生殖激素周期療法與誘發(fā)排卵

生殖激素周期療法

與誘發(fā)排卵上海市第一婦嬰保健院同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院邵敬於2012年3月杭州半個世紀以來，生殖內(nèi)分泌學取得了劃時代的進展試管嬰兒是標志（1978）不孕癥的診治進展不孕癥的診治進展甚速源于：能查清排卵“障礙”的病因和部位除卵巢性激素外

有垂體促性腺激素（GH）

下丘腦的促性腺激素釋放激素

（GnRh）制劑男女生殖的區(qū)別女性男性周期性＋－月經(jīng)＋－生殖細胞（青春期）40萬無數(shù)生殖細胞成熟時間84天±84天±絕經(jīng)＋－

除卵巢衰竭和盆腔放療外，無排卵婦女經(jīng)過治療后的排卵率和妊娠率和一般婦女相仿給不孕婦女帶來福音對執(zhí)醫(yī)者是考驗不孕夫婦發(fā)生率不孕夫婦發(fā)生率超過10%

原因：①排卵障礙②生殖器道病變

③男性因素各占1/3誘發(fā)排卵前的準備誘發(fā)排卵（Induction

of

ovulation）前的準備一、病人基本條件二、排卵障礙的部位和原因三、誘發(fā)排卵方法四、誘發(fā)排卵的并發(fā)癥一、病人條件①

胖瘦適當，營養(yǎng)良好②

子宮大小宮體+宮頸長度

子宮大小7.5×5×2.5mm

最少應＞6.5cm

子宮內(nèi)膜8-12mm

最少應＞

6.5mm③

輸卵管通暢（HSG碘油碘水）④

精液檢查總數(shù)1500萬活率＞60%A+B＞50%⑤

生殖激素測定FSH、LH、PRL、E2、P、T二、區(qū)域分類和部位診斷月經(jīng)是性周期變化的外部表現(xiàn)，憑籍下丘腦-垂體-卵巢的調(diào)控，正常靶器官-子宮內(nèi)膜和經(jīng)血排出通道的完善而正常目前采用四區(qū)分類：

一區(qū)

為子宮、陰道

二區(qū)

為卵巢

三區(qū)為垂體

四區(qū)

為下丘腦對月經(jīng)和排卵異常者，

診斷要求達到定位、定向診斷手段要由易而難1、孕激素試驗肌肉注射黃體酮10mg（甲地孕酮5mg安宮黃體酮10mg）/d，共5天注射后一周內(nèi)有子宮出血表示子宮內(nèi)膜有雌激素準備，為Ⅰ度閉經(jīng)若仍無子宮出血，其原因有：妊娠、子宮內(nèi)膜無雌激素準備或子宮內(nèi)膜破壞在確定末妊娠后，應進一步作雌激素試驗2、雌激素試驗口服補佳樂1mg（乙底酚1mg炔雌醇0.05mg）/d，20天停藥后1周內(nèi)無月經(jīng)來潮，為子宮性閉經(jīng)，亦稱且Ⅱ度閉經(jīng)有月經(jīng)來潮則示卵巢不能產(chǎn)生雌激素，病變在卵巢或其以上部位3、激素測定用作診斷的激素測定:卵泡刺激激素（FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素（PRL）、雌二醇(E2)為基本首先測催乳素:若高于30

ug/L或800u/L屬高催乳素血癥PRL正常者依FSH和LH值的高低分為3型按促性腺激素（Gn）值的閉經(jīng)分類Gn值和臨床意義FSH（IU/L）LH（IU/L）Gn低值：發(fā)育前、丘腦下部或垂體功能低下＜5＜5正常Gn值5-30（排卵時升高1倍）5-20（排卵時升高2倍）高Gn值：絕經(jīng)后，卵巢早衰＞40＞30垂體興奮試驗低FSH和LH者：

是由于腦垂體或下丘腦病變所致，為區(qū)別兩者，可行垂體興奮試驗方法：LHRH

25

ug，用0.9氯化鈉注射液稀釋后作靜脈注射，并于用藥前和用藥后25，45，90，180

min

抽血測血清LH值LH值上升2倍以上，則示垂體功能正常LH值末上升或不足

3

倍者示腦垂體病變?nèi)鏢heehan’s綜合征等三、生殖激素周期療法誘發(fā)排卵生殖激素系指與生殖直接的激素，亦即指性軸（下丘腦-垂體-性腺）有關的激素半個世紀以來，科學家不僅弄清楚性軸各部位的激素且已有相應商用制劑，為人類誘發(fā)排卵開創(chuàng)了廣闊天地，使很多不孕婦女獲得了做媽媽的權力性軸各部位激素丘腦下部與垂體前葉卵巢激素女性長期無排卵意昧著卵巢排出孕激素減少或缺乏，而持續(xù)單一、無拮抗的雌激素作用下可導致靶器官-子宮內(nèi)膜和乳腺癌腫的發(fā)生因而臨床的治療無排卵的意義，不僅在于生殖而且有防癌的目的

1、替代卵巢的周期療法20世紀30年代起已對兩種激素進行研究開始了雌-孕激素序貫療法雌激素周期療法孕激素誘發(fā)月經(jīng)療法等目的是：促使卵巢休息和調(diào)控性軸停藥后促使自發(fā)排卵（1）子宮發(fā)育欠佳者可用雌激素的周期療法：

常用補佳樂（戊酸雌二醇）1mg或炔雌醇(ethinylestradiol)0.025-0.05mg，qd，連用21天，并于最后一周加安宮黃體酮10mg/日，連用3-6個月經(jīng)周期以期發(fā)育子宮和停藥后產(chǎn)生回跳作用，自行排卵和妊娠，妊娠率約18%（2）雌激素療法對于子宮頸粘液稀少或無排卵者亦可用小劑量雌激素：如補佳樂1mg或炔雌醇0.0125mg，qd，連用10d（改善宮頸粘液）或20天（誘發(fā)排卵）達英35（環(huán)丙孕酮炔雌醇片）環(huán)丙孕酮的抗雄激素作用適用于pcos者，停藥后反跳作用可望獲孕（3）孕激素療法不排卵或增強黃體功能可用孕激素前者在月經(jīng)周期25d左右仍無排卵伴有一定水平雌激素時，可單次用黃體酮針20mg，im，可能誘發(fā)LH峰和排卵

克羅米芬周期性療法應用非固醇雌激素氯米芬

(克羅米芬，Clomifen），于周期第

4

-

6

d

起，每天50mg，連續(xù)5

d。必要時可加大劑量至每天200mg停藥后誘發(fā)排卵率達80-90%妊娠率達60%連用3-6

m

o氯米芬常適用于體內(nèi)有一定量雌激素的1度閉經(jīng)病人和多囊性卵巢者等，妊娠率60%氯米芬可和下列某種藥物聯(lián)用：

HCG、雌激素、皮質(zhì)激素、溴隱亭、

HMG和LHRH等顧某誘發(fā)排卵后三胎妊娠喜得大女小子36歲病人用克羅米芬后妊娠得子

2、替代垂體的周期療法

替代垂體的促性腺激素的周期療法：即HMG-HCG聯(lián)合治療在正常月經(jīng)周期中前半段主要依靠FSH促使卵泡發(fā)育一旦發(fā)育成熟，由高水平LH促使成熟卵泡排卵和維持黃體功能臨床上可用HMG針劑

(每針含F(xiàn)SH和LH各75

IU)常用方法：于周期

d

6天起用HMG

1

針/dim

第二周2針/dim，第三周3針/dim用藥期間密切注意卵泡發(fā)育（B超、宮頸評分、血清E2等)一旦卵泡發(fā)育成熟(卵泡直徑≥18mm宮頸評分＞8分）用大劑量(超過3000IU)人絨毛膜促性腺激素(HCG)代替LH誘發(fā)排卵和增強黃體功能排卵率達95%，妊娠率達50%原發(fā)閉經(jīng)者治療后獲愛女鼻咽癌放療后閉經(jīng)

用HMG-HCG周期療法后得子pcos患者經(jīng)治后雙胎妊娠促性腺激素之父Lunenfeld-B教授3、替代下丘腦的周期療法

下丘腦脈沖式分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，調(diào)控垂體FSH和LH的分泌我國已研制成GnRH，5-10ug(靜脈注射)；10-30ug(皮下注射)；或肌肉注射等排卵率達80%，妊娠率33%一80%總之，目前替代療法的性軸部位越來越高；技術日趨復雜；上述制劑我國均能自行生產(chǎn)其他誘發(fā)排卵藥

溴隱亭（bromocriptine)商品名排卵得（Parlodel），系半合成麥角類生物堿，美國FDA稱此藥為有重大突破的少數(shù)藥物之一我國已進口沿用已久，國內(nèi)曾報道應用溴隱亭治療2205例高催乳素血癥(系因功能性垂體腫瘤或精神藥物等所致)用法:先試用溴隱亭1.25mg(半片)/d若無反應，服2.5mgqd必要時可增加劑量若有胃腸反應可加用維生素B620mg結(jié)果：月經(jīng)恢復率95%，妊娠率60%左右四、誘發(fā)排卵藥的并發(fā)癥及處理

目前常用的誘發(fā)排卵藥物大都引起

兩大并發(fā)癥（1）OHSS

（2）多胎妊娠（1）OHSS藥物使卵巢產(chǎn)生多發(fā)性卵泡囊腫，因而分泌大量雄激素，使毛細血管通透性增加，出現(xiàn)胸腔積液和腹水，甚至出現(xiàn)水腫；血容量減少、血液濃縮、水和電解質(zhì)紊亂；血栓形成，嚴重者可致命OHSS可分為3度①

輕度--尿雌激素值超過150?/24h，卵

巢直徑大于5cm，下腹部有不適感②

中度--卵巢直徑在5-l0cm間，少量腹

部和體重增加4.5kg(10磅)③

重度-卵巢直徑大于10cm,低血壓，尿

量少,在腹部可摸到腫大的卵巢，有

胸腔積液，腹水，血液濃縮，氮質(zhì)血

癥，水、電解質(zhì)紊亂和血液凝固增

加，體重增加超過4.5kgOHSS

處理原則對輕、中度OHSS，除了休息還須定期檢查和監(jiān)護重度OHSS者應立即入院治療：①記出入量，查血小板，凝血時間、電解質(zhì)、血和尿滲透壓、血容量、測定中心靜脈壓②糾正低血容量:低分子右旋糖酥500-1000

ml/d,連續(xù)4-5

d，多數(shù)病例可以好轉(zhuǎn),利尿劑對消除胸腔積液和腹水無效,相反會誘發(fā)低血容量休克OHSS

處理原則

③預防血栓：實驗室發(fā)現(xiàn)血高凝狀態(tài)，

應用肝素等抗凝劑④減少毛細血管滲出:吲哚美辛可阻斷

前列腺素合成，有一定效果

⑤減少尿或無尿者應作腎透析OHSS

處理原則⑥手術：胸腔積液導致呼吸困難可作胸腔引流；腹水的抽吸應慎重，以防腹腔內(nèi)出血發(fā)生；卵巢囊腫破裂或扭轉(zhuǎn)有手術指征，但應盡量保留性腺功能。婦科檢查應盡量避免，以防止增大的卵巢破裂（2）多胎妊娠

增加流產(chǎn)率和孕期并發(fā)癥目前有效處理手段為減胎術

因產(chǎn)后大出血導致Sheehan征，用HMGHCG治療后得孕。于1984年12月13日分娩。系為國產(chǎn)HMG首例獲孕病例莫女士和女兒莫女士的女兒1993年11月1986年國內(nèi)首次報道垂體Gn低下性閉經(jīng)或無排卵的婦女(16例)接受國產(chǎn)hMG治療的療效及并發(fā)癥：其中1例妊娠，該例患者成為我國應用國產(chǎn)hMG獲得排卵、妊娠和足月妊娠的第一例國產(chǎn)高純尿促性腺激素國產(chǎn)高純尿促性腺激素（u-FSH-HP）(麗申寶)楊冬梓等報道的多中心隨機陽性對照研究，144例無排卵或黃體功能不全的不孕癥患者接受國產(chǎn)u-FSH-HP注射治療結(jié)果顯示：試驗組和對照組有效率、排卵率、妊娠率、不良反應與使用進口U-FSH-HP(MetrodIn-HP)無顯著差異(P＞0.05)國產(chǎn)GnRH國產(chǎn)GnRH的研制和臨床應用現(xiàn)已人工合成的GnRH（十肽)及其高活性的類似物，GnRH-a(九肽)約二千余種1973年，Schally和Guille-miny提純了LHRH1974年，在龔岳亭院士的帶領下，我國自主合成了LHRH類似物戈那瑞林(gonadorelln，十肽)1975年，國外研制成功強效GnRH類似物，亦稱GnRH激動劑，我國隨后亦開發(fā)了丙氨瑞林(alarelin，九肽)

亮丙瑞林

國產(chǎn)長效醋酸亮丙瑞林緩釋微球注射劑對性激素依賴性疾病合并不孕癥有良好的療效吳紅等對30例子宮平滑肌瘤、子宮腺肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥(卵巢內(nèi)膜樣囊腫)合并不孕癥患者，予國產(chǎn)長效醋酸亮丙瑞林緩釋微球注射劑(皮下注射一次3.75mg，每28天注射1次，療程2-6個月)研究結(jié)果顯示，30例患者中

6

例成功妊娠(20%)病例李某33歲原發(fā)不孕8年，就診于2003年3月1日，月經(jīng)周期正常量中痛經(jīng)二天，可上班200O年HSG示二側(cè)輸卵管峽部阻塞HSC通液不通B超檢查(2003。1097)子宮前壁底部肌瘤直徑33mm，厚壁散在暗區(qū)9X12X11mm。示子宮肌瘤和腺肌癥GnRHa(亮丙瑞林）3.75mg/周X2，后癥狀更著，拒絕再用2003年10月日復潮，此后月經(jīng)未潮孕期順利于2004年2月16日，剖宮產(chǎn)一健康男嬰，體重3590克，Apgar評分10分，同時行子宮肌瘤挖除術GnRH在誘發(fā)排卵中的應用GnRH可用于臨床誘發(fā)排卵，主要有幾種方式：(1)GnRH

脈沖式誘發(fā)排卵(2)GnRH急發(fā)效應(3)GnRH回跳促排卵作用(4)GnRH在輔助生育技術中的應用(1)GnRH脈沖式誘發(fā)排卵常用于下丘腦性閉經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)，因Gn的分泌依賴下丘腦GnRH的正常脈沖式釋放，才引發(fā)腺垂體脈沖式釋放LH與FSH，作用到卵巢，使卵泡生長發(fā)育，達到成熟階段而自發(fā)排卵GnRH脈沖式治療，喚起垂體Gn細胞分泌，可使卵泡發(fā)育文獻記載：可用LHRH每次5-20ug的劑量與間隔90