生物堿4市公開(kāi)課一等獎(jiǎng)百校聯(lián)賽特等獎(jiǎng)?wù)n件

第七節(jié)含生物堿中藥實(shí)例黃連、粉防己；麻黃（略講）；洋金花-自學(xué)一.黃連

（一）化學(xué)成份：小檗堿及其它原料：小檗堿分布很廣芐基異喹啉衍生物、原小檗堿型(季胺型)第1頁(yè)（二）理化性質(zhì)1.性狀黃色針狀結(jié)晶2.堿性季胺型,強(qiáng)堿性,Pka=11.5●３．溶解性＊游離態(tài)：緩溶于水，易溶熱水、熱乙醇，冷乙醇溶解度不大，難溶苯、氯仿、丙酮等．＊鹽

鹽酸小檗堿難溶冷水、乙醇，易溶沸水硫酸（磷酸）小檗堿易溶于水（表）第2頁(yè)小檗堿三種互變體第3頁(yè)

４．小檗堿判別反應(yīng)

(1)小檗紅堿反應(yīng)第4頁(yè)●(2)小檗堿丙酮加成反應(yīng)

＊丙酮OH-

黃色↓

第5頁(yè)＊(3)小檗堿漂白粉顯色反應(yīng)漂白粉H+櫻紅色↓（4）變色酸反應(yīng)亞甲二氧基反應(yīng)試劑：變色酸和濃硫酸→紅色第6頁(yè)（三）小檗堿提取分離1.黃連中小檗堿和甲基黃連堿提分流程-利用鹽溶解度差異P3492.三顆針中小檗堿和小檗胺提分小檗胺:酚性叔胺堿.中強(qiáng)堿難溶于水,溶于酸、堿水；可溶乙醇、氯仿等其鹽:溶于水,難溶有機(jī)溶劑＊工藝流程－利用鹽溶解度差異P350第7頁(yè)二.粉防己（根）（一）化學(xué)成份生物堿含量及藥效

●主要成份(P146):粉防己甲素、乙素(隱性酚羥基)：雙芐基異喹啉類(lèi)，叔胺堿輪環(huán)藤酚堿：小檗堿型季胺堿

第8頁(yè)漢防己甲素R=CH3

漢防己乙素R=OH輪環(huán)藤酚堿第9頁(yè)（二）性質(zhì)：

●冷苯溶-甲素不溶-乙素（隱性酚OH）（三）提取分離●提分流程-經(jīng)典P358第10頁(yè)三.麻黃（一）主要成份－麻黃堿和偽麻黃堿－仲胺堿，二者互為異構(gòu)體P343

I-麻黃堿(1R,2S)d-偽麻黃堿(1S,2R)

第11頁(yè)（二）理化性質(zhì)１、性狀：具揮發(fā)性無(wú)色結(jié)晶２、堿性：有機(jī)胺，堿性較強(qiáng)偽麻黃堿﹥麻黃堿

﹥第12頁(yè)3、溶解性水中：麻黃堿﹥偽麻黃堿有機(jī)溶劑：二者均溶醇類(lèi)及氯仿、乙醚、苯等。草酸鹽：草酸偽麻黃堿﹥草酸麻黃堿第13頁(yè)●（三）判別反應(yīng)(仲胺-R2NH,)1、二硫化碳-硫酸銅反應(yīng)第14頁(yè)2、銅絡(luò)鹽反應(yīng)

＊CuSO4+NaOH蘭紫色→

+乙醚→乙醚層紫紅色水層藍(lán)色第15頁(yè)●（四）麻黃堿和偽麻黃堿提取分離

＊1、溶劑法：草酸中溶解度不一樣(P345)

＊2、水蒸氣蒸餾法：揮發(fā)性(M小)

＊3、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂法-麻黃堿堿性＜偽麻黃堿

酸水或堿醇洗脫麻黃堿（弱）先下

第16頁(yè)四.洋金花化學(xué)成份及結(jié)構(gòu)●堿性:莨菪堿﹥山莨菪﹥東莨菪堿≈樟柳堿●溶解性（親水性）東莨菪堿≈樟柳堿﹥山莨菪﹥莨菪堿●水解性

第17頁(yè)●檢識(shí)(顯色反應(yīng)):1、莨菪堿與東莨菪堿區(qū)分（P352)（在氯化汞/乙醇中)莨菪堿→黃色↓→▽轉(zhuǎn)紅（氧化汞）東莨菪堿→白色沉淀（分子復(fù)鹽）2、Vitali反應(yīng)：具莨菪酸部分者深紫色→轉(zhuǎn)暗紅色→色消（P353)第18頁(yè)3、過(guò)碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)莨菪酸具鄰二酚羥基→氧化為甲醛→縮合物為黃色（P353）●提取分離（自看）第19頁(yè)第六節(jié)生物堿結(jié)構(gòu)測(cè)定化學(xué)法；UV、IR、NMR、MS、CD、X-單晶衍射。萬(wàn)種結(jié)構(gòu)確定了。一.化學(xué)法：復(fù)雜物降解碎片（推結(jié)構(gòu)）脫H芳香族（推結(jié)構(gòu)）第20頁(yè)＊缺點(diǎn)：用量大、產(chǎn)物多、費(fèi)時(shí)費(fèi)事、準(zhǔn)確性低慣用化學(xué)方法

（一）N-C鍵裂解反應(yīng)●1.霍夫曼降解－徹底甲基化反應(yīng)

＊定義:當(dāng)季胺堿在堿性溶液中加熱,則產(chǎn)生裂解,脫水生成烯鍵和叔胺,這就是～.

第21頁(yè)＊了解N在分子中結(jié)合狀態(tài)第22頁(yè)＊機(jī)理第23頁(yè)＊必要條件①N上β-H②β-H可消除＊反應(yīng)過(guò)程RNH2、R2NH、R3NCH3I+Ag2O徹底甲基化→RN+→Hoffmann降解(每次斷裂一個(gè)N-C鍵)→三甲胺+烯

第24頁(yè)（１）直鏈，一次降解→三甲胺＋一烯第25頁(yè)（２）Ｎ二價(jià)在環(huán)上，二次降解→二烯第26頁(yè)（３）Ｎ三價(jià)在環(huán)上，三次降解→三烯第27頁(yè)＊

β-H消除難易：1）β-C烷基取代情況①烷基越多，越易。②芳環(huán)及其它吸電子基，易。2）β-H與季N相對(duì)構(gòu)型：反式＞順式第28頁(yè)＊副反應(yīng)雙鍵轉(zhuǎn)位，季銨堿脫甲基如四氫喹啉降解中親核取代占優(yōu)勢(shì)，不但N-C不停裂，產(chǎn)物是N-甲基四氫喹啉和甲醇第29頁(yè)＊各種產(chǎn)物(最終三甲胺和1個(gè)單烯)如四氫獅足草定堿（投影）＊雜環(huán)化合物如N=C為雙鍵，不產(chǎn)生霍夫曼降解，如吡啶、喹啉、異喹啉等，（均無(wú)β-H）第30頁(yè)●2.埃姆特（Emde）降解改進(jìn)了霍夫曼降解＊試劑：Na/Hg或Ni/Al（反應(yīng)快、產(chǎn)率高）＊結(jié)果：N-C裂解＊產(chǎn)物：三甲胺+脫胺化合物

（也先得季胺堿）用于不能進(jìn)行霍夫曼降解化合物第31頁(yè)●3.布朗（Braun）反應(yīng)

＊機(jī)理：親核取代直接使N-C斷裂→生成二取代氨基氰化物＋溴代烷水解（羧基脫羧）→仲胺＊試劑：溴化氫＊不要求有β-H＊裂解方式不只一個(gè)，有規(guī)律＊溶劑不一樣有影響

第32頁(yè)

（二）脫氫反應(yīng)＊催化劑：Pd鈀、(Pt)，Se（S）

＊產(chǎn)物：簡(jiǎn)單芳環(huán)化合物

如茄啶（投影）早期曾在決定骨架上起作用第33頁(yè)（三）氧化反應(yīng)＊裂解成小分子：推知環(huán)狀結(jié)構(gòu)和取代基種類(lèi)、位置規(guī)律不十分顯著。

＊氧化劑：慣用高錳酸鉀。如罌粟堿溫和：H2O2、O3、中等：KMnO4/OH-、CrO3/HAC較強(qiáng)：K2Cr2O7/H2SO4、MnO2/H2SO4

＊強(qiáng)度不一樣，產(chǎn)物不一樣。第34頁(yè)（四）還原反應(yīng)普通作用于一些功效團(tuán)

猛烈還原劑，可發(fā)生降解1）還原劑：

＊鋰鋁氫﹥鈉硼氫或鉀硼氫

＊增強(qiáng)能力：第35頁(yè)如清風(fēng)藤堿（投影）用NaBH4/MeOH代LiALH4/醚，B溶解度大，作用緩解、收率高。（2）接觸氫化

＊催化劑：Pd、Pt

＊機(jī)理：雙鍵還原為單鍵HCl溶劑-加強(qiáng)反應(yīng)活性，如獅足草啶堿（投影）第36頁(yè)（3）金屬還原試劑

＊金屬Li、Na、Zn

＊溶劑：液氨、烷基胺、醇、鹽酸、甲酸＊機(jī)制：如巴馬丁還原四氫巴馬?。ㄑ雍饕宜兀ㄍ队埃┑?7頁(yè)

＊Na/液氨還原作用（五）溝通反應(yīng)（不需降解）

＊一些功效基消除、取代或轉(zhuǎn)換

＊反應(yīng)：還原、氫化、氧化＊取代基：OH、OCH3、CH21）OH→OCH3

＊甲基化試劑：重氮甲烷、硫酸二甲酯/碳酸鉀、碘甲烷/氧化銀等

第38頁(yè)

＊OH消除：苯基四氮茂基醚氫解法如a-那可托靈→β-北美黃連堿2）OCH3→OH：48%溴化氫、無(wú)水氯化鋁

如6-去甲基海罌粟堿（投影）3）CH2→鄰二酚OH化合物

＊試劑：三氯化硼/三氯甲烷

第39頁(yè)如β-北美黃連堿→6、7=OH北美黃連堿81%以三溴化硼代三氯化硼→四酚OH物（投影）第40頁(yè)二.波譜法（一）UV

多含有共軛系統(tǒng)，有UV吸收普通只能作為輔助伎倆1.共軛系統(tǒng)為母核整體結(jié)構(gòu)部分：吡啶類(lèi)、喹啉類(lèi)、簡(jiǎn)單吲哚類(lèi).

第41頁(yè)吡啶喹啉吲哚特點(diǎn)：反應(yīng)基本骨架和類(lèi)型，但不易區(qū)分同類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)

第42頁(yè)2．共軛系統(tǒng)為母體主體結(jié)構(gòu)部分：如莨菪烷、芐基異喹啉、四氫原小檗堿類(lèi)結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)：不一樣類(lèi)型或種類(lèi)有相同或相同UV譜。不能推斷骨架和母體類(lèi)型只輔助推斷.3.共軛系統(tǒng)為母體非主體部分如吡啶里西啶、喹諾里西啶、萜類(lèi)、甾體第43頁(yè)特點(diǎn)：

不能推斷骨架和母核類(lèi)型，輔助推斷作用也小.第44頁(yè)（二）IR

主要識(shí)別功效團(tuán)或用于與已知物對(duì)照判定。有時(shí)甚至對(duì)骨架立體構(gòu)型，一些功效團(tuán)位置及構(gòu)型確定有一定幫助可區(qū)分骨架立體構(gòu)型經(jīng)典例子：含有喹諾里西啶環(huán)生物堿兩個(gè)六元環(huán)有反、順式，IR有顯著區(qū)分如第45頁(yè)反式在2700-2800cm-1范圍有兩個(gè)以上峰;Bohlmann吸收帶必要條件：N原子鄰位最少有一個(gè)豎鍵C-H與N孤電子對(duì)成反式。而順式只有一個(gè)C-H鍵與之成反式，故無(wú)此帶第46頁(yè)無(wú)N孤電子對(duì)，無(wú)此帶。如反式喹諾里西啶成鹽、季銨堿、N-氧化物及內(nèi)酰胺。第47頁(yè)(三)1H-NMR☆具極其主要價(jià)值指示功效團(tuán)種類(lèi)和周?chē)Y(jié)構(gòu)狀態(tài)了解含H功效團(tuán)種類(lèi)-CH3、-CH2、-CH、=NH、﹥NCH3、﹥N-C2H5、-OH、-OCH3、=、等及取代基情況和分子立體結(jié)構(gòu)等

第48頁(yè)＆受Ｎ原子影響化學(xué)位移及應(yīng)用：1.不一樣類(lèi)型Ｎ原子δ值范圍脂肪胺、芳香胺、酰胺（P338）2.不一樣類(lèi)型Ｎ原子上甲基δ值范圍（P339表10-1）3.構(gòu)象和取代基構(gòu)型確實(shí)定如芐基四氫異喹啉類(lèi)B芐基構(gòu)象-N，O，O-三甲基烏藥堿及衍生物第49頁(yè)a式芐基位于四氫異喹啉環(huán)下方b式芐基遠(yuǎn)離環(huán)4.超導(dǎo)核磁共振技術(shù)應(yīng)用（1）2D1H-1HCOSY譜（2）NOE差譜（NOEDS）第50頁(yè)（四）13C-NMR譜

也是最主要伎倆∮一些與生物堿以相關(guān)特殊規(guī)律1.N原子電負(fù)性對(duì)鄰近C原子化學(xué)位移影響α-C﹥?chǔ)?C﹥?chǔ)?C第51頁(yè)2.N原子對(duì)甲基C原子化學(xué)位移影響如第52頁(yè)3.異構(gòu)體研究如第53頁(yè)4.超導(dǎo)核磁共振技術(shù)應(yīng)用第54頁(yè)（五）MS確定M、分子式及碎片裂解規(guī)律應(yīng)用1.α-裂解：裂解發(fā)