非甾體抗炎藥所致老年人胃腸黏膜損傷的診治進展

關(guān)于非甾體抗炎藥所致老年人胃腸黏膜損傷的診治進展

老年人胃腸的生理特點

老年人胃粘膜呈現(xiàn)生理性萎縮，胃酸和胃蛋白酶分泌減少，影響食物的消化。胃的血管存在不同程度的動脈硬化，血液供應(yīng)相對減少，使粘膜的代謝、更新減慢，對各種原因所致的粘膜損傷修復(fù)變慢。

第2頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年人胃腸的生理特點小腸黏膜層逐漸變薄，細(xì)胞數(shù)量減少，小腸壁平滑肌的消化腺逐漸萎縮，加之小腸血管的退行性變化，血供減少，這些變化影響小腸的吸收功能。大腸的腸道平滑肌萎縮，黏液分泌減少，加上老年人易出現(xiàn)的菌群失調(diào)等，易致便秘及大腸粘膜損傷。以上老年人胃腸的這些生理性變化，決定了老年人對胃腸損傷因素的耐受性變差，更容易出現(xiàn)胃腸粘膜的損傷。第3頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的分類、臨床應(yīng)用及機理非甾體抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故將這一類藥物稱為非甾體抗炎藥（NSAIDS）。

第4頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的分類按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:

1、甲酸類：也稱為水楊酸類，如阿司匹林。

2、乙酸類：如消炎痛，雙氯滅痛。

3、丙酸類：如布洛芬、萘普生等。

4、昔康類：如炎痛喜康。

5、昔布類：如羅飛昔布。

6、吡唑酮類：如安乃近。

7、非酸類：如尼美舒利等。第5頁,共43頁，星期六，2024年，5月根據(jù)NSAIDs的作用機制分類1、COX-2選擇性抑制藥：塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。2、COX-1高選擇性抑制藥：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡羅西康，托美汀等。3、COX-1低選擇性抑制藥：布洛芬、對乙酰氨基酚等4、COX無選擇性抑制藥：萘普生，氟比洛芬、雙氯芬酸，萘丁美酮等。

第6頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的臨床應(yīng)用NSAIDs有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用：

1、肌肉-骨骼-關(guān)節(jié)的疼痛治療，如骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

2、阿司匹林預(yù)防心腦血管病。

3、預(yù)防老年癡呆、抗衰老。

4、COX－2抑制劑對腫瘤的預(yù)防治療。

5、短期應(yīng)用：發(fā)熱、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、牙痛等。第7頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的應(yīng)用現(xiàn)狀目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一。全球每天3000萬人每天服用NSAIDs，半數(shù)以上是大于60歲的老年人。在美國，65歲以上的老年人中，70%以上每周服用1次，約34%每日服用1次。在中國雖無確切的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但是患有心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)等疾病需要長期服用NSAIDs治療的多為老年人群。第8頁,共43頁，星期六，2024年，5月阿司匹林目前阿司匹林已廣泛應(yīng)用于心腦血管病的治療、二級預(yù)防、一級預(yù)防。有數(shù)據(jù)表明，阿司匹林的治療能使心血管事件的總發(fā)生率下降15%，心肌梗死(AMI)和冠心病死亡的危險性總體降低23%。中國每年死于冠心病的患者約500萬人，但只有15%的冠心病患者使用阿司匹林。據(jù)估算，若100%的冠心病患者使用阿司匹林，每年將避免近100萬例死亡。

（阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用建議

2005中國專家共識)第9頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的作用機制NSAIDs的抗炎作用主要是通過抑制環(huán)氧化酶（COX）而抑制花生四烯酸合成PGs。PGs是炎癥主要介質(zhì)，但同時又具備重要生理功能，在保護胃腸粘膜對抗損害方面起重要作用。第10頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的作用機制COX存在兩種異構(gòu)體:COX-1和COX-2。

COX-1:普遍存在于各種組織細(xì)胞中（如胃腸粘膜、

腎臟、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板等），促使生理性

PGs合成以調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動。

COX-2:在組織受損或其他刺激情況下其表達可急劇

增加，導(dǎo)致PGs過度合成，PGs作為一種重

要炎癥介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)。NSAIDs主要通過抑制COX-2發(fā)揮抗炎作用，抑制COX-1產(chǎn)生胃腸道等不良反應(yīng)。第11頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的不良反應(yīng)1、胃腸道損害是NSAIDs最常見的不良反應(yīng)，可以引起消化不良、胃腸黏膜糜爛、胃十二指腸潰瘍出血，甚至穿孔。2、腎損害急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、水鈉潴留、高血鉀等。第12頁,共43頁，星期六，2024年，5月NSAIDs的不良反應(yīng)：3、肝臟損害藥物性肝炎、黃疸。4、心血管損害高血壓、冠心病和心肌梗塞。5、其它不良反應(yīng)抑制血小板聚集，抗凝，導(dǎo)致出血。再生障礙性貧血及粒細(xì)胞減少。變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹。過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為哮喘。第13頁,共43頁，星期六，2024年，5月最常見的不良反應(yīng)—胃腸道不良反應(yīng)1、消化不良癥狀上腹不適、隱痛、反酸、噯氣、惡心、嘔吐、食欲減退等。2、胃腸黏膜糜爛3、胃十二指腸潰瘍、出血及穿孔

重點第14頁,共43頁，星期六，2024年，5月胃竇黏膜糜爛及出血斑胃角潰瘍胃潰瘍伴出血第15頁,共43頁，星期六，2024年，5月最常見的不良反應(yīng)—胃腸道不良反應(yīng)4、小腸粘膜損害以NSAIDs腸病最為常見，它是一種以腸道慢性失血、蛋白丟失、回腸吸收功能障礙為臨床表現(xiàn)的非特異性腸炎。嚴(yán)重者可表現(xiàn)為小腸的潰瘍、穿孔、梗阻及出血。小腸粘膜損害和胃粘膜損害的發(fā)病情況比較，相對少見。第16頁,共43頁，星期六，2024年，5月最常見的不良反應(yīng)—胃腸道不良反應(yīng)5、大腸黏膜損害NSAIDs對大腸亦有損害，包括炎癥、潰瘍、穿孔、狹窄，并能使原有大腸病變加重，其中以結(jié)腸炎最為常見。罕見的報道：1例老年女性服藥后發(fā)生腹瀉和低蛋白血癥，病理提示為膠原性結(jié)腸炎。第17頁,共43頁，星期六，2024年，5月最常見的不良反應(yīng)—胃腸道不良反應(yīng)6、食管病變長期應(yīng)用可導(dǎo)致反流性食管炎、食管潰瘍，嚴(yán)重者可造成食管狹窄。服用NSAIDs人群的胃食管反流癥狀更多。反流性食管炎第18頁,共43頁，星期六，2024年，5月最常見的不良反應(yīng)—胃腸道不良反應(yīng)老年人群NSAIDs胃腸不良反應(yīng)明顯多于其他人群老年人群的骨、關(guān)節(jié)、肌肉病變多發(fā)，多需要服用止痛藥物。老年患者心腦血管疾病多發(fā)，是抗血小板藥物使用的主要人群，故是消化道損傷的高危人群。由于老年胃腸道的生理特點決定其對NSAIDs損傷的防御作用減弱，年齡越高，危險越大。第19頁,共43頁，星期六，2024年，5月

NSAIDs最廣泛的應(yīng)用是小劑量阿司匹林長期服用以預(yù)防心腦血管疾病

NSAIDs最嚴(yán)重的胃腸副作用是消化性潰瘍所引起的致死性的出血和穿孔

內(nèi)科醫(yī)生最須關(guān)注的是發(fā)病率很高的老年NSAIDs潰瘍的特點和防治關(guān)注點第20頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs潰瘍的發(fā)病情況據(jù)統(tǒng)計，長期應(yīng)用NSAIDs者，胃潰瘍（GU）的發(fā)病率為10%-20%，十二指腸潰瘍（DU）的發(fā)病率為2%-5%，內(nèi)鏡下潰瘍的發(fā)生率為14%-44%。NSAIDs能夠增加消化性潰瘍病的發(fā)病率。在美國約5%的DU和25%的GU與NSAIDs有關(guān)。有1%-2%的病人在1年內(nèi)發(fā)生上消化道出血，胃、十二指腸梗阻或潰瘍穿孔。因出血、穿孔而致死亡的人數(shù)至少是不服用阿司匹林病人的3倍。潰瘍發(fā)生在用藥初始3個月內(nèi)最高，達12%～15%。6個月時的潰瘍發(fā)生率為0.9%，12個月為1.4%。

第21頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點1、癥狀不典型，無痛潰瘍多見。老年人痛覺遲鈍，患病時痛覺癥狀不典型或延遲出現(xiàn)。老年人具有典型腹痛癥狀者僅為21.11%消化不良癥狀多見2、出血、穿孔是老年消化性潰瘍的最常見的首發(fā)癥狀常以并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)。如出血、穿孔或幽門狹窄時才被發(fā)現(xiàn)。第22頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點3、老年性NSAIDs潰瘍并發(fā)癥多，病死率高。60歲以上潰瘍患者并發(fā)出血為31.9%~50%。70歲以上的潰瘍隨年齡增長，每增加1歲，出血危險性增加7%，死亡率可達12%。第23頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點4、巨大潰瘍及高位潰瘍者多見老年胃潰瘍位置較高，胃體、胃底部為多發(fā)部位老年人巨大潰瘍者多達10.2%。高位潰瘍疼痛可放射至胸、背部，近賁門、小彎潰瘍可能有咽下困難和吞咽時疼痛的特點，容易誤診為食管、賁門腫瘤，并注意和心絞痛和心肌梗死鑒別。第24頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點5、老年NSAIDs潰瘍合并全身疾病多常合并高血壓、冠心病、關(guān)節(jié)疼痛、糖尿病、前列腺肥大、青光眼、膽囊炎、膽石癥等疾病。多種疾病存在多重用藥問題，易損傷胃黏膜的防御因素，促使?jié)兊男纬?。老年人并存病比例高達69.1％。并存病多常掩蓋、忽視胃腸道癥狀，應(yīng)該引起重視。第25頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點6、NSAIDs潰瘍難治療和容易復(fù)發(fā)老年性NSAIDS潰瘍由于動脈硬化等因素，血運差、潰瘍深大，故愈合較慢，藥物治療時間更長，愈合質(zhì)量差且易復(fù)發(fā)。對不能停用NSAIDs者，更難治療，更容易復(fù)發(fā)。第26頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相關(guān)性潰瘍的特點7、老年NSAIDs潰瘍多合并幽門螺旋桿菌感染老年人十二指腸潰瘍及胃潰瘍的幽門螺旋桿菌（Hp）感染率分別為78.1%及73.7%。Hp感染是老年性潰瘍的一個重要的致病因?，F(xiàn)在的多數(shù)研究認(rèn)為Hp和NSAIDs是老年消化性潰瘍發(fā)病的兩個獨立危險因子。第27頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防1、正確診斷，嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證，防止濫用，避免不必要的長期大劑量使用，不宜使用復(fù)方制劑，宜選用單一成分制劑。2、避免不合理的聯(lián)合用藥。對既往有潰瘍病史、肝硬化、低蛋白血癥、年老、腎功能不全以及高血鉀、高血鈉等患者盡量避免使用NSAIDs。

第28頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防3、伴有Hp感染時應(yīng)根除（服用NSIDs前）。目前認(rèn)為Hp感染會增加NSAID引起潰瘍的危險。4、COX-2抑制劑能減少胃腸道癥狀，但不能減少存在高度危險因素的患者出血、穿孔并發(fā)癥的發(fā)生5、不同劑型（如栓劑、腸溶制劑）副作用的發(fā)生方面無差異：

在應(yīng)用相同劑量不同劑型的NSAIDs時，發(fā)生上消化道出血的危險性無差異。服用低劑量腸溶型和緩釋型阿斯匹林者，胃出血的危險性并不比服普通型者低。

第29頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防6、重視阿司匹林服用患者癥狀體征的變化阿司匹林相關(guān)消化道損傷的初期臨床表現(xiàn)并不典型，容易被忽視，而發(fā)生消化道出血后又相當(dāng)危險，因此對于長期服用NSAIDs的患者尤其是高?；颊?，應(yīng)重視消化系統(tǒng)癥狀，及時診治及時行胃鏡檢查確診。常見癥狀是反酸、燒心，惡心、嘔吐，上腹不適或疼痛，腹瀉，嘔血、黑便等。第30頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防7、對于高危人群——不用或慎用、密切觀測

年齡>65歲

既往有消化性潰瘍史

合并Hp感染

聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療

聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療

《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》第31頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防8、藥物預(yù)防需要長期服用NSAIDs者一般推薦同時服用PPI或黏膜保護劑。（2005年中華內(nèi)科雜志編委會急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南）PPI：奧美拉唑20mg，每日1次，預(yù)防效果肯定第32頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防米索前列醇（喜克潰）是迄今唯一經(jīng)美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于預(yù)防NSAIDs潰瘍的藥物，有效率40%以上。療效并不優(yōu)于PPI或H2受體阻滯劑（H2RA），且價格昂貴，不良反應(yīng)發(fā)生率達32%，主要為腹瀉和胃痙攣第33頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防常規(guī)劑量H2RA僅能預(yù)防十二指腸潰瘍發(fā)生，不能預(yù)防胃潰瘍發(fā)生，而NSAIDs潰瘍多發(fā)生于胃，故常規(guī)劑量H2RA作為預(yù)防用藥不妥，而倍量法莫替丁可顯著減少NSAIDs誘發(fā)的胃潰瘍。倍量法莫替丁適合不能應(yīng)用PPI時且須短期應(yīng)用。第34頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防鉍劑、硫糖鋁等對阿斯匹林所致的急性胃黏膜損傷則無明顯的預(yù)防作用。但硫糖鋁可通過其減少纖維蛋白和蛋白水解作用，增強胃黏膜的止血功能，從而降低阿斯匹林誘發(fā)的胃黏膜出血的發(fā)生率。第35頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防9、長期服藥者應(yīng)定期監(jiān)測糞隱血和血常規(guī)。10、用藥期間發(fā)生糞隱血試驗陽性，缺鐵性貧血，上腹痛和頑固消化不良癥狀者，均應(yīng)接受內(nèi)鏡檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)病變并處理。第36頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃腸不良反應(yīng)的治療1、出現(xiàn)消化不良癥狀、胃鏡檢查可見糜爛，未見潰瘍者，可應(yīng)用胃粘膜保護劑，促動力藥物治療。伴反酸、燒心者可質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。2、胃鏡檢查診斷潰瘍者，盡量停用NSAIDs?？筛鶕?jù)患者的不同情況決定。3、NSAIDs潰瘍者，首選PPI常規(guī)劑量(奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑)，也可以選擇H2RA（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替?。PI對酸相關(guān)性疾病的療效遠高于傳統(tǒng)的抗酸劑藥和H2RA。第37頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃腸不良反應(yīng)的治療4、潰瘍患者不能停用NSAIDs時，則盡可能減少NSAIDs用量，首選PPI常規(guī)劑量或倍量，治療時間不能少于4-8周。老年患者適當(dāng)延長療程至8-12周，90%以上患者潰瘍完全愈合。5、大樣本的隨機雙盲對照試驗顯示在治療由長期服用NSAIDs所致的消化性潰瘍方面，奧美拉唑優(yōu)于米索前列醇。

第38頁,共43頁，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃腸不良反應(yīng)的治療6、NSAIDs潰瘍的嚴(yán)重并發(fā)癥處理：潰瘍大出血的處理：

密切監(jiān)測生命體征和循環(huán)狀況

液體復(fù)蘇、輸血、止血藥

內(nèi)鏡下止血：局部注射、熱凝止血和機械止血

應(yīng)用大劑量PPI可降低再出血的發(fā)生率、病死率

選擇性血管造影、介入治療

手術(shù)治療

《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)》潰瘍穿孔處理—外科手術(shù)治療幽門梗阻胃潰瘍癌變第39頁,共43頁，星期六，