增強MRI影像組學在高級別膠質(zhì)瘤IDH 1基因型預測方面的價值

摘要

目的探討基于術(shù)前增強MRI圖像的影像組學預測模型在預測高級別膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1）基因型的價值。

方法回顧性分析2012年12月至2018年1月在青島大學附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實、具有完整術(shù)前顱腦增強MRI圖像的高級別膠質(zhì)瘤患者182例，其中，IDH1突變型79例（WHOⅢ級45例，WHOⅣ級34例），IDH1野生型103例（WHOⅢ級33例，WHOⅣ級70例），按7∶3比例隨機分為訓練組和驗證組。使用GEA.K分析軟件進行影像特征提取，Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗和Spearman相關(guān)性分析進行特征降維，使用R語言軟件包"GLM"函數(shù)，建立Lasso-logistic回歸模型，以交叉驗證方法對回歸模型進行檢驗。采用受試者操作特征（ROC）曲線評價模型鑒別高級別膠質(zhì)瘤IDH1突變型和IDH1野生型的預測效能。

結(jié)果預測模型在訓練組中鑒別預測效能的ROC曲線下面積（AUC）為0.870，95％可信區(qū)間為0.754～0.855，準確率為79.8%，靈敏度為85.5%，特異度為75.4%，陽性預測值為0.734，陰性預測值為0.867；在驗證組中的AUC為0.860,95％可信區(qū)間為0.690~0.913，準確率為78.9%，靈敏度為91.3%，特異度為69.0%，陽性預測值為0.700，陰性預測值為0.909。

結(jié)論基于術(shù)前增強MRI建立的影像組學預測模型可以有效的術(shù)前預測高級別膠質(zhì)瘤的IDH1基因型。腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，是人類病死率最高的惡性腫瘤之一，術(shù)前準確診斷、明確定性對手術(shù)方案的選擇至關(guān)重要。2008年在膠質(zhì)母細胞瘤的研究中首次發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶-1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）突變，隨后大量研究顯示IDH1突變型膠質(zhì)瘤和野生型膠質(zhì)瘤患者預后存在顯著差異，IDH1突變型膠質(zhì)瘤患者預后明顯優(yōu)于野生型。因此，術(shù)前準確評估IDH1基因型對臨床治療方案的制定及預后評估有重要的意義。影像組學作為一種新興的研究手段，可以提取肉眼不能識別的腫瘤表型，并進行客觀、定量分析，從而深層次挖掘腫瘤內(nèi)部信息，定量分析腫瘤異質(zhì)性，可有效提高診斷準確率。目前，影像組學已被用于膠質(zhì)瘤的分級診斷，但在分型方面研究較少。筆者通過對術(shù)前增強MRI圖像的影像組學預測模型研究，探討影像組學在術(shù)前預測高級別膠質(zhì)瘤IDH1基因型的價值。資料與方法一、臨床資料回顧性分析2012年12月至2018年1月經(jīng)青島大學附屬醫(yī)院手術(shù)病理證實的高級別膠質(zhì)瘤患者。納入標準：（1）手術(shù)病理證實為高級別膠質(zhì)瘤，且均行免疫組織化學分析，包括IDH1基因型（突變型/野生型）分析；（2）術(shù)前均在GESigna3.0TMR行T1WI增強檢查，影像資料完整。排除標準：（1）腦外傷史；（2）手術(shù)史；（3）術(shù)前行放化療；（4）圖像質(zhì)量不佳，影響圖像分析。共納入182例高級別膠質(zhì)瘤患者，IDH1突變型79例（WHOⅢ級45例，WHOⅣ級34例），男49例，女30例，年齡24~62(44±11）歲；IDH1野生型103例（WHOⅢ級33例，WHOⅣ級70例），男38例，女65例，年齡9~78(49±16）歲。二、掃描設(shè)備與方法采用美國GESigna3.0T超導MRI掃描儀和頭部正交線圈，仰臥位固定患者頭部。增強掃描序列為T1WI，掃描參數(shù)：矩陣512×512，視野24cm×24cm，重復時間（repetitiontime，TR）2250ms，回波時間（echotime,TE)24ms，層厚5mm，層數(shù)20。增強對比劑為釓噴替酸葡甲胺（GE藥業(yè)），劑量0.1mmol/kg，流率5ml/s，高壓注射完對比劑后立即行橫斷面、冠狀面及矢狀面掃描。部分患者同時進行MRI平掃，掃描序列及參數(shù)：T1WI，TR1700ms，TE10ms；T2WI,TR3000ms,TE100ms；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR），TR8000ms，TE145ms；擴散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging,DWI），TR4400ms,TE80ms。

三、MR圖像分析及特征提取將含有腫瘤最大截面的橫斷面T1WI增強圖像以DICOM格式導入GEA.K分析軟件（AnalysisKit，美國GE公司），由2名具有5年以上工作經(jīng)驗的影像醫(yī)師在雙盲的情況下沿腫瘤輪廓手動勾勒感興趣區(qū)（regionofinterest，ROI），ROI包括腫瘤實質(zhì)及壞死、囊變區(qū)，不包含周圍水腫區(qū)，勾勒完成后由上述2名醫(yī)師分析ROI是否精確，如存在異議，經(jīng)2名醫(yī)師商討后適當調(diào)整ROI（圖1,圖2）。提取396個影像組學特征，包括直方圖特征、紋理特征、形態(tài)特征、灰度共生矩陣（gray-levelco-occurrencematrixparameters，GLCM）、灰度游程長度矩陣（gray-levelrunlengthmatrix，RLM）、灰度區(qū)域大小矩陣（gray-levelzonesizematrix，GLZSM）特征。圖1,2

影像組學特征提取示意圖。圖1為膠質(zhì)瘤最大截面的原始圖像。圖2為在GEA.K(Analysis-Kinetics）分析軟件上手動勾勒感興趣區(qū)（ROI）圖3,4

使用Lasso-logistic回歸模型對影像組學特征進行篩選。圖3為Lasso模型中使用十倍交叉驗證方法，篩選出效能最好的特征集：基于最小標準，通過十倍交叉驗證在Lasso模型中選擇調(diào)整參數(shù)（λ）。將來自Lasso回歸交叉驗證模型的二項式偏差繪制為log（λ）函數(shù)。y軸表示二項式偏差，x軸表示log（λ）。沿x軸上方的數(shù)字表示預測變量的平均數(shù)。紅點表示具有給定λ的每個模型的平均偏差值，而通過紅點表示的垂直線表示偏差的上升值和下限值。垂直虛線為定義λ的最佳值。圖4為Lasso模型中使用十倍交叉驗證方法篩選特征的特征系數(shù)收斂圖。x軸λ的最佳值對應(yīng)篩選出的最佳非零特征圖5,6

訓練組和驗證組的受試者操作特征（ROC）曲線圖。圖5為影像組學鑒別IDH1突變型和野生型膠質(zhì)瘤訓練組的ROC曲線，曲線下面積（AUC）值為0.870，說明影像組學模型可以很好地鑒別IDH1突變型和IDH1野生型。圖6為影像組學鑒別IDH1突變型和野生型膠質(zhì)瘤驗證組的ROC曲線，AUC值為0.860，說明本研究所建立的影像組學模型具有較高的效能

四、統(tǒng)計學分析1．特征篩選和影像組學標簽建立：按7∶3比例將數(shù)據(jù)隨機分為訓練組（127例，IDH1突變型55例，IDH1野生型72例）和驗證組（55例，IDH1突變型24例，IDH1野生型31例）。采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗比較IDH1突變型和野生型膠質(zhì)瘤的影像組學特征，并通過Spearman相關(guān)性分析進行特征降維去冗余，獲取最終特征參數(shù)。采用Lasso-logistic回歸模型挑選基于T1WI增強圖像提取的影像組學特征，通過選取的特征與對應(yīng)加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合依次形成每個患者的影像組學標簽，通過各自系數(shù)加權(quán)選定特征線性組合來計算每一例患者的影像組學評分。采用受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）對模型的鑒別效能進行評估，0.5<auc≤0.7診斷效能較低，0.7<auc≤0.9診斷效能中等，auc="">0.9診斷效能較高。</auc≤0.7診斷效能較低，0.7<>

2．影像組學模型的建立及效能評價：利用R語言軟件包中的"GLM"函數(shù)將獲得的特征紋理參數(shù)建立線性回歸（logisticlinearregression，LLR）模型。以交叉驗證方法對模型進行檢驗，并繪制ROC曲線，計算其鑒別IDH1突變型和野生型膠質(zhì)瘤的準確率、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。

3．人口年齡和性別統(tǒng)計學比較：使用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料用頻數(shù)表示，符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)用±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示。采用獨立樣本t檢驗比較IDH1突變型與野生型膠質(zhì)瘤患者的年齡差異。采用χ2檢驗比較IDH1突變型與野生型膠質(zhì)瘤患者的性別差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果一、臨床資料IDH1突變型膠質(zhì)瘤和IDH1野生型膠質(zhì)瘤患者年齡及性別差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.020，P<0.05；χ2=11.318，P<0.05）。

二、特征參數(shù)選擇和影像組學標簽的建立使用Lasso-logistic回歸模型對396個影像組學特征進行篩選（圖3,圖4），最終獲取12個系數(shù)非零的影像組學特征參數(shù)（表1），與對應(yīng)加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合依次形成每例患者的影像組學標簽。

三、影像組學模型及鑒別預測效能在本研究中，聯(lián)合影像組學標簽特征與病理結(jié)果進行二分類建模，以評估影像組學模型對IDH1基因突變型膠質(zhì)瘤和IDH1野生型膠質(zhì)瘤的鑒別效能（圖5,圖6；表2），結(jié)果顯示影像組學模型具有較好的鑒別診斷能力。討論2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新分類在組織學的基礎(chǔ)上增加了分子學特征，并使用組織學和分子學特征進行重命名，將膠質(zhì)瘤基于IDH1基因突變分為IDH1突變型和IDH1野生型。大量的研究顯示IDH1突變型和野生型膠質(zhì)瘤來源、發(fā)展、治療及預后都不相同。因此術(shù)前評估膠質(zhì)瘤IDH1基因突變與否對膠質(zhì)瘤患者診斷及預后有重要的臨床預測價值。本研究在T1WI增強圖像基礎(chǔ)上獲取了12個系數(shù)非零的影像組學特征，這些特征主要包括形態(tài)特征、直方圖特征和紋理特征，對術(shù)前鑒別預測膠質(zhì)瘤IDH1突變型和IDH1野生型具有較好的預測效能，進一步證實了將影像組學與基因組學結(jié)合起來能有效提高術(shù)前診斷水平。形態(tài)特征主要包括病灶的形狀和大小等，既往研究顯示IDH1突變型膠質(zhì)瘤和野生型膠質(zhì)瘤生長方式存在各向異性致兩者形狀不同，且IDH1突變型膠質(zhì)瘤體積小于IDH1野生型，因此形態(tài)特征存在差異；直方圖特征和紋理特征主要體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性，而膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性可以通過膠質(zhì)瘤的增強程度及信號差異表現(xiàn)出來，具體表現(xiàn)為IDH1突變型膠質(zhì)瘤增強強度低于IDH1野生型膠質(zhì)瘤，且IDH1突變型膠質(zhì)瘤壞死和囊變區(qū)體積多于IDH1野生型膠質(zhì)瘤，因此通過紋理特征和直方圖特征可以預測膠質(zhì)瘤IDH1基因是否存在突變。本研究通過影像組學特征分析，建立了影像組學模型，訓練組AUC值為0.870，說明影像組學模型能很好地鑒別IDH1野生型和突變型；驗證組AUC值為0.860，進一步驗證了模型的效能，進一步說明該模型具有很好的效能，可以用于IDH1野生型和突變型的鑒別。此外，通過對擴散張量成像的圖像進行影像組學分析，顯示影像組學模型可以準確預測WHOⅡ級和WHOⅢ級膠質(zhì)瘤的IDH1突變狀態(tài)，本研究則是對WHOⅢ級和WHOⅣ級膠質(zhì)瘤增強圖像的IDH1突變狀態(tài)進行了研究，既證實了影像組學對不同級別膠質(zhì)瘤IDH1突變狀態(tài)研究的可靠性，又拓寬了其應(yīng)用范圍。另外，本研究顯示IDH1突變型膠質(zhì)瘤患者年齡低于IDH1野生型，且差異存在統(tǒng)計學意義，與既往研究一致，提示年輕患者罹患IDH1突變型膠質(zhì)瘤的概率更大，