絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雌激素補(bǔ)充治療

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雌激素補(bǔ)充治療

概要：

骨質(zhì)疏松的定義絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松的原因

藥物治療的目的

常用治療藥物介紹4123

骨質(zhì)疏松是以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致骨脆性增加、易于骨折的一種全身性骨病。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映了骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨密度BMD（Bonemineraldensity，BMD）和骨質(zhì)量。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年之間，其后果均是在輕微外傷或體位變動(dòng)時(shí)即發(fā)生骨折，由此引起疼痛、活動(dòng)受限、合并癥、以及死亡率增加等問(wèn)題，對(duì)絕經(jīng)后婦女的健康、壽命及生活質(zhì)量造成很大的影響。骨質(zhì)疏松的定義WHO(1994)NIH(2001)骨質(zhì)疏松癥是指骨量明顯丟失，而導(dǎo)致外層皮質(zhì)骨變薄，內(nèi)層松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂，孔隙增多，骨骼變得疏松，脆性增加，容易發(fā)生骨折的一種全身性骨代謝疾??；骨質(zhì)疏松癥是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高的一種骨骼代謝疾病。骨強(qiáng)度主要由骨密度和骨質(zhì)量來(lái)體現(xiàn)。骨質(zhì)疏松引起的骨骼變化健康的脊柱壓縮變形的脊柱骨質(zhì)疏松癥的病理變化骨質(zhì)疏松癥骨小梁正常人骨小梁絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松的原因

由多種因素引起，其中雌激素下降是發(fā)病的主要原因。絕經(jīng)后骨丟失的過(guò)程與血雌激素水平密切相關(guān)，當(dāng)血E2低于40-80pg/ml時(shí)，可發(fā)生骨丟失。絕經(jīng)5年內(nèi)，雌激素下降速度最快，骨丟失量最多，年丟失率平均為2%絕經(jīng)5年后，雌激素下降速度減慢，骨丟失率也減慢到每年1%。補(bǔ)充雌激素后，骨吸收與骨形成恢復(fù)至絕經(jīng)前狀態(tài)，因此ERT（雌孕激素替代治療）可從病因上預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。但是ERT的利與弊十多年來(lái)一直是醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論不休的話題。隨著對(duì)骨質(zhì)疏松疾病的認(rèn)識(shí)和治療手段的研究進(jìn)展，目前對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥醫(yī)學(xué)專家普遍主張應(yīng)該采取綜合治療，本專題就絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療研究近況作一探討。藥物種類的選擇必須是個(gè)體化的、簡(jiǎn)單有效的、患者的依從性較好的。常用治療藥物介紹鈣劑維生素D降鈣素雙膦酸鹽雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑甲狀旁腺激素鍶鹽類中草藥制劑性激素與骨質(zhì)

雌激素可通過(guò)直接調(diào)節(jié)機(jī)制、旁分泌機(jī)制和細(xì)胞凋亡機(jī)制對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，影響骨的代謝，從而促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育，使骨皮質(zhì)增厚，促進(jìn)鈣的保留和沉積，使長(zhǎng)骨骨骺和骨干融合速度加快。絕經(jīng)與閉經(jīng)的女子由于體內(nèi)的雌激素水平低，每年骨質(zhì)的丟失達(dá)3%--5%。與同等營(yíng)養(yǎng)的健康青年女子相比骨礦物質(zhì)密度是低下的。絕經(jīng)期女子骨質(zhì)疏松發(fā)生率極高。有規(guī)律的體育鍛煉和高鈣飲食，可減弱骨鈣丟失，但不能阻止由于雌激素缺乏引起的骨鈣丟失。雌激素補(bǔ)充治療對(duì)骨骼的作用激素補(bǔ)充治療（Hormonereplacementtherapy，HRT）是指給絕經(jīng)后婦女適量的激素補(bǔ)充其不足。國(guó)內(nèi)外病例對(duì)照、隊(duì)列和隨機(jī)前瞻性研究均提示雌激素可防止80%--90%的絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨丟失。HRT對(duì)老年人及已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的婦女依然有效，絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)，治療前骨量越低，對(duì)雌激素治療的反應(yīng)越好，而且腰椎骨量的增加較髖部更明顯。HRT用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用雌激素防止骨丟失的注意事項(xiàng)無(wú)雌激素禁忌癥：如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、原因不明的子宮出血、與雌激素相關(guān)的血栓栓塞病、肝腎功能異常等。有子宮的婦女應(yīng)用雌激素時(shí)必須在合適時(shí)間加用合適劑量的孕激素，防止子宮內(nèi)膜的增生。應(yīng)該采用個(gè)體化的治療方案，使用最低的有效劑量，減少副作用。

藥物治療的目的

抑制快速骨丟失、改善骨質(zhì)量；提高骨強(qiáng)度；減輕疼痛癥狀；減少再骨折的發(fā)生率；在不妨礙骨折愈合的前提下治療骨質(zhì)疏松癥。HRT保護(hù)骨骼的使用時(shí)間HRT保護(hù)骨骼的療效不但和雌激素劑量相關(guān)，還和雌激素使用的時(shí)間直接相關(guān)。絕經(jīng)早期甚至于圍絕經(jīng)期時(shí)使用療效最好，而用藥時(shí)間應(yīng)在5—10年以上，否則難以達(dá)到降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的目的。當(dāng)然HRT可開(kāi)始于絕經(jīng)后任何時(shí)期，而且長(zhǎng)期使用HRT可緩解中老年婦女泌尿生殖道萎縮癥狀。但絕經(jīng)后婦女使用HRT的依從性較差，影響了HRT對(duì)骨骼的保護(hù)作用。HRT保護(hù)骨骼的療效判斷對(duì)于HRT保護(hù)骨骼療效的判斷主要采用骨代謝指標(biāo)和骨密度（BMD）測(cè)定。尿中骨吸收指標(biāo)在治療后5—6周有改變，血骨形成指標(biāo)約需12周發(fā)生變化。骨代謝指標(biāo)可用于激素及其他治療的療效判定，如治療3—6個(gè)月，骨代謝指標(biāo)仍處于高水平，則提示藥物劑量不足或無(wú)效，或需合并其他用藥。BMD是目前診斷骨質(zhì)疏松癥判斷療效最常用的指標(biāo)之一，但任何治療的最終療效應(yīng)以骨折率的降低為標(biāo)準(zhǔn)。HRT對(duì)絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)

對(duì)有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無(wú)使用HRT的禁忌證，應(yīng)首選雌激素補(bǔ)充治療，同時(shí)測(cè)量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如BMD水平和骨代謝指標(biāo)均正常，患者無(wú)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測(cè)1次BMD變化情況，如下降明顯，應(yīng)盡早使用HRT。對(duì)無(wú)癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應(yīng)測(cè)量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如骨代謝指標(biāo)提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無(wú)使用HRT的禁忌證應(yīng)首選HRT。HRT對(duì)絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)

對(duì)有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無(wú)使用HRT的禁忌證，應(yīng)首選雌激素補(bǔ)充治療，同時(shí)測(cè)量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如BMD水平和骨代謝指標(biāo)均正常，患者無(wú)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測(cè)1次BMD變化情況，如下降明顯，應(yīng)盡早使用HRT。對(duì)無(wú)癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應(yīng)測(cè)量BMD水平和骨代謝指標(biāo)，如骨代謝指標(biāo)提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無(wú)使用HRT的禁忌證應(yīng)首選HRT。HRT對(duì)絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導(dǎo)對(duì)低骨量的婦女，HRT足量治療后骨代謝指標(biāo)仍提示骨轉(zhuǎn)化率處于高水平，則應(yīng)選擇二磷酸鹽類或雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療。有明顯骨痛癥狀的婦女，首選降鈣素緩解疼痛，再選用HRT維持治療。已診斷為骨質(zhì)疏松的婦女，可適當(dāng)合用活性維生素D、氟化物等刺激骨合成。如有使用雌激素禁忌證者，則選用中成藥緩解更年期癥狀，以非雌激素療法預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

1.激素治療的方案： 1）單純雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女。 2）單純?cè)屑に兀褐芷谑褂茫糜诮^經(jīng)過(guò)度期，調(diào)整卵巢功能衰退過(guò)程中出現(xiàn)的月經(jīng)問(wèn)題。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3）雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用：適宜于有完整子宮的婦女。聯(lián)合應(yīng)用孕激素的目的在于對(duì)抗雌激素所致的子宮內(nèi)膜過(guò)度生長(zhǎng)，此外，對(duì)增進(jìn)骨健康可能有協(xié)同作用。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

激素治療的方案：

雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用有分序貫和連續(xù)用藥兩種。序貫用藥時(shí)模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停藥2-7d）；連續(xù)用藥是每日雌、孕激素均用（連續(xù)性）不停頓。在序貫用藥方案中，有周期性出血，也稱為預(yù)期計(jì)劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女；連續(xù)用藥方案可避免周期性出血，適用于年齡較長(zhǎng)或不愿意有月經(jīng)樣出血的絕經(jīng)后婦女，但是在實(shí)施早期，可能有難以預(yù)料的非計(jì)劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個(gè)月以內(nèi)激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

常用藥物及其用藥途徑：

1)．雌激素的選用是激素補(bǔ)充療法的中心。國(guó)內(nèi)常用雌激素藥物有： A.口服途徑 天然：戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂(lè)，每片1mg)。 合成：尼爾雌醇片(國(guó)產(chǎn)，維尼安，每片1mg、2mg和5mg)。 推薦應(yīng)用天然雌激素。

激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇B.非腸道途徑經(jīng)皮用：雌二醇皮貼(松奇貼，每日釋放17β雌二醇50g，每周更換一次，推薦使用1／2貼)。雌二醇凝膠(每日經(jīng)皮涂抹1.25g，含17β一雌二醇0.75mg)。經(jīng)陰道：結(jié)合雌激素軟膏(進(jìn)口：倍美力軟膏；國(guó)產(chǎn)：葆麗軟膏；每克含結(jié)合雌激素0.625mg)普羅雌烯陰道膠囊(更寶芬膠囊，每粒含普羅雌烯10mg)；普羅雌烯乳膏(更寶芬乳膏，每克含普羅雌烯10mg)；氯喹那多一普羅雌烯陰道片(可寶凈片，每粒含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg)。雌三醇乳膏(歐維婷霜，每克含雌三醇1mg)。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇對(duì)慎用情況中尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重的高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥者，需用激素治療時(shí)，推薦應(yīng)用經(jīng)皮途徑。對(duì)以泌尿生殖系統(tǒng)癥狀為主訴者，推薦應(yīng)用經(jīng)陰道途徑。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

2)孕激素：

A.天然：微?；S體酮(琪寧，100mg／粒；益馬欣，50mg／粒)，均為國(guó)產(chǎn)品。

B.合成：孕酮和17儀羥孕酮衍生產(chǎn)物：有較強(qiáng)的抗雌激素作用，無(wú)明顯雄激素活性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(達(dá)芙通，每片10mg)；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國(guó)產(chǎn)，安宮黃體酮，每片2mg)；甲地孕酮(國(guó)產(chǎn)，婦寧片，每片1mg)。

研究提示，微?；S體酮或地屈孕酮與口服或經(jīng)皮雌二醇聯(lián)合應(yīng)用與合成孕酮相比，治療至少4年，也許甚至8年都不會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，或者可以降低風(fēng)險(xiǎn)。因此建議使用天然孕酮或接近天然孕酮的孕激素。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3)．復(fù)方制劑： 目前國(guó)內(nèi)有三種復(fù)方制劑，連續(xù)聯(lián)合制劑的商品名為倍美羅，每盒28片，每片含結(jié)合雌激素0.3mg和醋酸甲羥孕酮1.5mg；雌、孕激素周期序貫制劑商品名分別為克齡蒙和芬嗎通：克齡蒙由11片戊酸雌二醇(2mg／片)和10片戊酸雌二醇(2mg／片)加醋酸環(huán)丙孕酮(1mg／片)組成，芬嗎通由14片17β一雌二醇(1mg／片)和14片17β一雌二醇(1mg／片)加地屈孕酮(10mg／片)組成。復(fù)方制劑的優(yōu)點(diǎn)是患者服用比較方便。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

4)．7一甲基異炔諾酮（替勃龍），2.5mg／片，商品名：利維愛(ài)(進(jìn)口)，紫竹愛(ài)維(國(guó)產(chǎn))。該藥在體內(nèi)的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)用此藥時(shí)不必再加用其他孕激素。北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)公布的最新激素治療觀點(diǎn)：所有婦女在接受激素替代治療前，應(yīng)接受全面健康評(píng)估，包括乳腺攝片檢查及骨密度測(cè)定；激素替代治療的主要指征是血管運(yùn)動(dòng)癥狀，這是口服雌激素和雄性激素被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥；當(dāng)因陰道干燥考慮雌激素治療時(shí)，一線治療應(yīng)該采用局部用藥而不是全身用藥；無(wú)子宮的婦女不必用雌孕激素聯(lián)合制劑，采用雌激素治療陰道萎縮時(shí)不必加孕激素；北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)公布的最新激素治療觀點(diǎn)：

絕經(jīng)后何時(shí)開(kāi)始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法尚需進(jìn)一步研究，是否在近絕經(jīng)期開(kāi)始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法預(yù)防冠心?。–HD）尚有不同意見(jiàn)；數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)10年內(nèi)開(kāi)始接受雌孕激素替代療法的50-59歲的婦女CHD發(fā)病率下降，而對(duì)10年后開(kāi)始治療的婦女則無(wú)此作用；目前數(shù)據(jù)并不支持采用雌孕激素替代療法預(yù)防繼發(fā)性的CHD；在激素替代治療開(kāi)始后的第1~2年內(nèi)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)性最大；激素替代治療可增加卒中風(fēng)險(xiǎn)；北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)公布的最新激素治療觀點(diǎn)：大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)顯示，激素替代療法可降低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；雌孕激素替代療法使用超過(guò)5年者，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可輕度增加；激素替代療法可降低骨質(zhì)疏松引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)5~10年內(nèi)有骨折高危的婦女應(yīng)選擇使用；沒(méi)有充分的證據(jù)支持激素替代療法用于抑郁癥治療；北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)公布的最新激素治療觀點(diǎn)：不推薦65歲以上的女性采用雌