yīng)持續(xù)時(shí)間不能太長(zhǎng)。2.前-后對(duì)照試驗(yàn)將同一受試對(duì)象應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比的研究。試驗(yàn)過(guò)程分為前、后相等兩個(gè)階段。第一階段使用對(duì)照措施，第二階段使用試驗(yàn)措施。試驗(yàn)結(jié)束后，將前后兩個(gè)階段的觀察效果進(jìn)行比較。多用于病程較長(zhǎng)或易復(fù)發(fā)性疾病的療效研究，如：風(fēng)濕病，高血壓注意：該方案至少有兩種干預(yù)措施，若僅有一種治療措施，比較治療前后的效果，不能稱(chēng)為同病例的前后對(duì)照試驗(yàn)。3.隨機(jī)同期對(duì)照序貫試驗(yàn)臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)一般是先確定研究對(duì)象的樣本量，全部試驗(yàn)結(jié)束后整理和分析資料而得出結(jié)論。而序貫試驗(yàn)是在實(shí)驗(yàn)前可不規(guī)定樣本數(shù)，試驗(yàn)一個(gè)或一對(duì)研究對(duì)象后，馬上進(jìn)行分析，做出一定的標(biāo)記，直到可以判斷結(jié)果時(shí)立即停止試驗(yàn)。這樣做可以避免因加大樣本量而導(dǎo)致的浪費(fèi)，也不至于因樣本量過(guò)小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。適合臨床實(shí)際，節(jié)約研究對(duì)象人數(shù)，但僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn)4.非隨機(jī)同期對(duì)照研究與RCT不同的是，未按隨機(jī)方法將研究對(duì)象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對(duì)象的分組，或按不同地點(diǎn)加以分組。研究工作容易進(jìn)行，但缺乏嚴(yán)格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差，按不同地點(diǎn)加以分組時(shí)，這種偏差尤為明顯。5.歷史性對(duì)照研究在歷史性對(duì)照研究設(shè)計(jì)方案中，試驗(yàn)組是現(xiàn)在患某病的人，對(duì)之采用新的治療措施。對(duì)照組是過(guò)去某一時(shí)期患同種疾病的病人，他們接受傳統(tǒng)療法或治療措施。比較這兩組的結(jié)果，以判斷治療措施的療效。這種方案是非隨機(jī)的，非同期的。歷史對(duì)照來(lái)源：文獻(xiàn)資料，歷史資料缺點(diǎn)：可比性差隊(duì)列研究隊(duì)列：指共同暴露于某種因素或具有相同特征的一組人群隊(duì)列研究是病人在“自然狀態(tài)”下，根據(jù)某因素的有無(wú)，將選定的研究對(duì)象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預(yù)后結(jié)局，以驗(yàn)證假設(shè)暴露因素與研究疾病之間有無(wú)因果聯(lián)系的觀察分析方法研究人群+-+-+-暴露組研究方向非暴露組出現(xiàn)某種結(jié)局（疾病）不出現(xiàn)某種結(jié)局出現(xiàn)某種結(jié)局（疾?。┎怀霈F(xiàn)某種結(jié)局隊(duì)列研究的分類(lèi)追溯收集歷史資料追蹤收集資料雙向性隊(duì)列繼續(xù)追蹤收集資料前瞻性隊(duì)列歷史性隊(duì)列研究開(kāi)始研究開(kāi)始過(guò)去現(xiàn)在將來(lái)暴露組暴露組暴露組非暴露組非暴露組非暴露組不同研究類(lèi)的選用原則前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)有明確的檢驗(yàn)假設(shè)，檢驗(yàn)的因素必須找準(zhǔn)所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應(yīng)較高，不低于5‰應(yīng)明確規(guī)定暴露因素，并且應(yīng)有把握獲得觀察人群的暴露資料應(yīng)明確結(jié)局變量，并且有確定結(jié)局的簡(jiǎn)便可靠的手段應(yīng)有把握獲得足夠的觀察人群大部分觀察人群應(yīng)能被長(zhǎng)期隨訪下去，獲得完整可靠的資料歷史性隊(duì)列研究除上述1-5點(diǎn)外，還應(yīng)考慮是否有足夠量的完整可靠的在過(guò)去某段時(shí)間內(nèi)有關(guān)研究對(duì)象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案資料雙向隊(duì)列研究在具備進(jìn)行歷史性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察還不能滿(mǎn)足研究的要求，需繼續(xù)前瞻性觀察一段時(shí)間時(shí)選用雙向隊(duì)列研究。隊(duì)列研究設(shè)計(jì)與實(shí)施確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場(chǎng)與人群確定樣本量資料的收集與隨訪質(zhì)量控制暴露人群：職業(yè)人群；特殊暴露人群；一般人群；有組織的人群團(tuán)體對(duì)照人群：內(nèi)對(duì)照；外對(duì)照；

總?cè)丝趯?duì)照；多重對(duì)照觀察終點(diǎn)：研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，達(dá)到觀察終點(diǎn)，就不在對(duì)該研究對(duì)象繼續(xù)隨訪隊(duì)列研究的常見(jiàn)偏倚選擇偏倚：隊(duì)列研究最初選定的研究對(duì)象中有人拒絕參加研究，研究

對(duì)象由志愿者組成；回顧性隊(duì)列研究中有些人的檔案丟失

或記錄不全等，都可能造成選擇偏倚失訪偏倚：在長(zhǎng)期的隨訪期間，暴露組和對(duì)照組成員中總會(huì)有些人或

對(duì)參加該研究不感興趣，或因身體不適不便繼續(xù)參加研究，

或移居外地，或死亡等原因而退出研究，稱(chēng)為失訪。若暴

露組和對(duì)照組失訪人數(shù)不同，發(fā)病率不同，就會(huì)引起暴露

與結(jié)果之間的關(guān)系被歪曲，從而引起失訪偏倚。病例對(duì)照研究以現(xiàn)在確診的患某特定疾病的病人作為病例，以未患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照，通過(guò)詢(xún)問(wèn)，實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史等，搜集既往各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史，測(cè)量并比較病例組與對(duì)照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。研究開(kāi)始時(shí)間病例組對(duì)照組暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對(duì)照研究的特點(diǎn)觀察性研究需要設(shè)立對(duì)照由果到因不能明確證明只能提示疾病與暴露是否存在因果關(guān)系研究對(duì)象的選擇病例來(lái)源某個(gè)醫(yī)院或某些醫(yī)院某人群中某病全部病例對(duì)照來(lái)源從產(chǎn)生病例的同一科室與病例診斷相同者中選擇從產(chǎn)生病例的同一醫(yī)院或多所醫(yī)院診斷的其他病人中選擇從社會(huì)團(tuán)體人群或社區(qū)人口中選擇對(duì)照以病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)、同事或鄰居作為對(duì)照病例與對(duì)照的組合形式一、病例對(duì)照不匹配

強(qiáng)調(diào)病例組與對(duì)照組間的比較，一般要求對(duì)照組的數(shù)量要多于病例組，常用于探索性研究。二、病例對(duì)照匹配匹配是指對(duì)照在某些因素與特征方面與病例組相同，目的是控制混雜因素，提高統(tǒng)計(jì)效率。（1）群體匹配，也叫成組匹配、頻數(shù)匹配

選擇對(duì)照組時(shí)，要求匹配因素所占的比例與病例組相一致

如：年齡、性別的構(gòu)成一致

（2）個(gè)體匹配

以病例、對(duì)照個(gè)體為單位進(jìn)行匹配，1:1稱(chēng)配對(duì)，1:2以上稱(chēng)為匹配，一般不超過(guò)1:4病例對(duì)照研究的偏倚及控制1.選擇性偏倚住院率偏倚：

當(dāng)以醫(yī)院病人作為病例和對(duì)照時(shí)，由于對(duì)照只是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標(biāo)人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，病例也只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，也不是全體病人的隨機(jī)樣本，加之病人對(duì)醫(yī)院和醫(yī)院對(duì)病人雙方都有選擇性，會(huì)造成各種疾病的入院率不同，從而導(dǎo)致病例組和對(duì)照組在某些特征上的系統(tǒng)差異，所以難免產(chǎn)生偏倚。檢診造成的偏倚：病人常由于與致病無(wú)關(guān)的因素引起癥狀而求醫(yī)，從而查出該病的早期病人，使研究者誤認(rèn)為這種因素為病因而導(dǎo)致的偏倚。病例對(duì)照研究的偏倚及控制現(xiàn)患病例--新發(fā)病例偏倚，奈曼偏倚

當(dāng)所研究因素的暴露與某病的預(yù)后有關(guān)系，如選用現(xiàn)患病例（幸存者），可能得到較多信息，但這些信息可能與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病病因有關(guān)從而過(guò)高地估計(jì)了某些暴露因素與疾病之間的聯(lián)系。另外，幸存者可能改變一些行為習(xí)慣，當(dāng)他們被調(diào)查時(shí)夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，出現(xiàn)了假的因果聯(lián)系。無(wú)應(yīng)答偏倚

選擇病例和對(duì)照后，如果有相當(dāng)比例的人沒(méi)有調(diào)查或拒絕回答，則可能發(fā)生偏倚2.信息偏倚，產(chǎn)生在資料收集階段

調(diào)查者偏倚：調(diào)查者對(duì)病例和對(duì)照的態(tài)度不同

回憶偏倚：被調(diào)查者記憶失真3.混雜偏倚

當(dāng)探討某暴露因素與疾病之間聯(lián)系時(shí)，所研究的暴露因素的作用與其他因素的作用混在一起?？赡苎谏w或歪曲了暴露因素與疾病之間的聯(lián)系。病例對(duì)照研究的衍生類(lèi)型1.巢式病例對(duì)照研究

選定一高危人群組成研究隊(duì)列，臨床上也可規(guī)定某一時(shí)段內(nèi)先后入院的某類(lèi)病人為納入對(duì)象，累計(jì)而構(gòu)成一隊(duì)列，完成基線調(diào)查和采集擬監(jiān)測(cè)的標(biāo)本，然后隨訪一定時(shí)間，將新發(fā)病的病例從隊(duì)列中提出組成病例組，同時(shí)從隊(duì)列中沒(méi)有發(fā)病的研究對(duì)象中按病例對(duì)照設(shè)計(jì)的配比要求，選擇相應(yīng)的對(duì)照組以資對(duì)比。統(tǒng)計(jì)分析基本按病例對(duì)照研究方法處理，著重分析暴露因素與發(fā)病的聯(lián)系。巢式病例對(duì)照研究的論證強(qiáng)度近似于隊(duì)列研究，是一種低偏倚、高效益的研究方法，特別是分子流行病學(xué)研究室可考慮的的首選方案。暴露、發(fā)病時(shí)序同隊(duì)列研究，符合因果推斷要求以人群為基礎(chǔ)，收集資料先于發(fā)病，選擇偏倚和調(diào)查偏倚較小標(biāo)本收集先于發(fā)病，較為準(zhǔn)確地反映了發(fā)病前該標(biāo)志狀態(tài)，不受發(fā)病后疾病的影響病例組與對(duì)照組產(chǎn)生于同一隊(duì)列，其代表性與可比性較好研究樣本較隊(duì)列研究小，節(jié)約人力物力，特別是在分子流行病學(xué)研究時(shí)可利用已建立的隊(duì)列和相應(yīng)標(biāo)本庫(kù)，無(wú)需長(zhǎng)期隨訪，節(jié)省費(fèi)用新建隊(duì)列和標(biāo)本庫(kù)需要人力物力較大，不適用于非常罕見(jiàn)疾病的研究2.病例-隊(duì)列研究

巢式病例對(duì)照研究是按配對(duì)條件選取的對(duì)照，對(duì)全隊(duì)列可能代表性不強(qiáng)；如果在此隊(duì)列基礎(chǔ)上開(kāi)展多項(xiàng)研究，每次研究還需要選取對(duì)照，比較麻煩。病例-隊(duì)列研究是在隊(duì)列建立后，以隨機(jī)抽樣或分層隨機(jī)抽樣從隊(duì)列中抽取一個(gè)有代表性的子隊(duì)列作為對(duì)照，以后無(wú)論進(jìn)行哪樣研究均以此組為對(duì)照；如果全隊(duì)列數(shù)量不大，也可以隊(duì)列中未發(fā)病人群作為對(duì)照組，解決對(duì)照的代表性和重復(fù)選取對(duì)照的麻煩。3.無(wú)對(duì)照病例研究(1)病例-病例研究

不設(shè)專(zhuān)門(mén)的對(duì)照組，而是通過(guò)對(duì)不同基因型病例危險(xiǎn)因素暴露史的對(duì)比分析，來(lái)研究疾病的遺傳、環(huán)境的交互作用。

應(yīng)用前提：基因型與研究的暴露或環(huán)境因素獨(dú)立或不影響環(huán)境因素的暴露。

只能用于研究遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用。吸煙基因+基因-+-abcd（2）病例系列研究在臨床研究中，對(duì)疾病除了可按基因型區(qū)分亞型外，根據(jù)病因、病理學(xué)、暴露史等區(qū)分為不同的亞型，然后按某種標(biāo)志分為兩個(gè)亞組，分析某種環(huán)境因素對(duì)不同亞型病例作用的差異，研究其病因的差異性，為不同亞型疾病研究不同的防治措施提供依據(jù)。食管癌的危險(xiǎn)因素：吸煙、家族史、食用酸菜、P53基因高表達(dá)。研究食酸菜和P53高表達(dá)的關(guān)系食用酸菜P53陽(yáng)性P53陰性+-28(a)6(b)19(c)6(d)OR=ad/bc=1.5若獲統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明吃酸菜對(duì)P53+食管癌的作用強(qiáng)于P53-食管癌，酸菜具有致突變性，也可能參與P53+的形成(3)病例自身交叉研究

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料，確定一個(gè)急性事件(腦梗、心梗、消化道出血)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)期，比較同一研究對(duì)象在事件發(fā)生時(shí)，或稍前時(shí)(風(fēng)險(xiǎn)期)的暴露情況和事件未發(fā)生時(shí)、通常比風(fēng)險(xiǎn)期更早的某一時(shí)段的暴露情況，分析比較病例在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段和對(duì)照時(shí)段的暴露頻率差異，可獲得估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)的OR