臨床重度哮喘定義、病理生理學(xué)、發(fā)病機(jī)制、分型、診斷與評(píng)估、治療處理建議等要點(diǎn)

臨床重度哮喘定義、病理生理學(xué)、發(fā)病機(jī)制、分型、診斷與評(píng)估、治療處理建議等要點(diǎn)支氣管哮喘(哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理表現(xiàn)。重癥哮喘表現(xiàn)為控制水平差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，占用巨額醫(yī)療資源，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因。因此，提高重癥哮喘的診治水平對(duì)改善哮喘的整體控制水平、預(yù)后及降低醫(yī)療成本具有重要意義。

定義

重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術(shù)因素外，規(guī)律聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）治療

3個(gè)月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各種因素后，不能達(dá)到哮喘控制的患者，或上述治療降級(jí)后失去控制的患者。重度哮喘患者具有高度的疾病未來風(fēng)險(xiǎn)，即來自疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)（哮喘急性發(fā)作、肺功能損害和死亡）和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

病理生理學(xué)氣道炎癥異質(zhì)性明顯重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴(yán)重。重度哮喘損傷的氣道上皮可產(chǎn)生更多IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-13等輔助性T淋巴細(xì)胞2（Th2）型細(xì)胞因子的表達(dá)水平增加，明顯高于輕中度哮喘。

二、氣道重塑嚴(yán)重

與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴(yán)重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細(xì)胞的成纖維細(xì)胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者。重度哮喘氣道的血管增生、擴(kuò)張，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改變可導(dǎo)致氣流受限不可逆，肺功能進(jìn)行性下降，癥狀更嚴(yán)重且難以控制。

三、與遺傳因素相關(guān)

重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)心理因素、行為特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

四、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低

糖皮質(zhì)激素是哮喘治療的核心用藥，重度哮喘常伴有激素反應(yīng)性降低，部分患者雖經(jīng)充分的激素治療，臨床癥狀及肺功能等仍改善不佳，這類哮喘也被稱為激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。

重度哮喘中部分患者氣道以中性粒細(xì)胞浸潤為主，此類患者對(duì)激素治療不敏感；但也有研究顯示，部分表現(xiàn)為持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞炎癥的哮喘患者也對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，表明激素反應(yīng)性降低的潛在機(jī)制是復(fù)雜多樣的。

分型

常用的哮喘分型是根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)區(qū)分為嗜酸粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、混合細(xì)胞性哮喘和少粒細(xì)胞性哮喘。但目前重度哮喘分型仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但不管是臨床表型還是內(nèi)型，隨著環(huán)境、治療用藥等因素的影響，在疾病發(fā)展過程中是可以相互轉(zhuǎn)變和重疊的。

一、臨床表型

依據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理生理學(xué)、影像學(xué)、疾病的自然轉(zhuǎn)歸和藥物治療反應(yīng)性等特征，重度哮喘可區(qū)分為以下幾種臨床表型。

二、內(nèi)型根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制，利用特征性的分子生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)哮喘表型進(jìn)行再分類，目前主要區(qū)分為

2型炎癥型哮喘（簡稱2型哮喘）和非2型炎癥型哮喘（簡稱非2型哮喘）。診斷和評(píng)估

一、診斷和評(píng)估的內(nèi)容

對(duì)重度哮喘患者需要進(jìn)行仔細(xì)和全面的評(píng)估，評(píng)估主要內(nèi)容。

二、診斷和評(píng)估的步驟哮喘患者對(duì)癥狀的感知能力、依從性、用藥技術(shù)等差異很大，影響哮喘控制的因素眾多，在重度哮喘中尤其突出，非?？漆t(yī)師特別是基層醫(yī)師容易出現(xiàn)判斷上的偏差，因此重度哮喘原則上應(yīng)該由哮喘專科醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的診斷和全面的評(píng)估，并進(jìn)行正規(guī)的治療和規(guī)律的隨訪。建議按以下4個(gè)步驟診斷和評(píng)估重度哮喘：

1.明確哮喘診斷：診斷重度哮喘首先必須符合全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）和我國哮喘診治指南的標(biāo)準(zhǔn)，但診斷思路應(yīng)當(dāng)更為全面，實(shí)驗(yàn)室檢查需要更加深入。

2.明確是否屬于重度哮喘：重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA亦不能達(dá)到控制，或雖可達(dá)到控制，一旦降級(jí)則失去控制。未控制的哮喘通常具備以下一個(gè)或多個(gè)特征：

（1）癥狀控制差：哮喘控制問卷（ACQ）>1.5，哮喘控制測(cè)試（ACT）<20，或符合GINA定義的未控制；

（2）頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）；

（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：前1年至少1次住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房或需要機(jī)械通氣；

（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1<80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）；

（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要減量哮喘就會(huì)加重。

3.明確共患疾病和危險(xiǎn)因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素。在評(píng)估這些因素之前，首先應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的依從性和吸入技術(shù)。區(qū)分哮喘的表型/內(nèi)型：哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。重度哮喘的診斷和評(píng)估的流程見圖1。

處理建議

一、教育與管理：教育的目的是提高患者對(duì)治療的依從性，使其掌握正確的吸入裝置使用方法，并提高自我管理水平。

二、環(huán)境控制

1.有效減少或避免接觸過敏原：如屋塵螨、帶毛動(dòng)物、蟑螂等；

2.減少或避免接觸空氣中有害刺激因子：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫等；

3.戒煙：吸煙可能改變氣道炎癥進(jìn)程，并使之對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性降低。

三、心理治療

1.一般心理療法：包括生活方式干預(yù)、認(rèn)知行為療法、疏導(dǎo)療法、家庭心理療法、心率變異性生物反饋治療等；

2.藥物療法：對(duì)于一般療法無效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑郁藥物，以降低負(fù)面情緒，有助于哮喘的控制。

四、常規(guī)藥物治療

1.糖皮質(zhì)激素：重度哮喘患者常需要給予高劑量ICS或ICS聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（OCS）治療。

1）ICS：一般而言，哮喘患者ICS劑量越大，抗炎作用越強(qiáng)，但需注意過高的ICS劑量不能額外獲益，甚至帶來ICS相關(guān)不良反應(yīng)。根據(jù)2023版GINA，常用高劑量ICS的定義。ICS規(guī)范使用可顯著改善輕至中度哮喘患者2型炎癥，但重度哮喘患者的2型炎癥可能表現(xiàn)為對(duì)高劑ICS相對(duì)耐受。

2）OCS：對(duì)于已經(jīng)使用高劑量ICS+LABA維持治療，癥狀仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治療，一般選用半衰期較短的激素（如潑尼松等），采取小劑量、短療程方案，不推薦長期使用，長期低劑量OCS僅在無其他替代方案時(shí)作為最后的選擇。對(duì)于確需長期OCS患者，應(yīng)確定最低維持劑量，潑尼松的最低維持劑量建議≤10mg/d，也有少數(shù)患者可能需要用到15mg/d的維持劑量。

3）肌內(nèi)注射長效激素：肌內(nèi)注射長效激素曲安西龍3mL可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鑒于其對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制和使患者易于產(chǎn)生依賴性的不良反應(yīng)，不推薦使用。2.β2受體激動(dòng)劑：β2受體激動(dòng)劑應(yīng)與ICS聯(lián)合使用，單獨(dú)應(yīng)用過多β2受體激動(dòng)劑與哮喘急性加重及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。3.ICS+LABA復(fù)合制劑：重度哮喘的治療中，LABA聯(lián)合ICS的復(fù)合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯(lián)合LABA的基礎(chǔ)上逐步增加ICS劑量可能會(huì)進(jìn)一步改善哮喘的控制。目前在我國臨床上應(yīng)用的ICS+LABA復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅、丙酸倍氯米松/福莫特羅和糠酸氟替卡松/維蘭特羅。一些每日僅需1次給藥的LABA，例如茚達(dá)特羅、卡莫特羅、奧達(dá)特羅等和ICS的復(fù)方制劑也已經(jīng)進(jìn)入市場。4.抗膽堿能藥物：短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少β2受體激動(dòng)劑過量使用。對(duì)于已經(jīng)使用中-高劑量ICS聯(lián)合LABA的重度哮喘患者，添加LAMA噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重頻率和改善肺功能。其他可以選擇的LAMA包括每日1次給藥的格隆溴銨和烏美溴銨以及每日2次給藥的阿地溴銨。

5.ICS+LABA+LAMA復(fù)合制劑：對(duì)常規(guī)ICS+LABA治療控制不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA三聯(lián)制劑，目前我國糠酸莫米松+茚達(dá)特羅+格隆溴銨粉霧劑已獲批用于哮喘治療。

6.茶堿：對(duì)于重度哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療有助于哮喘癥狀的控制。對(duì)于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。

7.白三烯調(diào)節(jié)劑：ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)改善肺功能具有一定療效。五、生物制劑近年已經(jīng)有四類用于哮喘治療的生物制劑獲批上市，分別是抗IgE、抗IL-5/IL-5受體（IL-5R），抗IL-4受體（IL-4R）和抗TSLP單抗，這些生物制劑主要針對(duì)2型重度哮喘。GINA推薦這些生物制劑作為附加治療用于經(jīng)第4級(jí)治療仍不能控制的重度哮喘。

不同生物制劑的選擇：基于過敏性哮喘發(fā)病率較高，以及藥物可及性、醫(yī)保適應(yīng)證等因素，奧馬珠單抗對(duì)IgE介導(dǎo)的過敏性哮喘可以考慮作為首選。由于IL5的主要生物學(xué)作用限于EOS，因此，抗IL5/IL5R單抗對(duì)嗜酸粒細(xì)胞性重度哮喘更為恰當(dāng)，尤其是合并EOS增多疾病，如EOS性鼻息肉等患者尤為適合。治療后監(jiān)測(cè)：在啟動(dòng)生物制劑治療后的3～4個(gè)月需要進(jìn)行治療反應(yīng)的評(píng)估。評(píng)估的內(nèi)容為（1）哮喘控制情況：癥狀評(píng)分，急性發(fā)作情況、OCS使用，肺功能測(cè)試等。

（2）2型共病的評(píng)估：鼻息肉、過敏性皮炎等。

（3）治療用藥：基礎(chǔ)治療用藥的情況（ICS/LABA等），OCS的使用，藥物不良反應(yīng)，患者對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的承受能力。

（4）患者對(duì)治療的滿意度。

對(duì)治療反應(yīng)良好的患者首先考慮減少或停用OCS，然后停止其他附加治療藥物，最后才考慮減少吸入藥物劑量，使用中等劑量ICS+LABA的復(fù)合制劑進(jìn)行維持治療，但不應(yīng)停藥。生物制劑治療至少維持12個(gè)月，停用生物制劑可能再次發(fā)生哮喘加重。但是經(jīng)評(píng)估對(duì)生物制劑治療反應(yīng)不佳的患者，應(yīng)停用生物制劑治療，重新評(píng)估患者病情和治療情況，考慮其他附加的治療方法。

六、其他藥物

1.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：2023年GINA提出對(duì)于高劑量ICS+LABA維持治療仍有持續(xù)癥狀的成人哮喘患者可考慮使用阿奇霉素（每周3次），建議療程至少6個(gè)月。

2.抗真菌藥物：抗真菌藥物主要用于伴有ABPA且反復(fù)發(fā)作的重度哮喘患者，可減少急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和改善癥狀，常用抗真菌藥物包括伏立康唑和伊曲康唑。

3.免疫抑制劑和抗代謝藥物：由于缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，這些藥物的療效和安全性尚不明確，不推薦使用。

七、支氣管熱成形術(shù)（BT）

1.適應(yīng)證：我國于2013年底正式批準(zhǔn)將該項(xiàng)技術(shù)用于治療重度哮喘。建議以下情況可考慮BT治療：（1）規(guī)范使用GINA第4級(jí)或第5級(jí)藥物治療仍不能達(dá)到哮喘良好控制，或規(guī)范使用GINA第4級(jí)以上治療可以維持哮喘控制，但降級(jí)治療后（尤其是口服激素減量時(shí)）哮喘反復(fù)失去控制；

（2）不適合生物治療的非2型重度哮喘；

（3）無法獲