氣體信號分子硫化氫的臨床意義教材

氣體信號分子硫化氫的臨床意義郝萬鵬

歷史背景

人類對硫化氫（H2S）的研究已有近300年歷史，但過去的研究主要集中于其毒理方面。然而1989年在鼠、牛、及人的大腦中發(fā)現(xiàn)有相對較高濃度的內源性H2S，提示了H2S可能有較重要的生理作用。1996年首次通過實驗證明人體內源性H2S可能是一種神經活性物質。1、內源性H2S生物學特性1.1理化性質1.2內源性H2S的來源1.3內源性H2S及在體內存在和分布1.4內源性H2S的代謝1、內源性H2S生物學特性1.1理化性質

H2S為可燃性無色氣體，有特殊臭蛋味。密度1.19，略重于空氣。在常溫常壓下為氣態(tài)，易溶于水（20℃時2.9體積氣體溶于1體積水），H2S是自然界硫循環(huán)的主要形式。1.2內源性H2S的來源內源性H2S在機體內有多種生成途徑，細胞漿內以L-半胱氨酸(L-cysteine,L-Cys)為底物，在5-磷酸吡多醛依賴性酶包括胱硫醚-β-合成酶(Cystathionine-βSythase,CBS)，胱硫醚-γ-裂解酶(Cystathionine-γ-lyase,cse)，半胱氨酸轉移酸等催化作用下產生的。1.3內源性H2S在體內存在和分布。

H2S在體內有兩種形式，一種以H2S形式，另一種以硫氫化鈉(NaHS)形式存在。NaHS在體內可電離成鈉離子和硫氫根離子，后者與體內氫離子結合生成H2S。體內H2S和NaHS形成動態(tài)平衡，1/3H2S以氣體分子存在，2/3以NaHS形式存在1.4內源性H2S的代謝人體內源性的H2S主要通過生成硫酸鹽或硫代硫酸鹽而最終排出體外，H2S在盲腸、回腸、結腸、胃、肝臟、骨骼肌、紅細胞以及血漿內部都可以生成硫酸鹽或硫代硫酸鹽，其中以結腸粘膜生成硫代硫酸鹽的速度最快。2、H2S的生理學效應2.1平滑肌舒張效應2.2H2S與細胞增殖和凋亡2.3H2S與血管新生2.4H２S與離子通道2.5抑制平滑肌細胞增值效應2.6H2S與神經系統(tǒng)調節(jié)2.1平滑肌舒張效應以單通道膜片鉗技術顯示，H2S舒張大鼠腸系膜動脈血管平滑肌是通過作用于細胞的KATP通道，使細胞膜超級化，增強單個KATP通道的電流強度及開放率。H2S能使靜息狀態(tài)或已發(fā)生收縮的膀胱平滑肌松弛，并抑制自發(fā)性收縮。2.2H2S與細胞增殖和凋亡

H2S發(fā)揮生理學效應的重要機制是調節(jié)細胞的增殖和凋亡。H2S對各系統(tǒng)細胞增殖的調節(jié)作用比較一致，多表現(xiàn)為抑制增殖。在血管平滑肌細胞無論是在生理狀態(tài)還是在低氧或切應力刺激下，H2S均誘導血管平滑肌細胞凋亡，參與維持血管的正常結構。2.3H2S與血管新生血管新生是很多疾病包括腫瘤形成、缺血性疾病及創(chuàng)傷愈合等疾病發(fā)生發(fā)展中的重要病理生理環(huán)節(jié)，外源性給予H2S(濃度10～20μmol/L)可依賴性地增加血管內皮細胞的生長。2.4H２S與離子通道對于H２S來說，首先發(fā)現(xiàn)其調節(jié)心血管舒縮效應有關的分子靶點是KATp通道，即H2S可開放KATp通道，除此之外，越來越多的研究證實KATP廣泛參與H２S的多種生理學效應。2.5抑制平滑肌細胞增值效應

H２S可抑制平滑肌細胞增殖，細胞核增殖原（proliferating.cellnuclearantigen,PCNA）和尾加壓素（U-II）具有促進平滑肌細胞及內皮細胞增值的作用，給予外源性H2S后肺動脈平滑肌PCNA和(U-II)表達減弱，緩解血管結構重建，維持血管的正常結構和功能。

2.6H2S與神經系統(tǒng)調節(jié)在腦內，內源性的H2S濃度可達到50-160μmol/L表明他在腦內具有一定的生理功能，第一、調節(jié)N-甲基-D-天冬氨（NMDA）受體，增強NMDA受體介導的神經反應；第二、調節(jié)突觸活動，影響海馬長時程增強(LTP)。3、H2S與疾病3.1H2S與心血管系統(tǒng)疾病3.2H2S與呼吸系統(tǒng)疾病3.3H2S與神經系統(tǒng)疾病3.4H2S與內分泌系統(tǒng)疾病3.5H2S與消化系統(tǒng)疾病3.6H2S與高同型半胱氨酸血癥

2003年末關于內源性H2S在高血壓、低氧性肺動脈高壓等的血管疾病中病理學意義的研究結果，引發(fā)了內源性H2S在眾多疾病中的病理生理學意義的熱潮，以內源性H2S為‘靶點’對疾病的診斷，預警、預防和治療意義的研究受到臨床醫(yī)學界的高度關注。3.1H2S與心血管系統(tǒng)疾病以高血壓、動脈粥樣硬化及腦梗塞為例，H2S氣體降低是高血壓的重要發(fā)病機制之一，內源性H2S可能是通過直接舒張血管，平滑肌細胞增殖、誘導血管平滑肌細胞調亡以及減緩血管細胞外基質重塑發(fā)揮抗高血壓作用。選擇原發(fā)性高血壓患者85例,按照血壓水平分1、2、3級高血壓組,同時選取正常對照組27例。檢測血漿硫化氫的濃度，并且對硫化氫與血壓的相關性進行分析。1、2、3級高血壓病人血漿硫化氫含量較對照組降低[(43.7±1.4)、(37.6±1.8)、(26.7±1.3)比(51.4±1.4)μmol/L,P<0.05];隨血壓水平升高，血漿硫化氫含量降低,高血壓組血漿硫化氫與收縮壓和舒張壓呈負相關。

新疆哈薩克族(哈族)是原發(fā)性高血壓（EH）的高發(fā)民族。有學者研究報道了哈族EH患者血漿H2S水平。比較新疆哈薩克族(哈族)、漢族EH患者血漿硫化氫水平并分析其相關因素。結果顯示哈、漢EH組血漿H2S水平明顯低于哈、漢對照組(P<0．01)，哈、漢EH組間無顯著性差異(P>O．05)；對照組中漢族血漿H2S水平高于哈(P<O．05)。哈、漢族EH患者血漿H2S水平降低。

H2S動脈粥樣硬化也有關系，活體給予NaHS減弱了自發(fā)性高血壓大鼠的血管重塑、缺氧引起的肺動脈高壓、慢性一氧化碳和酶阻滯引起的高血壓。這些數據表明H2S可能對血管壁具有直接作用。實際上，H2S可抑制平滑肌細胞增殖及誘導人類動脈平滑肌細胞的調亡，因此，H2S可以減輕動脈粥樣硬化。血漿H2S含量與冠心病危險因素的關系，冠脈血管有閉塞的其血漿H2S含量明顯低于單純狹窄組，血漿中H2S含量降低可能與冠心病臨床病情嚴重性及冠脈血管病變程度相關，冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣病變，血漿中H2S含量降低可能是致動脈粥樣硬化的高危因素。

H2S與腦梗塞的關系，腦梗死患者的血漿H2S含量較正常對照組顯著下降（p<0.01）。特別在大、中面積腦梗死患者中，血漿H2S含量下降更為明顯，均顯著低于小面積梗死者組（p<0.01）研究還發(fā)現(xiàn)，頸動脈彩起有頸動脈斑塊形成的腦梗死組血漿H2S顯著低于無斑塊形成（p<0.01）提示H2S血漿水平下降可能與腦血管梗塞嚴重程度有關。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者的血漿H2S含量較正常對照組顯著下降（p<0.01）。特別在大、中面積腦梗死患者中，血漿H2S含量下降更為明顯，均顯著低于小面積梗死（p<0.01）。研究還發(fā)現(xiàn)，頸動脈彩超有頸動脈斑塊形成的腦梗死組血漿H2S顯著低于無斑塊形成（p<0.01），提示H2S血漿水平下降可能與腦血管梗塞嚴重程度和動脈粥樣硬化程度有關。3.2H2S與呼吸系統(tǒng)疾病目前我們已知道，與H2S相關的呼吸系統(tǒng)疾病包括低氧性肺動脈高壓、急性肺損傷、肺纖維化、肺缺血再灌注損傷、、慢性阻塞性肺病（如哮喘）和肺炎等，慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支氣管炎、哮喘、是一種不斷加重的呼氣性氣流受阻的疾病，隨著人口的老齡化，發(fā)病率逐年上升。研究內源性硫化氫在支氣管哮喘發(fā)病中的作用。哮喘急性發(fā)作期患者44例，其中經過臨床治療進入緩解期的患者33例，健康對照12例。研究對象所處的狀態(tài)(健康、哮喘緩解期及哮喘發(fā)作期)與血漿硫化氫水平明顯相關(r=O．712，P<0.01)。本研究表明，哮喘急性發(fā)作期的血漿H2S水平明顯低于臨床緩解期，臨床緩解期的血漿H2S水平又明顯低于健康對照者。3.3H2S與神經系統(tǒng)疾病到目前為止，H2S與神經系統(tǒng)疾病的研究包括高熱驚厥、阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、血管性癡呆、腦缺血再灌注等。阿爾茨海默病（AD）是一種神經退行性疾病，其病理特征是老年斑和神經元纖維纏結，典型臨床表現(xiàn)為大腦認知能力的低。精神分裂癥患者血漿硫化氫、同型半胱氨、葉酸(FA)和維生素B6

水平的變化及其相關性。結果顯示精神分裂癥組血漿Hcy

水平高于對照組(P＜0.01);血漿H2S、FA、維生素B6

水平低于對照組(P＜0.05)。精神分裂癥組高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)的人數高于對照組(P＜0.01)。精神分裂癥組血漿H2S水平與Hcy

水平呈負相關，與血漿FA及維生素B6

水平呈正相關。3.4H2S與內分泌系統(tǒng)疾病3.4.1H2S與糖尿病，大量的流行病學研究表明，肥胖特別是腹型肥胖與2型糖尿病、高血壓、血脂異常之間存在一定的關系，它們的存在一個共同的特征—胰島素抵抗。研究表明，H2S可能在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而臨床也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿H2S含量與正常人相比是明顯減低的，3.4.2H2S與肥胖、高脂血癥：有關研究報道，發(fā)現(xiàn)血脂紊亂組兒童血漿H2S含量比血脂正常的正常組兒童明顯減低。說明新型氣體信號分子H2S與血脂紊亂兒童的血脂成分異常，具有明顯相關性。說明H2S可用于高血脂的治療。3.5H2S與消化系統(tǒng)疾病

H2S與肝硬化，臨床研究證明肝硬化患者H2S的水平明顯減低，且隨功能損害程度更加顯著。對43例肝硬化失代償期患者、16例肝硬化代償期患者和28例健康對照分別測定血清H2S濃度,。在肝硬化形成過程中，內源性H2S含量明顯下降。H2S水平的變化與肝硬化中肝功能的改變密切相關；肝硬化患者血清中H2S水平可反映肝功能損害的程度。3.6H2S與高同型半胱氨酸血癥

1969年在對遺傳性Hcy尿癥的兒童進行尸檢時發(fā)現(xiàn)體循環(huán)中存在廣泛的動脈血栓形成及動脈硬化的病理表現(xiàn)，并由此提出高同型半胱氨酸可導致動脈粥樣硬化的學說。1976年，首次報道冠心病患者存在Hcy代謝障礙。通過流行病學調查最先指出Hcy是心血管疾病的獨立危險因素。高血壓與高Hcy血癥的關系，有學者研究了Hcy與高血壓的相關性，分析結果示，Hcy和高血壓之間有一定的相關性，兩者之間成正相關，高血壓患者中75%的都是高Hcy血癥，提示高Hcy水平可能是高血壓的一個相對危險因素。有效控制Hcy水平對高血壓病例意義重大。降低Hcy水平可預防高血壓病人腦卒中的發(fā)病率。有學者報道了硫化氫對Hcy生物學效應的拮抗作用，研究證實對高Hcy血癥大鼠型，外源性給予硫化氫供體—硫化氫鈉（NaHS）2.8和14μmol/kg后，可明顯抑制血漿Hcy水平，表明Hcy與硫化氫存在內源性的相互調節(jié)作用，另外研究證實硫化氫可以顯著拮抗Hcy對血管組織和心肌的損傷。提示H2S是治療高Hcy血癥的一個新途徑。

高Hcy與認知功能障礙認知功能包括記憶，計算，定向，執(zhí)行功能，語言理解及表達應用等多個方面。認知功能障礙泛指各種原因導致的不同程度的認知損害，包括早期單個認知方面的輕度損害和后期癡呆。高Hcy可能通過對腦血管的損傷或者直接神經毒性機制引起了認知功能的損害。營養(yǎng)因素：受檢者營養(yǎng)狀態(tài)同樣影響Hcy水平，葉酸，維生素B12和維生素B6是Hcy分解代謝中關鍵酶的輔酶，這些維生素缺乏可致血漿Hcy水平升高。藥物：多種藥物（例如苯妥英，胰島素，二甲雙胍，茶堿，氨甲基喋呤，左族多巴，弄煙肼，煙酸等）由于干擾B族維生素代謝而引發(fā)血漿Hcy水平增高。4H2S的治療性應用4.1吸收代謝4.2H2S的治療性作用4.2.1治療高血壓4.2.2治療心臟缺血性疾病4.2.3治療動脈粥樣硬化4.2.4治療高同型半胱氨酸血癥，4.1吸收代謝：H2S可經呼吸道，消化道快速吸收，經皮膚吸收少。但在礦泉水中列外，礦泉水中硫化氫的氣體分子與離子動態(tài)平衡，機體浸浴時是通過對皮膚的直接作用，通過皮膚機體吸收作用和溢出空氣中的硫化氫被呼吸道吸收到機體的總作用,進入血液的H2S主要分布在腦、肝、腎、胰和小腸中，經腎臟排出少量可有唾液、汗液、胃液排出，少量游離的H2S可經肺呼出。超過代謝能力，才在血中大量出現(xiàn)。4.2H2S的治療性作用4.2.1治療高血壓，靜脈一次注射H2S能短暫減低大鼠血壓1.6-4.0kpa，外源性給予NaHS（H2S的供體）后，血漿H2S的濃度上升，CSE蛋白活性增加，血壓下降19%，外源性給予H2S能有效逆轉高血壓的發(fā)展。4.2.2治療心臟缺血性疾病，動物實驗在心肌缺血/再灌注模型中，缺血前15min預先給NaHS能明顯保護心臟功