早產(chǎn)兒呼吸暫停的診治

早產(chǎn)兒呼吸暫停的診治

概念早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）是指呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過(guò)緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過(guò)心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷類型中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止10-25%阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止10-25%混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作50-75%AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%胎齡越小，AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān)

胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%胎齡越小，AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)病機(jī)制呼吸暫停的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前多傾向于認(rèn)為是呼吸功能生理性不成熟而非一種病理狀態(tài)對(duì)低氧、高碳酸血癥的呼吸反應(yīng)不成熟和肺牽張反射過(guò)度抑制可能在AOP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用一些疾病、藥物可能誘發(fā)或加重AOP的發(fā)生發(fā)病機(jī)制早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸快動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩及低血壓發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)與呼吸暫停已發(fā)現(xiàn)多種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的活性異常增強(qiáng)在AOP的發(fā)生中起重要作用，包括γ-氨基丁酸（GABA）、腺苷等GABA在胎兒期和出生后早期呈高表達(dá)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)抑制GABA可防止低氧時(shí)的通氣抑制和增加高碳酸血癥時(shí)的呼吸頻率，并能顯著削弱喉刺激引起的呼吸抑制發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)與呼吸暫停腺苷是腦內(nèi)神經(jīng)元三磷酸腺苷代謝產(chǎn)物。不僅具有抑制呼吸的作用，還與GABA在調(diào)節(jié)呼吸中存在交互作用，阻斷GABAa受體能解除腺苷激動(dòng)劑CGS-1680（CGS）誘導(dǎo)的膈肌收縮力降低后引發(fā)的呼吸暫停。許多GABA能神經(jīng)元上有腺苷受體表達(dá)。腺苷與其受體結(jié)合后誘導(dǎo)GABA釋放并抑制呼吸導(dǎo)致呼吸暫停的發(fā)生

發(fā)病機(jī)制遺傳學(xué)與呼吸暫停最近研究發(fā)現(xiàn)，同性別雙胞胎早產(chǎn)兒AOP的遺傳率達(dá)87％，說(shuō)明遺傳趨向性在AOP的發(fā)生中也起非常重要的作用。Tamim等首次報(bào)道了父母近親結(jié)婚早產(chǎn)兒的AOP發(fā)生率較其他早產(chǎn)兒高。因此，遺傳學(xué)研究可能會(huì)為AOP的發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

睡眠狀態(tài)與呼吸暫停早產(chǎn)兒有80％的時(shí)間處于睡眠狀態(tài)，而大部分的睡眠屬于快速動(dòng)眼睡眠（REM。觀察發(fā)現(xiàn)，快速動(dòng)眼睡眠期的呼吸運(yùn)動(dòng)較安靜睡眠不穩(wěn)定，更易發(fā)生呼吸暫停，從快速動(dòng)眼睡眠覺(jué)醒后的早產(chǎn)兒易發(fā)生喉部關(guān)閉而導(dǎo)致AOP發(fā)生。因此，喚醒發(fā)生AOP的早產(chǎn)兒可能會(huì)更加重呼吸暫停癥狀而不是終止它

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

其他疾病與藥物盡管呼吸控制不成熟是AOP發(fā)生的主要原因，許多疾病或藥物可能誘發(fā)或加重AOP。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病都可能誘發(fā)AOP，而呼吸暫停的發(fā)生也可能在一定程度上反映神經(jīng)系統(tǒng)受損的程度。AOP也可能是全身或局部感染的共同表現(xiàn)。貧血時(shí)由于紅細(xì)胞攜氧能力下降導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，也能誘導(dǎo)AOP發(fā)生。其他與AOP發(fā)生有關(guān)的因素還包括血糖、電解質(zhì)不穩(wěn)定，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

胃食管反流與呼吸暫停在臨床上，胃食管反流（GER）通常與AOP的發(fā)生同時(shí)出現(xiàn)，但目前還沒(méi)有證據(jù)表明胃食管反流與AOP之間的因果關(guān)系由于新生兒的反流物多呈中性甚至堿性，采用傳統(tǒng)檢測(cè)食管pH值變化的方法可能會(huì)低估反流事件或忽略由非酸性反流引發(fā)的AOP。最近研究認(rèn)為，聯(lián)合多通道腔內(nèi)阻抗技術(shù)（MII）和pH監(jiān)測(cè)法能監(jiān)測(cè)酸性和非酸性反流事件。目前仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胃食管反流與AOP關(guān)系的直接證據(jù)。因此，目前也沒(méi)有證據(jù)支持應(yīng)用抗反流藥物治療AOP

治療AOP的治療原則包括降低呼吸功和增強(qiáng)呼吸動(dòng)力

臨床有效的治療方法

俯臥位在臨床上，俯臥位能增強(qiáng)胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)的協(xié)調(diào)性并能穩(wěn)定胸壁而不影響呼吸方式和氧飽和度許多研究發(fā)現(xiàn)，俯臥位能降低AOP發(fā)生率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，頭抬高15°俯臥位能消除48.5％的氧飽和度降低擺好患兒體位應(yīng)在接受其他有效治療前，作為一線治療方法

臨床有效的治療方法

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和間歇正壓通氣(IPPV)

CPAP被認(rèn)為是目前最安全有效治療新生兒呼吸暫停的方法通過(guò)鼻罩或面罩輸送持續(xù)的空氣氧氣混合氣體，在氣道上產(chǎn)生正壓，防止上氣道及肺泡塌陷，可增加功能殘氣量和降低呼吸功，改善氧合和降低心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生

臨床有效的治療方法

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和間歇正壓通氣(IPPV)

CPAP經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)也可用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可以看成是經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)的增強(qiáng)NIPPV能有效治療AOP，并能防止氣管插管后拔管失敗，減少機(jī)械通氣的使用治療AOP的關(guān)鍵是改善呼吸功，同步模式的NIPPV或者可變流量的CPAP有同樣的效果

臨床有效的治療方法

甲基黃嘌呤類藥物目前甲基黃嘌呤類藥物仍是治療AOP的主要藥物，包括茶堿、咖啡因和氨茶堿，甲基黃嘌呤類是非選擇性腺苷受體拮抗劑，能增加化學(xué)感受器對(duì)CO2的敏感性，增加每分通氣量，還能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出及改善氧合作用系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示茶堿和咖啡因在開(kāi)始治療的2～7d內(nèi)均能有效減輕呼吸暫停的發(fā)生。咖啡因的血漿半衰期為100h，相較于茶堿的30h，咖啡因有更安全的治療范圍

臨床有效的治療方法

甲基黃嘌呤類藥物咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生。提示咖啡因可能在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用甲基黃嘌呤類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)有心動(dòng)過(guò)速、心率不齊、易激惹、消化道癥狀（如腹脹、喂養(yǎng)不耐受、嘔吐等）所有甲基黃嘌呤類藥物都有溫和的利尿作用，提示在給與此類藥物治療時(shí)需適量增加患兒熱量的攝入

其他治療方法

感覺(jué)刺激許多研究發(fā)現(xiàn)感覺(jué)刺激，包括觸覺(jué)、嗅覺(jué)刺激對(duì)AOP治療有效作為最常用的干預(yù)措施，觸覺(jué)刺激可能通過(guò)對(duì)腦干產(chǎn)生非特異性的興奮性來(lái)引發(fā)呼吸近年來(lái)嗅覺(jué)刺激對(duì)AOP的作用得到重視。愉悅的氣味可以增加呼吸動(dòng)力，這在快速動(dòng)眼睡眠時(shí)期作用更明顯

其他治療方法

吸入CO2

CO2

是刺激哺乳動(dòng)物呼吸的生理興奮劑，而AOP的發(fā)病機(jī)制之一是早產(chǎn)兒CO2

生理基線低于發(fā)生呼吸暫停閾值將CO2

提高至閾值1～2mmHg以上可能會(huì)減輕或終止呼吸暫停發(fā)生不過(guò)患兒可能會(huì)對(duì)吸入的CO2

快速產(chǎn)生耐受，長(zhǎng)期應(yīng)用性仍需進(jìn)一步評(píng)估

其他治療方法

口胃飼管代替鼻胃飼管上呼吸道阻力增加也是AOP的發(fā)病機(jī)制之一，用口胃飼管代替鼻胃飼管可能有利于呼吸暫停的早產(chǎn)兒一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，置胃管對(duì)于AOP時(shí)心動(dòng)過(guò)緩和氧飽和度下降無(wú)明顯影響，且口胃飼管代替鼻胃飼管并未顯出優(yōu)越性。一項(xiàng)回顧性分析顯示，在有胃食管反流的早產(chǎn)兒采用經(jīng)幽門(mén)喂養(yǎng)可減少呼吸暫停和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生次數(shù)在對(duì)有呼吸暫停的早產(chǎn)兒采用何種喂養(yǎng)方式最佳仍需進(jìn)一步研究

其他治療方法

降低體溫早產(chǎn)兒體溫升高會(huì)使呼吸節(jié)律不穩(wěn)定，適當(dāng)使環(huán)境溫度低于中性體溫可能有利于減少AOP發(fā)生。但同時(shí)環(huán)境溫度過(guò)低時(shí)不利于早產(chǎn)兒血液循環(huán)及代謝，因

此，對(duì)于發(fā)生呼吸暫停的早產(chǎn)兒具體的溫度設(shè)置范圍仍需進(jìn)一步研究

其他治療方法

紅細(xì)胞輸注貧血會(huì)誘發(fā)AOP，輸注紅細(xì)胞懸液增加其攜氧能力可能有利于AOP的治療。不過(guò)目前仍沒(méi)有證據(jù)支持輸血治療AOP有研究顯示，給中重度貧血的AOP患兒輸血對(duì)心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率無(wú)明顯影響，并且發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量?jī)狠斞蟛粌H沒(méi)有改善，反而增加支氣管肺發(fā)育不良和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率

其他治療方法

多沙普侖多沙普侖作用類似于甲基黃嘌呤類藥，與甲基黃嘌呤類藥有協(xié)同作用，低劑量主要是外周作用，較大劑量主要作用于中樞，能增加呼吸頻率和每分鐘通氣量。由于不確定的不良反應(yīng)，目前對(duì)多沙普侖的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。臨床常用劑量1.5mg/(kg·h)短期不良反應(yīng)包括易激惹胃潴留和血壓不穩(wěn)定。不推薦常規(guī)使用多沙普侖，而應(yīng)用于對(duì)甲基黃嘌呤治療抵抗的患兒

小結(jié)呼吸暫停是是早產(chǎn)兒常見(jiàn)癥狀，持續(xù)時(shí)間