藥品注冊檢驗管理相關(guān)問題研究2024

相關(guān)問題研究中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會（RDPAC）2023.12第一章概要 01 第二章研究計劃與方法 05 07 15 21 23 24 25 252.3優(yōu)化二次檢驗相關(guān)程序，合理配置檢 25 26 264.優(yōu)化藥品注冊檢驗程序規(guī)范 28 30概要準復(fù)核，是指對申請人申報藥品標準中設(shè)定項目的科學(xué)性、檢驗方法的可行性、質(zhì)控指標的合理性等進行的實驗室評估。樣品檢驗，是指按照申請人申報或者藥品審評中心核定的藥品質(zhì)量是我國藥品審評中心進行藥品審評的重要依據(jù)，也是保證藥品上市后順利開展監(jiān)督檢驗的技術(shù)隨著新《藥品注冊管理辦法》的實施，我國目前我國的藥品注冊檢驗工作在幾方銜接與合作過程中還存在不同程度的問題，影響著藥品注冊檢驗的效率與效果，有時甚至形成藥品審評注冊的瓶頸，亟待優(yōu)化。為此，中國藥品監(jiān)督管理研究會根據(jù)國務(wù)院辦公廳《關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》的文件精神，本著對藥品審評審批工作就是要強基礎(chǔ)、補短板、破瓶頸、促提升的原則，認為有必要開展相關(guān)研究，對標國際通行規(guī)則，進一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國際化、現(xiàn)代化水平。故本研究首先對歐美日的藥品注冊檢驗管理情況進行梳理，分析國內(nèi)外管理的異同點，同時對藥品注冊檢驗相關(guān)各方進行充分調(diào)研，掌握目前國內(nèi)藥品注冊檢驗管理體系存在的主要問題并進行深入分析，最終達到為相關(guān)部門提出結(jié)合我國國情與藥品注冊檢驗現(xiàn)發(fā)展階段的短期與從二十世紀八十年代至今，中國建立起了強大、專業(yè)的藥品監(jiān)管隊伍。注冊檢驗工作歷經(jīng)多次變革，從最初的臨床申請和上市申請均需注冊檢驗，到現(xiàn)在除疫苗外的其他藥品臨床研究階段可豁免注冊檢驗，上市注冊申請需要注冊檢驗，以及上市后藥學(xué)重大變更視審評需要開展國由CDE根據(jù)注冊審評的需要啟動注冊檢驗，由監(jiān)管部門抽樣檢驗。日本的現(xiàn)行法規(guī)中沒有在實際執(zhí)行中，美國FDA除了對部分高風(fēng)險生物制品（例如疫苗、血液制品等）在審評FDA可在審評中的現(xiàn)場檢查時要求現(xiàn)場抽樣送FDA實驗室檢驗。歐盟與美國相似，也是有因觸發(fā)注冊檢驗的做法。日本上市許可申請未設(shè)置注冊檢驗的流程，但要求上市許可持有人必須在日本境內(nèi)實驗室（上市許可持有人自有實驗室或委外實驗室）完成批檢驗放行，持有人對放正視注冊檢驗在注冊審評中的重要地位，在規(guī)定的時限內(nèi)順利完成不同實驗室之間的檢驗方法轉(zhuǎn)移并獲得準確、公正的檢驗結(jié)果并非易事，檢驗工作的開展受到諸多因素的影響，包括樣品的準備、運輸、清關(guān)（進口藥品）、申報標準撰寫的規(guī)范性、檢測項目設(shè)定的科學(xué)性和可操作性、儀器設(shè)備的通用性、標準品和特殊試劑的可及性等。由此可見，注冊檢驗是一個系統(tǒng)課題組通過對檢驗機構(gòu)、境內(nèi)外企業(yè)的調(diào)研和定性訪談，收集到存在于注冊檢驗中幾個較給各方都帶來困擾，需要投入額外財力物力完成，極大地降低了工作效率并延長了審評批準時限，還會帶來不少諸如送檢樣品和對照品的提供等次生問題，亟待解決。（2）各方普遍反映的另一大問題即是對藥品上市后變更的補充申請過多啟動注冊檢驗的問題，特別對于企業(yè)在對已上市品種做優(yōu)化提升時引發(fā)的補充申請，高比例的注冊檢驗導(dǎo)致藥學(xué)變更的審評時限過長，從而影響藥品的市場持續(xù)供應(yīng)，也無疑會妨礙企業(yè)的優(yōu)化提升盡快實現(xiàn)。（3）注冊檢驗的多方之間溝通交流不通暢，缺乏明確的溝通機制和高效透明的信息化溝通平臺。（4）注冊樣品隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和與國際的接軌，國內(nèi)外企業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制方面的技術(shù)水冊管理辦法》引入上市許可持有人制度，與國際上通行的管理模式協(xié)調(diào)一致，上市許可持有人應(yīng)切實履行責(zé)任和義務(wù)，負責(zé)產(chǎn)品的全生命周期管理，包括生產(chǎn)和質(zhì)量放行檢驗等重要工作內(nèi)容。從國家監(jiān)管層面考慮，強化上市許可持有人的職責(zé)。通過加大核查和基于風(fēng)險的檢驗而增不可否認，注冊檢驗在當下仍然是注冊審評中的重要一環(huán)，是確立中國藥品注冊標準、完成檢驗方法轉(zhuǎn)移并為將來的市場放行檢驗（生物制品、疫苗、化藥首批進口）和市場監(jiān)督抽驗做準備的一個重要步驟。為與該目標更好的相匹配，注冊檢驗工作的開展可具有一定靈活性，例如前置檢驗就是一個較好的舉措，但現(xiàn)在對前置檢驗設(shè)定過多的限制條件，使前置檢驗對縮短審評時限的價值非常有限。因此，設(shè)置科學(xué)、靈活的前置檢驗要求就非常必要。例如在質(zhì)量標準和分析方法的確定以及檢驗樣品的具代表性的條件下即可開展前置檢驗，而并非機械地要對于上市后變更的注冊檢驗，在企業(yè)風(fēng)險管控能力和職責(zé)承擔能力提升的大環(huán)境下，降低啟動注冊檢驗的比例。建議明確上市后變更啟動注冊檢驗的條件，建立上市后變更啟動檢驗的清單并公示，對于必須開展注冊檢驗的上市后變更申請開通前置檢驗通道。對于已啟動前置檢企業(yè)可能會采用括號法來確定需重新評估和驗證的批次。因此，變更研究和驗證獲得的樣品批次數(shù)量很難滿足中國藥檢批次的要求，即通常不會立即得到不同生產(chǎn)產(chǎn)地的多個規(guī)格及包裝形式的各3個批次的樣品。為此，企業(yè)往往需要等待一段時間湊足批次再在中國遞交變更申請。這在一定程度上阻礙了一些產(chǎn)品的上市后持續(xù)優(yōu)化工藝以及質(zhì)量控制變更的實施。建議對于上市后變更的藥檢批次可考慮與產(chǎn)品經(jīng)科學(xué)的風(fēng)險評估后確定相應(yīng)的驗證批次即可，不絕對化地總之，建議落實基于風(fēng)險和審評需要的有因注冊檢驗，針對分析方法變更和高風(fēng)險的產(chǎn)品（2）加強藥品注冊檢驗各方的溝通交流，減少二次檢驗的發(fā)生，加注冊檢驗工作是一個復(fù)雜并需要多方協(xié)作的工作，透明互信的溝通交流機制，是順利開展同步上市惠及中國患者的目標難以達成。對于注冊檢驗過程中遇到的各種問題，例如：擬訂注訪者都認可注冊檢驗過程中溝通的重要性，無論是藥檢機構(gòu)的檢驗環(huán)節(jié)還是CDE的檢驗報告審評環(huán)節(jié)，哪個環(huán)節(jié)遇到問題就應(yīng)由其快速發(fā)起并組織溝通交流。檢驗過程中的問題，則由檢通信息化平臺是最為緊急而重要的舉措。我們也欣喜地得知這個溝通交流平臺已經(jīng)在著手建立總之，注冊檢驗管理工作的改善迫在眉睫，但過程也會相當艱難與復(fù)雜，涉及上位法規(guī)建設(shè)以及操作層面的諸多細節(jié)。我們不僅要大處著眼，還要小處著手。既要有中長期改革方向的考慮，也可有短期目標。結(jié)合行業(yè)的發(fā)展和中國監(jiān)管模式的進步，注冊檢驗應(yīng)加快國際化進程科學(xué)設(shè)置注冊檢驗樣品和材料要求等等，共同實現(xiàn)高效注冊檢驗，以支持審評需要，并最終實研究計劃與方法1）采用文獻研究法。首先開展文獻查閱工作。對國內(nèi)外相關(guān)藥品注冊檢驗及管理情況等2）調(diào)研訪談法?；趯鴥?nèi)外藥品注冊檢驗相關(guān)法規(guī)和文件的了解，針對藥品注冊檢驗涉及的主要合作3方：境內(nèi)境外企業(yè)、藥檢機構(gòu)和審評中心分別設(shè)計調(diào)查織相關(guān)部門和專家與企業(yè)、藥檢機構(gòu)和藥審中心代表召開訪談或座談會，廣泛收集藥品注冊檢3）歸納整理對比分析法。將座談或訪談、調(diào)查問卷中收集到的各種問題和改進建議進行歸納整理，從問題表象追蹤分析產(chǎn)生的根源，對所收集的建議進行合理性可行性篩選并進行綜對國內(nèi)外與藥品注冊檢驗管理體系相關(guān)的法分別對送檢方/檢驗方/審評方開展深入調(diào)對收集到的問題進行歸納整理并追蹤產(chǎn)生問對國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)進行梳理對比，對差異從向管理層：提交對藥品注冊檢驗管理體系及國內(nèi)外與藥品注冊檢驗相關(guān)的主要法規(guī)或文件梳理以及差異點分析藥品注冊檢驗在我國藥品申報注冊的審評審批過程中有為更好地讓注冊檢驗順應(yīng)我國的藥品注冊監(jiān)管形勢并與之共同協(xié)調(diào)發(fā)展，本課題組縱向整理了我國藥品注冊檢驗的起源、法規(guī)沿革和檢驗管理的發(fā)展歷史，同時橫向?qū)Ρ攘水斍拔覈c其他ICH主要國家和地區(qū)的藥品注冊檢驗要求，以期在理解我國藥品注冊檢驗要求形成脈絡(luò)的基礎(chǔ)我國對藥品生產(chǎn)上市的行政許可措施即“藥品注冊”始于1963年，在《關(guān)于藥政管理的但此時尚未統(tǒng)一要求開展與審批相應(yīng)的藥品檢驗。與審批相應(yīng)的藥品檢驗要求即“藥品注冊檢[3]進一步提出：藥檢所應(yīng)積極協(xié)作和支持新藥的檢驗方法研究及質(zhì)量標準的擬定，新藥的臨床試驗、驗證或試用需經(jīng)藥檢所確定臨床質(zhì)量標準或臨床試用標準、進行核對試驗，藥檢所在制訂質(zhì)量標準工作中做出顯著成績的應(yīng)予以獎勵?？梢?，我國建立藥品監(jiān)督管理制度之始，藥品監(jiān)督管理部門設(shè)立或指定的藥品檢驗機構(gòu)發(fā)揮著極其重要的監(jiān)管支持和技術(shù)支持作用。多數(shù)省級以及省級以下藥檢所自上世紀六十年代開始陸續(xù)設(shè)立，形成了覆蓋全國的官方藥檢專業(yè)技術(shù)力量，各級藥檢所對藥品生產(chǎn)、供應(yīng)單位的檢驗部門進行業(yè)務(wù)技術(shù)指導(dǎo)，幫助其提高藥檢技術(shù)水平[2]。在藥品研制生產(chǎn)的審批過程中，藥檢所承擔了核定和制訂藥品質(zhì)量標準的責(zé)任，不但是藥品質(zhì)量標準的審核者，往往也是藥品質(zhì)量標準的實際撰寫者。而當時的行業(yè)狀況是，自五十年代初制藥行業(yè)完成了國有和國營化后，整個行業(yè)在國家計劃指揮下開展藥品研制、生產(chǎn)和供應(yīng)工作，藥檢所集中的專業(yè)技術(shù)人員深度參與制藥行業(yè)的各項活動，并在其中發(fā)揮了把控藥品質(zhì)量的關(guān)鍵把關(guān)作用。上述藥檢所的責(zé)任和職能，是八十年代前我國制藥行業(yè)發(fā)展狀況的必然八十年代后，隨著多種所有制經(jīng)濟的發(fā)展，制藥行業(yè)有了更多的發(fā)展驅(qū)動力，與之相適應(yīng)[4]的實施為標志，我國對藥品生產(chǎn)上市的行政管理規(guī)范為“藥品注冊”并隨之規(guī)范了藥品注冊檢驗的管理，包括樣品檢驗和標準復(fù)核。新藥臨床研究、新藥生產(chǎn)、已有國家標準藥品、進口藥品等藥品注冊申報需進行藥品注冊檢驗，樣品檢驗不符合申報的藥品標準的、或者標準復(fù)核結(jié)果認為申報的藥品標準無法控制質(zhì)量的，不能獲得注冊批準。注冊批準后，發(fā)給申請人特定藥品的標準即藥品注冊標準，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。2005年《藥品注冊管理辦法》[5]進一步規(guī)定了補充申請的注冊檢驗要求，持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請批準文號、變更藥品規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、改變進口藥品的產(chǎn)地、國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地、改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等的補充申請，要求進行藥品注冊檢驗。至此，絕大多數(shù)藥品注冊申請類型均被要求開展藥品注冊檢驗。隨著我國藥品注冊申請的總量快速上升（藥審中心2003年承辦各類注冊申請8,472件，至2006年上升為），對此，2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》[7]免除了臨床試驗注冊申請的注冊檢驗（生物制品除外免除生物制品的新藥生產(chǎn)的注冊檢驗等，使注冊檢驗影響審評時限的問題有所緩解。但在工作程序上注冊檢驗仍需在注冊受理后審評過程中開展，存在檢驗和審評不能平行開展的問題，且未收到檢驗報告就不能完成技術(shù)審評進入綜合評價，實操中未收到檢驗報告前不發(fā)出補充資料通知書，等待檢驗報告期間隨著我國制藥行業(yè)從過度重復(fù)的仿制藥開發(fā)迅速改道向全球創(chuàng)新前進，新技術(shù)快速涌現(xiàn)和應(yīng)用，藥品質(zhì)量研究、質(zhì)量管理從理念到實踐均在持續(xù)更新發(fā)展，這從““藥品注冊標準”的補充申請時發(fā)給藥品上市許可持有人的經(jīng)核準的質(zhì)量標準”[9]，意味著申請人是藥品研制的主體，藥品注冊標準的形成過程不應(yīng)是簡單的被藥品檢驗機構(gòu)給予技術(shù)指導(dǎo)、審核和修改，藥品檢驗機構(gòu)也不應(yīng)是藥品注冊標準的“實際撰寫人”。面對行業(yè)的新形勢新需求，近年的藥監(jiān)改革也在不斷的相應(yīng)調(diào)整藥品注冊檢驗的管理方式。2020年修訂《藥品注冊管理辦法》[10]體現(xiàn)核并提出意見，但不修改申報質(zhì)量標準”，通過注冊檢驗“前置”優(yōu)化了上市注冊申請的檢驗經(jīng)過近三年的實踐積累，注冊檢驗中一些較為突出的問題仍有待繼續(xù)調(diào)整改進，例如上市后藥學(xué)變更補充申請過多地啟動注冊檢驗，尤其對不改變藥品注冊標準的檢驗方法、未產(chǎn)生超出現(xiàn)有藥品注冊標準控制范圍的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥學(xué)變更（工藝變更、原輔包供應(yīng)來源變更、生產(chǎn)場地變更等）啟動藥品注冊檢驗的頻率還是過高；以及迫切需要在藥品審評部門、藥品檢驗機構(gòu)和藥品注冊申請人三方之間建立“基于審評需要的”注冊檢驗技術(shù)交流和問題解決樣品批次/規(guī)格/包裝形式等差異的可代表性問題等。在完善歷經(jīng)四十多年形成的藥品注冊檢驗體系時，既應(yīng)意識到調(diào)整改進工作的持續(xù)性和漸進性，亦應(yīng)認識到滿足行業(yè)發(fā)展需要的必要2.我國與其他ICH主要國家和地區(qū)的藥品注冊檢驗要前監(jiān)管實踐的對比，提煉在藥品注冊檢驗方面的差異，以供我國持續(xù)調(diào)整和改進藥品注冊檢驗門藥品審評中心決定是否啟動注冊檢驗。中檢院或CDER/CBER決定是否啟動注冊不適用[15]。無注藥品注冊管理辦法[10]：申請人完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標準，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，可以在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗；申請人未在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗的，在藥品注冊申請受理后四十日內(nèi)由藥品審評中心啟動21CFR314.50(e)[12]：申請人必的地點。FDA通常要求申請人直接向兩個或多個監(jiān)管方實驗室提交樣品，實驗室對樣品進行所有必要的檢驗，并驗證申請人的分析程序。提供擬上市藥品、藥品所用原料藥、標準品和空白（藥典收載標準品除外）每檢項3次[12]：申請人必須按FDA要求提供樣品到其規(guī)定的地點。FDA通常要求申請人直接向兩個或多個監(jiān)管方實驗室提交樣品，實驗室對樣品進行所有必要的檢驗，并驗證申請人的分析程序。提供擬上市藥品、藥品所用原料藥、標準品和空白（藥典收載標準品除外）每檢項3次檢驗量的代表性樣品以確定原料藥和藥品是否符…用于引入或交付以引入州際商業(yè)的產(chǎn)品的代表性樣品；提交樣品代表性批次的檢驗結(jié)果總結(jié)…。Regulation(EC)No726/2004[13]：CHMP可要求官方藥檢實驗室室檢驗藥品及其原料、中間產(chǎn)物或其他組材，確保制造商所用和申報資料所述質(zhì)控方法符合要求。申請時不提供樣品，一旦審審評員/聯(lián)合審評員應(yīng)制樣本數(shù)量、批次數(shù)量、檢項及方法和標準）并成員國實驗室。EMA與結(jié)果報EMA、審評員和CHMP評估報告時參考。不適用[15]。無注(2023-11-13).https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-[15]ActonSecuringQuality,Efficacy臨床試驗申請：為確保臨床試驗60工作日內(nèi)完成下審評時限僅30天，不啟動注評申報資料I和II情形為不啟動注冊檢驗，僅基于本的臨床試驗報告制度下審評時限不啟動注冊檢驗，僅基于申報資料審上市許可申請：需啟動注冊檢驗，申請人可提出前置檢驗。與國家藥品標準收載的同品種檢項和方法一致的可不進行標準復(fù)注冊現(xiàn)場核查過程中可能抽樣檢驗[10][18]。實際申請中往往基于復(fù)核意見、審評意見等二次注冊檢化學(xué)藥品NDA審評期間CDER通常不要求檢驗（肉毒桿菌素等CBER在生物制品BLA審評期間可在批簽發(fā)體系下要求檢驗高風(fēng)險制品（如疫苗、血漿分餾制品特征明確的生物制品（重組蛋白制品、單克隆抗體等）批簽發(fā)，動注冊檢驗，只有審評員/聯(lián)合審評員在審評期間基于風(fēng)險認為有必要的情況下，才會要求提供有關(guān)的樣本。這相當于在審評期間是否啟動檢查的決定上市許可申請：不啟動注冊檢驗。上市許可注冊程序中并未設(shè)置注冊檢驗地\標準變更補充申請啟規(guī)范性文件。受理時開上市后變更：除需要批簽發(fā)的生物制品的重大變更按批簽發(fā)流程上市后變更：不啟動注冊上市后變更：不啟上對比所示，我國長期以來將藥品注冊檢驗的實驗研究過程作為核準藥品注冊標準的檢驗技術(shù)支撐，在當前監(jiān)管實踐中，進口藥品標準復(fù)核研究工作具有為口岸藥品檢驗提供科學(xué)實驗基礎(chǔ)，使制藥企業(yè)遵循我國的監(jiān)管要求的歷史意義[20]；但其他ICH國家和地區(qū)并不將藥品注冊檢驗作為常規(guī)的注冊管理要求，僅在涉及批簽發(fā)或者有因的特別情形下在注冊審評過程中要另一方面，我國的藥品上市后監(jiān)管以藥品注冊標準為判定假藥、劣藥的依據(jù)，假藥、劣藥市后監(jiān)管的重要措施。因此，在藥品注冊審評過程中會格外關(guān)注核準的藥品注冊標準在上市后品注冊檢驗管理的調(diào)整改進的借鑒意義時，也需進一步研究其上市后藥品檢驗的要求。如下表求各級藥檢機構(gòu)對藥品質(zhì)量抽查檢驗，進口藥品由口岸藥檢機構(gòu)抽查檢驗。首次境內(nèi)銷售的藥品、NMPA規(guī)定的生物制品等在指定藥檢機構(gòu)檢驗[22]。有口岸藥監(jiān)要求對處方工藝、質(zhì)量標準、產(chǎn)地變更疫苗、血液制品等實施批FDA在現(xiàn)場檢查/調(diào)查時CFR610.2[16]，曾要求生驗室逐批檢驗即批簽發(fā)，需豁免則由CBER主任決明確的生物制品（重組蛋白、單克隆抗體等）批簽發(fā)，僅部分生物制品需批按歐盟集中程序批準上市后，通常在批準上市后第3年進行官方檢驗。通常每年檢測40個產(chǎn)品。除此之外，官方的年度檢驗批簽發(fā)管理相關(guān)指南，預(yù)防用生物制品和人血制品即批簽發(fā)。一成員國批簽發(fā)即可在歐盟各成員國銷產(chǎn)品上市后藥檢機構(gòu)會從市場流通環(huán)節(jié)獲取樣品進行質(zhì)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對藥品進行質(zhì)量檢驗。不符合國家藥品標準的，不得出廠。應(yīng)當檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售藥品屬法律規(guī)定的行刑藥品持有人對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行。不符合國家藥未要求企業(yè)進行上市后注211.165Testingandreleasefordistribution中要求，對于每批藥品，在放行之前，應(yīng)進行適當?shù)膶嶒炇掖_定是否符合藥品的最終質(zhì)量標準，包括每種活性成分的鑒別和含量。應(yīng)確定并記錄公司采用的測試方法的準確性、靈敏度、特異性和可重復(fù)性。不符合既定標準格以及任何其他相關(guān)質(zhì)量控制品進口）[26]，除非達成雙邊互認協(xié)議或工業(yè)產(chǎn)品合格評定和驗收協(xié)議，藥品從成員國之外實物進口通關(guān)后須經(jīng)持有人的質(zhì)量受權(quán)人認證放行以確認生產(chǎn)符合歐盟GMP標準，并在歐盟境內(nèi)的實驗室檢驗已確認符合上市許可的質(zhì)有人即藥品生產(chǎn)上市商（醫(yī)薬品の製造販売業(yè)者）是日本境內(nèi)的實體（特例境外持有人必須指定境內(nèi)代理人負生產(chǎn)上市責(zé)任[28]持有人或其指定的GMP場所負責(zé)藥品批放行認定。由持有人或者持有人委外場所進行藥品批檢驗，上市許可申請中注明檢驗實驗室并由持有人按日本GMP問答，符合相應(yīng)條件時，可接受減少檢驗（此處指的是工廠穩(wěn)定性研公開，可能不適用于HA對上市品質(zhì)量監(jiān)管情形日本和藥品進口來源國之間簽訂了互認協(xié)議并符合相應(yīng)條我國投入巨大的行政和技術(shù)資源、由官方藥檢機構(gòu)開展上市藥品的質(zhì)量抽查檢驗。相較之?在臨床試驗申請階段，我國與美國、歐洲和日本基本一致，臨床試驗申請審評過程中均不要求開展藥品注冊檢驗（疫苗等特殊情形除制品外的藥物臨床試驗申請的注冊檢驗[7]，再到2018年免除試驗申請的注冊檢驗[18]，是一個基于風(fēng)險考慮逐步探索、逐步放開的過程。這個過程既行業(yè)更有序的發(fā)展現(xiàn)狀能夠支撐基于風(fēng)險考慮采取的更高效的監(jiān)管措施，取消注冊檢驗，顯著地加快了臨床試驗申請的審評審批速度（從2017?在上市許可申請階段，1978年至今，上市許可申請審評時我國一直將藥品注冊檢驗尤其是標準復(fù)核的實驗研究作為核定藥品注冊標準的技術(shù)依據(jù)[3]。雖然通過工作程序的調(diào)整和優(yōu)化，將注冊審評和注冊檢驗由依次串行調(diào)整為大致的同時并行開展，并且允許將注冊檢驗前置于上市許可申請?zhí)峤磺伴_展[10]，但囿于實驗研究客觀上的耗時周期、尤其是新分析方法轉(zhuǎn)移時不可避免的實驗室適用性探索過程，藥品注冊檢驗仍是制約上市許可審評審即啟動批簽發(fā)程序的生物制品外，F(xiàn)DA在上市許可審評過程中鮮少實際啟動檢驗。檢查時要求現(xiàn)場檢驗或者抽樣送往FDA實驗室檢驗、以及在上市許可申請審評期間2）歐盟與美國相似，歐盟雖有藥品注冊檢驗的法律依據(jù)，但實踐中注冊檢驗并非常規(guī)措施而是有因觸發(fā)的特別措施。審評中發(fā)現(xiàn)問題啟動檢驗與審評中發(fā)現(xiàn)問題啟動檢查的嚴重程度相當，并且一旦基于審評要求啟動注冊檢驗，審評員需制定具體的檢驗要）（市后持有人必須在日本境內(nèi)的實驗室（持有人的自有實驗室或者委外實驗室）完成批檢驗放行，持有人有責(zé)任管理批檢驗放行的實驗室，且在上市許可申請中注明該實驗?在上市后變更階段，我國自2005年明確提出了上市后補充申請事項的注冊檢驗要求（改變藥品生產(chǎn)場地、持有新藥證書申請藥品批準文號等補充申請進行核查并抽取檢驗樣品，修改藥品注冊標準的補充申請必要時應(yīng)當進行標準復(fù)核）[5]，但藥監(jiān)改革新法規(guī)修訂實施后，尚未制定對上市后變更補充申請啟動注冊檢驗的細則要求，已發(fā)布的已上市藥品藥學(xué)變更指導(dǎo)原則[32][33]對大多數(shù)藥學(xué)變更均要求在研究資料中提供檢驗報告，但該要求應(yīng)為如前所述，美國、歐盟和日本均不對上市后變更啟動注冊檢驗。基于風(fēng)險的考慮和開展注冊檢驗的目的，建議減少啟動注冊檢驗的上市后變更事項，尤其是對于不改變藥品注冊標準的檢項及檢驗方法、未產(chǎn)生超出現(xiàn)有藥品注冊標準控制范圍的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥學(xué)變更（工對于已有藥品注冊標準發(fā)生改變必須對其科學(xué)合理性重新復(fù)核、或者已有藥品注冊標準不足以檢出變更產(chǎn)生的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化的情形，若確需通過藥品注冊檢驗的實驗研究支持藥品審評，則建議基于審評需要提出針對性的注冊檢驗要求，制定結(jié)構(gòu)化的檢驗要求細則以便持有人能夠據(jù)此預(yù)見可能需要啟動標準復(fù)核的檢項和內(nèi)容，并能夠據(jù)此在提交變更補充申請前此外，除了上述質(zhì)控技術(shù)因素外，還建議將藥品研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素納入啟動藥品注?在藥品上市流通過程中，我國更加依賴各級藥檢機構(gòu)進行上市藥品質(zhì)量抽查檢驗和口岸藥檢機構(gòu)進行藥品進口通關(guān)抽查檢驗。相較而言，美國、歐盟和日本更強調(diào)藥品持有人的責(zé)全面實施藥品上市許可持有人制度，包括藥品年度報告在內(nèi)的一系列藥品全生命周期監(jiān)管措施日益調(diào)整完善、持有人主體責(zé)任的監(jiān)管要求逐步制定實施、質(zhì)量授權(quán)人的理念和制度持續(xù)落實提高、企業(yè)的質(zhì)量意識和管理水平不斷改進加強，在當前的監(jiān)管基礎(chǔ)和行業(yè)水平下，可以進一步調(diào)整藥品上市流通過程的檢驗要求，建議監(jiān)管部門集中有限的檢驗資源，加強對持有人的事中事后監(jiān)管，通過落實持有人責(zé)任的方式調(diào)整監(jiān)管措施，分散藥品注冊[34]藺娟,喬利濤,李源等.現(xiàn)階段藥品課題組對藥品注冊檢驗相關(guān)方進行調(diào)研，以定性和定量相結(jié)合的方式分析目前藥品注冊檢心多部門人員（包括合規(guī)處、質(zhì)量部、化藥藥學(xué)一部、化藥藥學(xué)二部、生物制品藥學(xué)部和中藥藥學(xué)部）召開了現(xiàn)場座談會，從審評的角度了解和分析問題原因。課題組對上述調(diào)研結(jié)果進行檢驗機構(gòu)反饋：有時首次藥檢還沒有結(jié)束就收到了二次藥檢通知件，但首檢和二檢分屬兩件注冊檢品，需要重復(fù)檢驗，分別寫復(fù)核意見，浪費人力物力。另外，申報注冊標準撰寫不規(guī)對境外企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示：藥品注冊檢驗過程中二次檢驗（從送樣到檢驗完成）所需時而影響患者更早的獲益。企業(yè)反饋引發(fā)二輪藥檢的主要問題分為以下幾類：1）擬定注冊質(zhì)量請人提交的檢驗方法不完整（53.57%）或樣品、試劑、標準物質(zhì)不符合要求（14.29%致藥審部門反映：不少申報質(zhì)量標準項目設(shè)置不全面，不能對產(chǎn)品的特性和質(zhì)量進行有效控制。藥檢機構(gòu)提交的實驗復(fù)核意見有些過于簡單，對藥審部門評價質(zhì)量標準助力不夠，甚至還綜上，二次檢驗問題藥檢藥審方面與企業(yè)所面臨的困擾不同。相比境內(nèi)企業(yè)，境外企業(yè)感（1）溝通交流不充分最易導(dǎo)致二檢產(chǎn)生。對于溝通交流現(xiàn)狀的調(diào)研顯示：被調(diào)研的檢驗交流平臺的必要性，全部調(diào)研對象都認為十分必要。其中，被調(diào)研的境外企業(yè)認為相比于創(chuàng)新），溝通交流不夠順暢的原因可能是：1）檢驗時限較短，任務(wù)量多等資源限制，導(dǎo)致檢驗機構(gòu)無暇與企業(yè)進行充分溝通，檢驗中存在的技術(shù)問題無法及時解決；2）定性訪談中檢驗機構(gòu)藥審部門也無法在審評期間對檢驗相關(guān)的問題及時與檢驗機構(gòu)進行溝通；3）部分檢驗機構(gòu)和企業(yè)反饋目前缺少藥審部門，檢驗機構(gòu)及申請人的三方及時交流機制，導(dǎo)致檢驗任務(wù)和問題只（2）申請人能力欠缺或責(zé)任落實不到位。調(diào)研統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，申請人申報的注冊標準項目或限度制定的不完整、不合理，在審評期間發(fā)現(xiàn)問題，被要求完善申報標準，這是導(dǎo)致二次檢驗導(dǎo)致部分境外企業(yè)遞交的申報標準中有些檢驗項目、方法或限度與國內(nèi)要求不同。2）由于部驗要求的情形。3）還有些申請前置注冊檢驗的產(chǎn)品，由于檢驗和審評同步進行，在質(zhì)量標準復(fù)核方面更有可能遭遇檢驗與審評的觀點不一致，從而觸發(fā)檢驗完成后甚至尚未完成時審評就根據(jù)前期行業(yè)反饋目前上市后藥學(xué)變更極易觸發(fā)注冊檢驗，導(dǎo)致藥學(xué)變更的時長與新藥上（1）關(guān)于前置檢驗的范圍問題。定性訪談中藥審中心審評員、部分藥檢機構(gòu)和企業(yè)都認為前置檢驗范圍需要擴大，應(yīng)允許補充申請和原料藥開展前置檢驗，允許申報者選擇是否進行（2）關(guān)于啟動注冊檢驗的問題。境外企業(yè)反饋主要以藥品注冊標準變更（94%生產(chǎn)和輔料（30.91%）來源、工藝和標準變更；最后是有效期延長和貯藏條件改變（18.18%）。其與藥審中心反饋的補充申請啟動的檢驗標準通常為變更處方工藝、變更生產(chǎn)場地、變更質(zhì)量（3）關(guān)于上市后變更藥品《檢驗通知書》相關(guān)問題。調(diào)研顯示企業(yè)認為《檢驗通知書》的模板信息不夠充分，未明確是需要樣品檢驗或標準復(fù)核，還是二者均需要確是僅檢驗變更涉及的有關(guān)項目還是全檢（94%）以綜上，關(guān)于藥品上市后變更注冊檢驗的問題，主要集中在注冊檢驗啟動條件，啟動時間及行業(yè)對于上市后變更啟動注冊檢驗反饋較多，原因是藥品的上市后變更尤其是重大藥學(xué)變更可能會影響藥品安全和有效性，為此監(jiān)管機構(gòu)對于一旦涉及重大藥學(xué)變更基本都要求啟動藥品注冊檢驗。但一般對于變更是否需要注冊檢驗，企業(yè)內(nèi)部會進行充分的評估后做決策，以切關(guān)于前置檢驗范圍擴大，實操中已有部分企業(yè)能夠評估補充申請是否需要檢驗，為此有部分企業(yè)的補充申請會提前開展前置檢驗。但是因為當前的前置檢驗范圍主要是新藥上市不包含補充申請，導(dǎo)致審評員收到相關(guān)資料后由于后續(xù)合規(guī)問題難于處理，為此可能影響部分開展前此外，由于啟動注冊檢驗的原則不清晰，尤其是涉及樣品進口的申請人無法提前進行相關(guān)準備工作，包括：預(yù)定檢驗所需樣品、設(shè)備/儀器、物料等，對于全球供應(yīng)管理下的境外生產(chǎn)藥品而言，海外生產(chǎn)產(chǎn)品的注冊檢驗用樣品訂購周期更長，嚴重影響了注冊檢驗的進度，從而影響變更的審批時限，進而造成已上市產(chǎn)品的斷貨，尤其在遭遇疫情、戰(zhàn)爭等不可抗力影響境上市后變更補充申請受理時出具的《檢驗通知書》，及審評過程中出具的補充資料通知書涉及檢驗要求尚無具體內(nèi)容描述，僅標注為：啟動注冊檢驗，或是需進行標準復(fù)核，對于特殊情況下可以僅開展“單項檢驗”的沒有說明。對于由于原液/原料藥的變更也不明確是否會觸發(fā)制劑注冊檢驗的啟動。在這種情況下，藥品檢驗機構(gòu)默認以最嚴格、最全面的全檢以及標準根據(jù)課題組的調(diào)研結(jié)果，發(fā)現(xiàn)關(guān)于注冊檢驗問題樣品和對照品問題反饋也較多。其中對樣：（聲明責(zé)任自負的情況下，可視情況受理；89%藥檢機構(gòu)認為在CDE審評過程中給企業(yè)的補充資料需要復(fù)核檢驗時，如企業(yè)申明責(zé)任自負、檢驗報告僅用于CDE意見答復(fù)，可酌情受理原期后重新檢測仍合格的聲明，也可視情況受理。（2）關(guān)于樣品批次。在樣品檢驗功能可以弱藝的穩(wěn)定性；2）檢驗1批與檢驗3批成本和所費時間相差不大，發(fā)現(xiàn)問題再增加，實驗再次啟動，會浪費檢驗資源和降低效率；3）不合格的檢品，并非3批同時不合格，減少批次后不對境內(nèi)企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示1）88%的境內(nèi)企業(yè)認為在側(cè)重標準復(fù)核功能的注冊檢驗業(yè)聲明責(zé)任自負的情況下，可視情況受理；85%的境內(nèi)企業(yè)認為在CDE審評過程中給企業(yè)的補充資料需要復(fù)核檢驗時，如企業(yè)申明責(zé)任自負、檢驗報告僅用于CDE意見答復(fù)，可酌情受復(fù)驗期后重新檢測仍合格的聲明，也可視情況受理。（2）關(guān)于樣品的批次問題。在樣品檢驗一般注冊檢驗的樣品都已經(jīng)具備成熟且較為穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模，申報資料數(shù)據(jù)也能充分體現(xiàn)批間質(zhì)量一致性，因此首檢可以酌情減少批次。另外，通過對比首檢批次藥檢機構(gòu)和企業(yè)提交的檢驗數(shù)據(jù)的一致性，可以輔助注冊檢驗結(jié)果的判斷。還有企業(yè)說明后續(xù)有上市后抽檢對境外企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示：91%企業(yè)承諾承擔風(fēng)險，使樣品少于兩個檢驗周期；對于批次問題85%企業(yè)愿意在特殊情況下，承諾承擔相應(yīng)風(fēng)險，監(jiān)管方可接受少于3個批次的樣?關(guān)于注冊檢驗問題樣品批次、效期和包裝的問題，境內(nèi)企業(yè)在調(diào)研中效期問題反饋較多，境外企業(yè)上述三個問題反饋都比較多可能是因為希望實現(xiàn)全球同步遞交和多規(guī)格樣品一次性提交的訴求越來越高，但實際操作目前要求較難滿足導(dǎo)致。為此課題組又進一步調(diào)研境根據(jù)《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序》（試行）第三十四條要求，“藥品注冊申請受理前及受理時啟動的注冊檢驗，中藥、化藥需要商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的三批樣品，生物制品原則上需要商業(yè)規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品，特殊情形的除外?！盿.企業(yè)已經(jīng)完成了有注冊批的生產(chǎn)（商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)和商業(yè)化工藝，但未到商業(yè)化規(guī)），續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)品，注冊批產(chǎn)品完全是在商業(yè)化儀器上生產(chǎn)，只是生產(chǎn)的樣品時間段c.對于濃度相同、原輔料等比例、僅裝量不同的多規(guī)格樣品，企業(yè)提供三個批次的困難性相應(yīng)也更高。另在實操層面上，對于某些適用人群較少的規(guī)格，可能也因為年度生料比例上完全一致，只在最后的劑量上不同，因此產(chǎn)品的質(zhì)量差異很小。對每個規(guī)格總之，在現(xiàn)有的法規(guī)要求下，企業(yè)為了同時滿足中國法規(guī)的要求以及達到企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)成本的控制，只能等到工藝性能驗證完成，采用三批工藝驗證批的樣品進行注冊檢驗。為了能收集到三批樣品，企業(yè)需要等待較長時間（至少幾個月以上如此企業(yè)同理，對于上市后變更，部分產(chǎn)品因為市場需求較少，年度排產(chǎn)少（例如：兒童用藥、治品，如果使用了括號法去做變更后的工藝驗證，有些產(chǎn)品生產(chǎn)周期長，則很難湊齊變更后各個雖然企業(yè)會盡量根據(jù)上述要求，提供覆蓋2業(yè)面臨的情況卻是比較復(fù)雜的，比如：部分產(chǎn)品因為市場需求較少，年度排產(chǎn)少（例如：兒童但在實際工作中，有時無法按上述要求提供注冊檢驗用樣品。例如：藥品生產(chǎn)場地、處方工藝和直接接觸藥品的包裝材料均與擬上市產(chǎn)品一致，送檢樣品僅在包裝規(guī)格（例如：膠囊/），?對于注冊用標準物質(zhì)反饋問題較多，主要是因為境外一般按照復(fù)驗期進行管理。用于定量的標準物質(zhì)，其復(fù)驗周期一般根據(jù)公司內(nèi)部的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和內(nèi)部管理要求確定，例如一年藥監(jiān)部門需要委托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地藥監(jiān)部門進行協(xié)同抽樣，但常會因為兩地協(xié)調(diào)問題導(dǎo)致工作拖延，使藥檢機構(gòu)不能在規(guī)定時限內(nèi)收到檢驗用樣品，從而延遲注冊檢驗的完成，還可能理體系的思考與建議藥品注冊檢驗適用于藥品檢驗機構(gòu)開展的，以支撐藥品上市許可申請審評為目的的樣品檢行性、質(zhì)控指標的合理性等進行的實驗室評估。樣品檢驗，是指按照申請人申報或者藥品審評中心核定的藥品質(zhì)量標準對樣品進行的實驗室檢驗。與國家藥品標準收載的同品種藥品使用的檢驗項目和檢驗方法一致的，可以不進行標準復(fù)核，只課題組通過定性和定量相結(jié)合的方式調(diào)研目前藥品注冊檢驗問題。通過綜合分析，主要集藥檢機構(gòu)與企業(yè)面臨的問題有些許差異。檢驗機構(gòu)反饋：有時首次了二次藥檢通知件，但首檢和二檢分屬兩件注冊檢品，需要重復(fù)檢驗，分別寫復(fù)核意見，浪費人力物力。另外，申報注冊標準撰寫不規(guī)范不準確是藥檢機構(gòu)不能正確理解申報標準導(dǎo)致實驗復(fù)核無法順利進行的一個主要原因。境內(nèi)和境外企業(yè)面臨問題較為相似。其中境外企業(yè)調(diào)研反饋，藥品注冊檢驗過程中二次檢驗（從送樣到檢驗完成）所需時間過長，其中48%的調(diào)研對在調(diào)研中有部分藥檢機構(gòu)反饋目前上市后變更的注冊檢驗較多，且復(fù)核工作量與檢驗機構(gòu)人力配置嚴重不匹配。同時也有多家企業(yè)反饋目前的上市后變更檢驗時長偏長。根據(jù)《藥品注更簡化的思路。并且目前的前置檢驗不包含補充申請，導(dǎo)致上市后變更需要檢驗的時限大大延優(yōu)化藥品注冊檢驗程序 優(yōu)化藥品注冊檢驗優(yōu)化藥品注冊檢驗程序 優(yōu)化藥品注冊檢驗主要包含樣品與標準物質(zhì)接收和MAH跨省委托生產(chǎn)的問題。目前的樣品與標準物質(zhì)接收要求，在某些情況下導(dǎo)致企業(yè)很難在時限范圍內(nèi)遞交符合監(jiān)管要求的樣品。MAH制度下，上市許可持有人和委托生產(chǎn)企業(yè)有時不在一個省內(nèi)，跨省委托生產(chǎn)的持有人所在地藥監(jiān)部門需要委托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地藥監(jiān)部門進行協(xié)同抽樣，但常會因為兩地協(xié)調(diào)導(dǎo)致藥檢機構(gòu)不能在規(guī)加強藥品注冊檢驗加強藥品注冊檢驗優(yōu)化二次檢驗的流程，優(yōu)化二次檢驗的流程，以上境外企業(yè)（50.91%）曾被要求進行二次檢驗。而二檢檢驗被觸發(fā)后，由于境外企業(yè)在短期充足）的注冊檢驗用樣品以及相應(yīng)的標準物質(zhì)，并且境外企業(yè)沒有途徑按照首次檢驗的情況和/或意見修改擬定標準和方法。導(dǎo)致二次檢驗（從送樣到檢驗完成）所需時間過長，其中因此，避免二次檢驗的發(fā)生，能夠加速新藥上市過程，使患者更早受惠。在“如何避免啟動二次檢驗”的建議調(diào)研中，在遇到二檢問題的82.8%的境內(nèi)企業(yè)和100%的境外企業(yè)都認調(diào)研中檢驗機構(gòu)建議：要加強幾方溝通，能合并完成的檢驗工作盡量在首檢中一次完成，檢驗機構(gòu)應(yīng)圍繞檢驗方法可行性進行評估，審評部門應(yīng)圍繞藥品標準中設(shè)定項目的科學(xué)性和質(zhì)控指標的合理性進行評估。由于藥品注冊檢驗的特殊性，需要檢驗機構(gòu)與企業(yè)和審評部門進行行）》明確了藥審中心與中檢院建立審評與檢驗的工作銜接機制和定期溝通交流機制，但未明確藥審中心和藥品檢驗機構(gòu)銜接過程中的相關(guān)職責(zé)。在新注冊檢驗?zāi)Ｊ降恼{(diào)整下，藥審中心和藥品檢驗機構(gòu)存在的一系列溝通協(xié)調(diào)問題亟待解決。因此，在建立藥品審評機構(gòu)與各藥品檢驗機構(gòu)溝通銜接工作程序時候，應(yīng)進一步細化落實《注冊管理辦法》中關(guān)于藥品審評機構(gòu)和各藥品檢驗機構(gòu)的相關(guān)職責(zé)要求，完善藥品審評機構(gòu)與藥品檢驗機構(gòu)的銜接工作程序，確定共性問為構(gòu)建起高效的溝通交流機制，建議建立以檢驗機構(gòu)為核心的交流機制，可參考藥審中心進行分類，并依據(jù)會議分類建議相應(yīng)的形式（如：面對面/視頻/電話/書面）及達成會議紀要記錄要求等。同時檢驗機構(gòu)可對每季度溝通交流問題進行記錄和匯總，并就業(yè)界的共性問題，發(fā)布Q&A形式供業(yè)界參考執(zhí)行，從而減少不必要的溝通，同時提高溝通效率。課題組為進一步幫助溝通交流機制的構(gòu)建，調(diào)研了藥審中心、藥檢機構(gòu)和行業(yè)的訴求，依據(jù)結(jié)果從關(guān)于溝通交流的啟動節(jié)點，行業(yè)希望在各環(huán)節(jié)均應(yīng)建立靈活的溝通交流方式。但考慮到監(jiān)管部門反饋的資源有限，為此課題組建議可從注冊檢驗開始前和注冊檢驗完成后形成復(fù)核意見期間反饋較多的兩個時間節(jié)點，建立雙方溝通交流程序。例如：在注冊檢驗開始前與申辦方進行適當溝通，了解標準復(fù)核關(guān)鍵點；在實驗中如遇到操作問題及時與申辦方相關(guān)人員溝通；為注冊檢驗結(jié)果支持審評需要，可在出具檢驗結(jié)果時可與藥審中心進行溝通。如果遇到一些特殊問題時，可進行三方的溝通?；蛟谀膫€環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)問題就由其作為溝通交流的發(fā)起方，此建議藥檢機構(gòu)100%支持，境內(nèi)企業(yè)97%的支持。原因是發(fā)現(xiàn)問題發(fā)起者往往更熟悉問題的詳細情關(guān)于溝通交流的內(nèi)容，境外企業(yè)迫切希望在檢驗前對擬定標準的內(nèi)容，包括擬定的檢驗項目以及限度設(shè)定的合理性（96%）和檢驗方法的中國藥典轉(zhuǎn)換問題方面（93%）進行溝通。檢驗結(jié)果、復(fù)核意見、二次藥檢的必要性和必須的檢項進行溝通交流。期望藥審部門、檢驗機構(gòu)建高效的溝通交流需要信息化平臺建設(shè)[38]。定性訪談中6家藥檢機構(gòu)都提及應(yīng)建立藥品審評、檢驗數(shù)據(jù)共享平臺的信息化建設(shè)，或在藥審中心網(wǎng)站構(gòu)建檢驗機構(gòu)的“交流之窗”，建立順暢高效的溝通機制。為此，平臺應(yīng)包含數(shù)據(jù)共享、詳細藥檢流程的進展與信息交流等功能。尤其重要的是信息交流功能，在檢驗時如果發(fā)現(xiàn)問題檢驗機構(gòu)可隨時通過信息平臺的交流功能與企業(yè)和藥審中心負責(zé)審評的老師進行溝通，并且所有溝通記錄可留存，方便后續(xù)梳理常未來對于低級別的溝通交流問題采用AI回答，對于高級別的采用會議形式溝通，進一步促進上述建議課題組已在《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)規(guī)范（試行）》進行適當修改，詳細關(guān)于如何減少二次藥檢，除上述溝通交流減少二次藥檢的發(fā)生，在填寫調(diào)研問卷的境內(nèi)企業(yè)中：1）82.8%的企業(yè)認為申辦方應(yīng)跟蹤注冊檢驗進程，當出現(xiàn)問題時積極協(xié)調(diào)各部門之間的溝通交流，力爭將問題解決在首檢期間；2）77.6%的企業(yè)認為申報方應(yīng)根據(jù)工藝處方及劑型特點制訂出科學(xué)合理，規(guī)范清晰的申報標準，并核對提交藥檢機構(gòu)的資料與提交CDE資料的一致性；3）53.4%的企業(yè)認為申辦方應(yīng)未雨綢繆，對困難盡量做出預(yù)判并備好備足檢驗用關(guān)于二檢產(chǎn)生的其他問題課題組進一步分析，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)品和不同情形的原因不同。創(chuàng)新藥在NDA階段可能還處于探索研究階段，隨著對檢驗方法的認識不斷加深，在審評期間可能會由于注冊標準項目的限度的修訂導(dǎo)致二次檢驗；進口藥（5.1類和5.2類）觸發(fā)二檢，最主要原因可能由于各國藥典、相關(guān)指導(dǎo)文件和監(jiān)管部門對于藥品質(zhì)量標準的要求不同，導(dǎo)致部分檢驗項目、方法或限度要求不同。此外，還有其他原因，例如：申請人能力欠缺或責(zé)任落實不還有些申請前置注冊檢驗的產(chǎn)品，由于檢驗和審評同步進行，在質(zhì)量標準復(fù)核方面更有可能遭充分的溝通和業(yè)務(wù)培訓(xùn)可以避免二次檢驗的發(fā)生。在檢驗完成時形成復(fù)核意見期間，合作三方溝通可以澄清并明確檢驗結(jié)果、復(fù)核意見、二次藥檢必要性和必須的檢項（100%）。關(guān)于溝通平臺建立請見溝通交流章節(jié)。開展業(yè)務(wù)培訓(xùn)是因為目前境內(nèi)企業(yè)有時會用不成熟的標準來申報注冊，境外企業(yè)可能對中國的法律法規(guī)不了解不熟悉的情況導(dǎo)致申報標準或資料不符合國內(nèi)的要求。為此，對于申請人自身原因的問題需要定期開展相關(guān)培訓(xùn)，提升申請人能力，且對于二次藥檢建議需要基于風(fēng)險評估，只有產(chǎn)品在安全、有效和質(zhì)量可控性具有重大風(fēng)險時才應(yīng)啟動。對于無重大風(fēng)險的情形，如尚不存在影響產(chǎn)品安全、有效的檢驗項目缺失、限度指標調(diào)整或方法建立不當?shù)葐栴}，監(jiān)管方可以根據(jù)綜合風(fēng)險評估和企業(yè)承諾，允許企業(yè)在新藥批準后以補充申請形式申報（96.43%保證更好的產(chǎn)品供應(yīng)。建議監(jiān)管機構(gòu)對目前二次檢驗啟動情況進行整理匯總，并與相關(guān)利益方討論，依據(jù)風(fēng)建立藥品注冊二次檢驗相關(guān)程序，合理配置檢驗資源。目前關(guān)于二檢問題并沒有相關(guān)配套文件，其要求與首次檢驗一致，導(dǎo)致檢驗周期加長，影響藥品注冊上市。部分檢驗機構(gòu)反饋在開展首次注冊檢驗時，有時會遇到申請人接到CDE的補充資料通知。按照現(xiàn)行的工作程序，檢驗機構(gòu)只能將首次注冊檢驗的注冊檢驗報告和標準復(fù)核意見提交CDE后，才能進入發(fā)補檢驗的申請受理流程。為此建立相關(guān)程序文件十分重要，尤其應(yīng)明確如何靈活對樣品和標準物質(zhì)要求（93.43%）、檢驗周期（75%）和檢驗通知書如何列明檢項等。由于企業(yè)難以在短期內(nèi)效期可以滿足一個檢驗周期，可將二次檢驗任務(wù)仍分配至首次檢驗的藥檢所并允許啟用留樣完完善上市后變更注冊檢驗機制，加快補充申請審評流程。進一步鼓勵持有人運用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品目前藥品首次上市許可的申請才能前置檢驗，對于藥品上市后變更中提出否需要做注冊檢驗，須由藥審中心判定和啟動，因此前置注冊檢驗不適用于補充申請6。所以明確的上市后變更的注冊檢驗啟動條件是補充申請開展前置檢驗的前提。而且相比上市許可申請，補充申請的技術(shù)要求相對更成熟，并且基本為提高產(chǎn)品質(zhì)量或擴大產(chǎn)能需求的品種。如果啟動條件明確，申請人將能夠自行評估是否開展檢驗，并提早與檢驗機構(gòu)和審評機構(gòu)溝通，提建議擴大前置檢驗范圍。同時監(jiān)管部門還應(yīng)細化前置注冊檢驗流程（比如，一次性進道），理順前置注冊檢驗與審評環(huán)節(jié)的銜接，協(xié)調(diào)審評與注冊檢驗有序開展4。例如：構(gòu)建溝通交流平臺，避免并行導(dǎo)致檢驗機構(gòu)與審評意見不一致，觸發(fā)二次檢驗，導(dǎo)致檢驗資源浪費；明確上市后變更注冊檢驗啟動的條件，可幫助企業(yè)做好相關(guān)評估和計劃，確?；颊哂盟幙杉靶?。根據(jù)我國目前的《藥品上市后變更管理辦法》“藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響”。上市后變更啟動注冊檢驗的目的是為了確保產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控，是基于風(fēng)險管理原則上市后監(jiān)管重要措施之一。為此，建議明確上市后變更啟動注冊檢驗原則，基于變更的風(fēng)險，從科學(xué)性角度討論并制定藥品注冊檢驗啟動程序文件，調(diào)研對象認為低風(fēng)險品種變更原輔料產(chǎn)地可豁免；27.8%調(diào)研對象認為變更包裝材料格變更可豁免；5.6%調(diào)研對象認為低風(fēng)險品種變更變更生產(chǎn)場地可豁免；5.6%調(diào)研對補充申請的注冊檢驗豁免建議按品種風(fēng)險或企業(yè)生產(chǎn)線及質(zhì)量管理體系等考慮，如不能豁免可考慮注冊檢驗在境內(nèi)企業(yè)中74.1%調(diào)研對象認為變更生產(chǎn)批量的補充申請可考慮豁免注冊檢驗；69%調(diào)研對象認為變更包裝材料和容器可考慮豁免注冊檢驗；55.2%調(diào)研對象認為變更原輔料產(chǎn)地的補充申請可考慮豁免注冊檢驗；27.6%調(diào)研對象認為變更生產(chǎn)場地的補充申境外企業(yè)希望能夠豁免以下樣品檢驗的內(nèi)容：有效期改變（81%因此，本著企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人的理念，從節(jié)省有限的注冊檢驗資源，縮短低風(fēng)基于風(fēng)險啟動上市申請審評中注冊檢驗和有因抽樣檢驗權(quán)利，在企業(yè)提供的變更前后的產(chǎn)品所品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》中明確提出“對于化學(xué)藥品、生物制品需要注冊檢驗的補充申請，藥品制劑和尚未通過審評審批的原料藥原則上均應(yīng)進行注冊檢驗。對于生物制品的上市許可申請以及需要注冊檢驗的補充申請，藥品制劑和原液原則上一并進行注冊檢驗，補在由李源等審評人員撰寫的文章中提到，需要檢驗的補充申請，包括“根據(jù)《已上市化學(xué)及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中確定的重大變更補充申需注冊檢驗的情形。其中一致性評價，除申請豁免一致性評價的品種外，原則上均需進行注冊檢驗。以《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則中規(guī)定需要進行的研究驗證工作包括“對變更前后質(zhì)量對比研究、對變更后連續(xù)生產(chǎn)注冊檢驗和注冊核查的啟動都需要基于風(fēng)險、資源及效率進行綜合評判，而非一刀切地對所有“重大變更”的情況都進行檢驗。為保證檢驗資源的合理運用，建議對于不同情況進行分級管理。例如：對于質(zhì)量標準變更，需要檢驗機構(gòu)對新標準進行方法轉(zhuǎn)移及確認，則在變更批準時進行注冊檢驗；而對于輔料、包材及生產(chǎn)場地變更等情況，雖然從風(fēng)險等級上評估為重大變更，但企業(yè)已完成了自檢及穩(wěn)定性考察等，且并不涉及檢驗方法轉(zhuǎn)移及評價，建議基于企業(yè)的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果進行審評，按風(fēng)險按比例啟動注冊檢驗；在變更獲得批準后，通過加強