基因檢測(cè)介紹

基因檢測(cè)介紹2024/5/232醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)檢測(cè)2024/5/233人類基因組計(jì)劃

TheHumanGenomeProject2024/5/234人類基因組計(jì)劃能帶給我們什么?基因組信息翻譯臨床應(yīng)用保健應(yīng)用基因檢測(cè)必然會(huì)成為重要的醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)2024/5/235“人類基因組計(jì)劃的完成為醫(yī)學(xué)提供了大量信息，由此發(fā)展出1000余種疾病的基因診斷技術(shù)，目前已經(jīng)有700余種用于臨床。其中大部分可以診斷發(fā)病率低的遺傳病，但是越來越多的基因診斷技術(shù)被用于廣大人群，主要用于：1.疾病相關(guān)基因變異攜帶者的發(fā)現(xiàn)

2.常見疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和提示

3.指導(dǎo)個(gè)體化用藥基因檢測(cè)和其它正在發(fā)展遺傳篩選和預(yù)防技術(shù)將對(duì)人類的健康醫(yī)療產(chǎn)生巨大的影響?！?/p>

—美國(guó)國(guó)家疾病控制中心基因檢測(cè)部2024/5/236美國(guó)疾病預(yù)防控制中心2024/5/237美國(guó)基因檢測(cè)中心2024/5/238北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳中心

分子診斷：

1.Prader-Willi綜合征（Prader-Willisyndrome,PWS

2.延髓脊髓性肌萎縮（SpinalandbulbarmuscularAtrophy,SBMA）3.鐮刀狀貧血（SickleCelldisease，SCD）4.脆X綜合征（FragileXsyndrome）5.V因子點(diǎn)突變分析（FactorVdeficiency）6.脊髓性肌萎縮癥（SpinalMuscularAtrophy，SMA）

7.強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良（MyotonicDystrophy，DM）8.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SpinocerebellaAxia,SCA）9.腓骨肌萎縮癥（Charcot－Marie－Toothdisease，CMT）10.脊索側(cè)索硬化（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS）11.弗里德里西共濟(jì)失調(diào)（FriedreichAtaxia，F(xiàn)RDA）12.齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮（Dentatorubarl-PallidoluysianAtrophy，DRPLA）

13.亨廷頓（Huntingtondisease，HD）14.安吉曼綜合癥Angelmansyndrome,(AS)15.先天性無虹膜癥(Aniridia)2024/5/239一.什么是基因？基因是DNA起作用的單位。DNA含有大量的化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，攜帶合成所有細(xì)胞所需蛋白質(zhì)的整套信息。每個(gè)基因含有一套指導(dǎo)信息，通常編碼一個(gè)特定蛋白。2024/5/2310十七,十八世紀(jì)普遍認(rèn)為為遺傳是預(yù)成的。達(dá)爾文(CharlesDarwin,1856)

孟德爾(GregorMendel(1866)2024/5/2311什么是人基因組?

細(xì)胞細(xì)胞核染色體2024/5/2312DNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子(chromosome)鹼基ATGC2024/5/2313基因2024/5/2314基因組包括所有基因

蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)基因1編碼區(qū)基因2編碼區(qū)2024/5/231523對(duì)染色體 32億堿基對(duì)人類細(xì)胞含有兩套染色體，一套來自于父親，一套來自于母親。2024/5/2316二.基因是如何工作的？雖然每個(gè)含有一套完整的基因，但是細(xì)胞使用基因的時(shí)候是有選擇性的，使得腦細(xì)胞與骨細(xì)胞不同。

一個(gè)正常細(xì)胞只會(huì)激活實(shí)時(shí)需要的基因而抑制其它基因的活力。2024/5/2317基因通過它們所編碼的蛋白質(zhì)決定人體的特征，包括人體如何應(yīng)對(duì)環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)。2024/5/2318氨基酸Lysinesidechain20種不同的氨基酸BasicStructure

ofanAminoAcidGraphicRepresentationofanAminoAcidLysineCarboxylgroupAminogroup2024/5/2319側(cè)鏈親水的氨基酸LysineWaterOilHistidineGlutamicacidAsparticacidArginine2024/5/2320側(cè)鏈親脂肪的氨基酸AlanineWaterOilMethioninePhenylalanineProlineCysteineTryptophanLeucineGlycineValineIsoleucine2024/5/2321側(cè)鏈親水和脂肪的氨基酸WaterOilSerineTyrosineAsparagineThreonineGlutamine2024/5/2322蛋白質(zhì)AminogroupCarboxylgroupPeptidebondAminogroupAminogroupCarboxylgroupCarboxylgroupPeptidebond2024/5/2323基因到蛋白質(zhì)IDNATACGCAATATGCATTAUGCGUUAUACGUAAmRNA2024/5/2324基因到蛋白質(zhì)II2024/5/2325RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白質(zhì)III2024/5/2326蛋白質(zhì)折疊與功能Aminoacidchaingrowsandfoldsintoa3-Dstructure.2024/5/23272024/5/2328三.基因是如何引發(fā)疾病的？一個(gè)人的健康依賴于上千個(gè)蛋白質(zhì)持續(xù)共同作用，在正確的地方以正確的數(shù)量一起發(fā)揮作用。2024/5/2329在最近的10年中，對(duì)于人類遺傳學(xué)的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。而在疾病遺傳基礎(chǔ)方面，人類基因的理解也飛速發(fā)展。目前超過4000種疾病(例如鐮刀細(xì)胞貧血癥和囊性纖維性變病)被認(rèn)為是具有遺傳性的，并且在家族中傳遞。并且現(xiàn)在已經(jīng)知道在普通條件下，如心臟病、糖尿病和多種癌癥中我們基因發(fā)生的變化起到了重要作用。

基因與人類健康密切相關(guān)2024/5/2330疾病與基因有關(guān)許多疾病可以追溯到我們自身的基因上。單基因疾病:一個(gè)基因的異常引起的疾病，從母親和/或者父親那里繼承的突變基因相關(guān)。多基因疾病:疾病的發(fā)生與多個(gè)基因有關(guān)，常見疾病如心血管病,糖尿病,大多數(shù)癌癥,老年性癡呆等與多種基因，以及環(huán)境和基因互相作用相關(guān)。2024/5/2331單基因疾病僅與一個(gè)特定的基因密切相關(guān)，大多數(shù)比較少見的遺傳性疾病屬于這一類。在這類疾病發(fā)生原因中單個(gè)基因突變的影響力可以達(dá)到80%以上。

地中海貧血(MediteraneanAnemia)亨廷頓氏病（Huntington’sDisease，HD）肌肉營(yíng)養(yǎng)不良性萎縮（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria,簡(jiǎn)稱PKU）2024/5/2332單基因疾病分類:AD:

常染色體顯性遺傳AR:

常染色體隱性遺傳XD:X染色體顯性遺傳XR:X染色體隱性遺傳Y-:Y連鎖遺傳2024/5/2333多基因疾傳病有一定的遺傳基礎(chǔ)和家族聚集現(xiàn)象，它不取決于一對(duì)基因，而是幾對(duì)基因。同時(shí)，還受環(huán)境因素影響，它不遵守孟德爾遺傳定律。易感性：susceptibility

?由遺傳因素決定的患病的風(fēng)險(xiǎn)，在一定的環(huán)境條件下，易感性的高低可以代表易患性的高低。?多基因病，遺傳因素決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性。?有遺傳易感性的個(gè)體能否發(fā)病，取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用，包括飲食、活動(dòng)、有害因子等。2024/5/2334疾病癥狀與幾個(gè)或者更多突變等位基因有關(guān),2.各個(gè)基因分別對(duì)疾病只產(chǎn)生小的影響,3.基因的表現(xiàn)受到大量外界因素的影響。

多基因疾病與多個(gè)基因有關(guān)，如高血壓病與近20個(gè)基因有關(guān)。癌癥、高血壓病、糖尿病、老年性癡呆、中風(fēng)、冠心病等，大多數(shù)疾病與基因的關(guān)系是：疾病是基因與外界因素相互作用的結(jié)果,基因突變并不一定導(dǎo)致疾病。因此通過基因檢測(cè)了解等位基因的突變,可以調(diào)節(jié)外界因素(生活環(huán)境/生活習(xí)慣/飲食)。做到避免或延緩疾病，或減輕癥狀，及早治療。2024/5/2335基因的變異每個(gè)人的基因系列基本是一樣的但是每個(gè)基因有不同的形式—

等位基因受累的父親正常的母親受累受累正常正常2024/5/2336基因突變的方式:?

基因上單個(gè)堿基的突變，?基因的片段的丟失和增加?

拷貝數(shù)增加?染色體異常2024/5/2337基因的變異是如何發(fā)生的？遺傳性突變(生殖性突變)—

從父母親那里繼承的獲得性突變(體細(xì)胞突變)—

體細(xì)胞突變?cè)趥€(gè)別細(xì)胞DNA中出現(xiàn)

2024/5/2338什么是基因組的變異?人類共有序列有變異的序列多態(tài)性缺失移位插入,重復(fù)染色體2024/5/2339基因突變可能產(chǎn)生三種后果：不影響編碼蛋白的結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)仍有功能，但有缺陷蛋白質(zhì)會(huì)完全失去作用2024/5/2340人類基因組的變異個(gè)體1個(gè)體2=DNA中的變異2024/5/2341不造成后果的變異=不造成后果的變異2024/5/2342造成后果的變異=造成后果的變異2024/5/2343造成疾病的變異=VariationinDNAthatcausesharmfulchange血友病A（hemophiliaA）是凝血因子VIII

缺乏所導(dǎo)致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85%

。2024/5/2344造成潛在疾病的變異多年后=造成潛在疾病的變異2024/5/2345體細(xì)胞的基因DNA序列的突變2024/5/2346當(dāng)基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變得不正常。某些蛋白質(zhì)改變是不重要的，而其它則可能會(huì)帶來嚴(yán)重后果?；蛲蛔儺惓５鞍踪|(zhì)2024/5/2347單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基因變異至少1%的人群絕大多數(shù)人群共有序列GtoCSNP

位點(diǎn)變異的序列四.最常見的基因變異SNP2024/5/2348單核苷酸多態(tài)性（SNP）2024/5/2349為什么

SNPs重要?個(gè)體1個(gè)體2=SNPvariationsinDNASNP標(biāo)志基因A基因B基因ASNP可能使基因B產(chǎn)生變異的蛋白質(zhì)分子2024/5/2350編碼區(qū)的SNPs–

不造成蛋白質(zhì)分子改變DNASNPCtoGRNACodon

CUGtoCUCProtein

LeucinetoLeucineNochangeinshapeLeucineLeucinemRNAGACCUGCUCCUGCUCGAG2024/5/2351DNASNPAtoCRNACodon

GAUtoGAGProtein

Asparticacid

toGlutamicacidSlightchangeinshapeAsparticacidGlutamicacidmRNACTAGAUGAGGAUGAGCTC編碼區(qū)的SNPs–

造成蛋白質(zhì)分子微細(xì)無害改變2024/5/2352DNASNPTtoARNACodon

GAUtoGUUProtein

Asparticacid

toValineChangeinshapeAsparticacidValinemRNACTGAUGUUGAUGUUCAAA編碼區(qū)的SNPs

造成蛋白質(zhì)分子有害改變－突變天(門)冬氨酸2024/5/2353編碼區(qū)的SNPs–

細(xì)微的蛋白質(zhì)變化只在某種情況下才引起疾病SmokingSwitched-ongenesPatternAManyyearslater=SNPscausinglatenteffectsPatternBManyyearslater2024/5/2354SNPs對(duì)藥物的反應(yīng)的作用Transporter治療乳腺癌藥物AbsorptioninthebreastDrugin

breasttissueMetabolismintheliverExcretioninthekidneyDrugbecomesinactiveortoxicTransportationinthebloodDrugin

bloodstream2024/5/2355非編碼區(qū)SNPs

–

基因的標(biāo)志物GeneYSNPXGeneYSNPXGeneYSNPX2024/5/2356SNP位圖(SNPMaps)AllSNPsarerecordedSNPlocationAllchromosomesaresequencedSNPData2024/5/2357個(gè)體的SNP譜SNP

譜ASNP

譜BSNP

譜CSNP

譜FSNP

譜ESNP

譜D2024/5/2358SNP譜有助于確定藥物的療效和副作用乳腺癌病人個(gè)體的SNP譜可以分成不同的類型SNP

譜A對(duì)藥物有期望的反應(yīng)對(duì)藥物沒有期望的反應(yīng)SNP

譜A的人對(duì)藥物有期望的反應(yīng)SNP

譜ESNP

譜BSNP

譜CSNP

譜D2024/5/2359SNP譜有助于確定癌癥相關(guān)基因CCgene5結(jié)腸癌病人共同的SNPs可以成為結(jié)腸癌的基因標(biāo)記物CCgene1CCgene2CCgene3CCgene4ChromEChromAChromBChromCChromD2024/5/2360SNPs與癌癥風(fēng)險(xiǎn)癌癥病人正常人群這個(gè)人的癌癥風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高=10個(gè)人,SNPB=10個(gè)人,SNPA2024/5/2361五.疾病相關(guān)的基因變異如何遺傳？基因是成對(duì)出現(xiàn)的，從父母中各自繼承一個(gè)拷貝。許多基因具有大量的變異形式，稱為等位基因。

一個(gè)顯性等位基因可以掩蓋一個(gè)正常的等位基因。一個(gè)隱性基因會(huì)由于它的處于其它染色體上對(duì)應(yīng)等位基因發(fā)生失活或者丟失變得顯性。2024/5/2362在顯性遺傳疾病中，如果受到影響的父母親具有一個(gè)引起疾病的等位基因，而且它可以掩蓋另一個(gè)相對(duì)的正常等位基因，那么這個(gè)家庭的每個(gè)孩子有50％的可能繼承這個(gè)疾病的等位基因而得病。2024/5/2363常染色體顯性遺傳病1亨廷頓舞蹈癥：進(jìn)行性神經(jīng)性疾病，其特征為運(yùn)動(dòng)異常（舞蹈癥），癡呆，平均發(fā)病年齡大約３５歲。IIIIII111222334452024/5/2364家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳，診斷一名患者就可以立即鑒別一群高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群。所有一級(jí)親屬有50%患病的可能，因進(jìn)行檢查。高膽固醇血癥在兒童中也存在，所以可在早期進(jìn)行檢查，通過飲食和藥物加以預(yù)防。常染色體顯性遺傳病22024/5/2365在隱性遺傳疾病中，父母親沒有疾病，但都攜帶有一個(gè)正常的等位基因和一個(gè)突變的等位基因。每個(gè)孩子有四分之一的可能繼承兩個(gè)突變等位基因而患??；四分之一的可能繼承兩個(gè)正常等位基因，以及二分之一可能繼承一個(gè)正常一個(gè)突變的等位基因而成為象父母一樣的攜帶者。2024/5/2366常染色體隱性遺傳1白化病先天性高度近視等2024/5/2367鐮狀細(xì)胞貧血（AR，11p15.5）

1.HbHb表現(xiàn)為鐮狀細(xì)胞病

2.HbHb鐮狀細(xì)胞特征

3.雙雜合子：類似于純合子鐮狀細(xì)胞貧血：在非裔美國(guó)人中約占8%。鐮狀細(xì)胞阻塞微循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)臟器官嚴(yán)重?fù)p傷。常染色體隱性遺傳22024/5/2368然而，大多數(shù)疾病和特征并不遵循簡(jiǎn)單的遺傳方式；基因的表現(xiàn)受到大量因子的影響。并不是所有的突變等位基因都可以導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。甚至是顯性等位基因BRCA1乳腺癌易感性基因在65歲患病風(fēng)險(xiǎn)是80％而不是100％。這個(gè)數(shù)字表明：某個(gè)基因突變導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的可能性稱為外顯率。2024/5/2369六.什么是基因檢測(cè)？基因檢測(cè)涉及到個(gè)人DNA的檢測(cè)，從血中采集一點(diǎn)細(xì)胞樣本或者，偶爾從其它體液或者組織中―疾病發(fā)生的地方采集。DNA變化可以相對(duì)較大：比如染色體片斷的丟失或者增加—甚至是整個(gè)染色體—這個(gè)在顯微鏡下可見?；蛘呖梢苑浅Ｐ?，小到一個(gè)化學(xué)堿基的外加、丟失或者突變。基因可以發(fā)生過度表達(dá)（有太多的拷貝），失活或者完全丟失。有時(shí)，染色體片斷發(fā)生顛倒或者轉(zhuǎn)位，基因所處的位點(diǎn)也可以使得基因發(fā)生永久性和不正常關(guān)閉或者打開。2024/5/2370

不同類型的基因檢測(cè)被用于：?尋找染色體整體異常?基因內(nèi)和臨近片斷的變異?基因的表達(dá)程度2024/5/2371基因檢測(cè)的分類●診斷性基因檢測(cè)

多數(shù)用于有癥狀單基因疾病診斷

單基因疾病癥狀出現(xiàn)前的診斷●預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)多數(shù)用于多基因常見疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)●個(gè)體化用藥基因檢測(cè)

用于指導(dǎo)臨床藥物治療2024/5/2372?基因組檢測(cè)可以用于尋找疾病的易感者。?新生兒?jiǎn)位蜻z傳病的篩選。?攜帶者測(cè)試可以用來幫助夫婦來了解他們是否攜帶異?；?避免因此將其傳遞給他們子代的風(fēng)險(xiǎn)。?基因檢測(cè)也被用于個(gè)體化治療:如指導(dǎo)硝酸甘油用于治療冠心病。?基因檢測(cè)還被用于指導(dǎo)個(gè)體化的醫(yī)療和保健。七.基因組檢測(cè)有什么用處？2024/5/2373目前在基因測(cè)定中所得到的結(jié)果聚焦于預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)：這些檢測(cè)是在出現(xiàn)任何癥狀前鑒定人們患有某種病的可能性?，F(xiàn)在已經(jīng)可以對(duì)1318種疾病進(jìn)行檢測(cè)，而隨著越來越多的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，意味著可以進(jìn)行更多種的檢測(cè)。2024/5/2374八.基因檢測(cè)可以預(yù)測(cè)哪些類型的疾??？預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)尋找那些因?yàn)閱位蝈e(cuò)誤的遺傳而導(dǎo)致的“家族性疾病”

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鐮刀樣貧血等。預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)可以判斷常見的多基因遺傳性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)—老年型癡呆,心血管疾病，失明，癌癥等。2024/5/2375所有的癌癥都是與基因相關(guān)的，是由突變基因所引發(fā)的。然而，只有少量癌癥是遺傳的：生殖細(xì)胞攜帶突變，從一代傳到下一代，而使得人體中所有細(xì)胞都出現(xiàn)這個(gè)突變。發(fā)現(xiàn)與常見癌癥相關(guān)的突變基因,攜帶有癌癥基因的人更傾向于在年輕時(shí)就產(chǎn)生癌癥，但是這類遺傳性(或者家族性)癌癥大約占到了所有癌癥的5－10％?；蚝桶┌Y間的聯(lián)系2024/5/2376癌癥通常起源于一個(gè)體細(xì)胞。細(xì)胞從正常轉(zhuǎn)化成惡性需要經(jīng)歷一系列明顯階段，每個(gè)階段受到一個(gè)或者一套基因的控制,遺傳性癌癥患者已經(jīng)具備了第一步的突變。大多數(shù)癌癥起源于基因的隨機(jī)突變，整個(gè)生命周期中他們?cè)谌梭w細(xì)胞中產(chǎn)生，發(fā)展—要么是在細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)產(chǎn)生的錯(cuò)誤，要么是應(yīng)對(duì)于環(huán)境因素例如輻射或者化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的損傷。2024/5/23772024/5/2378當(dāng)然，就算沒有攜帶易感基因的家族成員也不能完全免除患病的風(fēng)險(xiǎn)。象其他人一樣，他們?cè)谧约旱纳芷谥锌梢栽谕粋€(gè)基因上出現(xiàn)突變?；蛘?，他們會(huì)遺傳到一個(gè)不同的，未知的易感基因。2024/5/2379九.預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)能告訴你什么？一個(gè)精確的基因檢測(cè)可以告訴你你是否具有或者不具有某種疾病相關(guān)基因變異。如果你有了這種基因，還有各種外界因素會(huì)影響到這個(gè)基因的外顯率，它們的綜合效應(yīng)才決定你是否真正發(fā)病。幾乎每一個(gè)具有家族性結(jié)腸腺瘤基因型的人都會(huì)在某天發(fā)展成結(jié)腸癌。另一方面，攜帶BRCA1乳腺癌易感基因的婦女