血漿置換治療兒童自身免疫性溶血性貧血專家共識解讀

血漿置換治療兒童自身免疫性溶血性貧血專家共識解讀（完整版）自身免疫性溶血性貧血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)的發(fā)病率為(0.8～3.0)/(100000·年)[1]，是各種原因?qū)е碌囊唤MB淋巴細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)，產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞(RBC)抗體，該抗體或與RBC表面抗原結(jié)合、或激活補(bǔ)體導(dǎo)致RBC破壞加速，產(chǎn)生溶血性貧血[2]。兒童較成人常見，約占溶血性貧血病例的25%，其中75%發(fā)生于10歲以下兒童。AIHA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，基因、免疫調(diào)節(jié)、抗體等環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致AIHA的發(fā)生[3]。1AIHA的分型1.1根據(jù)病因是否明確分為原發(fā)性及繼發(fā)性AIHA多為繼發(fā)性，原發(fā)性AIHA僅占30%。AIHA可繼發(fā)于淋巴組織增殖性疾病、實(shí)體瘤/卵巢皮樣囊腫、自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷或藥物誘導(dǎo)、血型不合等。2017年，全國16家醫(yī)院參與的中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會血液凈化專業(yè)委員會兒童AIHA血漿置換(plasmaexchange，PE)治療的流行病學(xué)調(diào)查表明，感染為主要病因(占76.2%)，其次是免疫性疾病(占14.5%)，9.3%病因不詳。1.2根據(jù)RBC自身抗體特點(diǎn)主要分為溫抗體型(warmautoimmunehemolyticanemia，WAIHA)、冷抗體型、混合型3類[1,4]自身抗體的特點(diǎn)(尤其是種類)、其最佳結(jié)合溫度以及補(bǔ)體是否被固定影響臨床表現(xiàn)、治療方案及療效預(yù)后。(1)WAIHA是成人及兒童最常見AIHA類型，占兒童AIHA的80%～90%。自身抗體通常為IgG類，這些抗體在37℃優(yōu)先與RBC結(jié)合，某些條件下固定補(bǔ)體，主要在脾臟中導(dǎo)致血管外溶血，引起脾大、黃疸和貧血。IgA抗體導(dǎo)致的WAIHA少見，占0.1%～2.7%；IgM抗體引起WAIHA亦少見，但常合并嚴(yán)重溶血，致死率高達(dá)2%。(2)冷抗體型：包括冷凝集素病(coldagglutinindiseaseCAD)及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(paroxysmalcoldhemoglobinuriaPCH)。CAD占兒童AIHA的10%～20%。在兒童中較為罕見，多為繼發(fā)，可以在支原體感染后發(fā)生。自身抗體通常為IgM類，在0～5℃優(yōu)先與RBC的I/i抗原結(jié)合，并有效地固定補(bǔ)體，導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血，或免疫介導(dǎo)的主要通過肝臟巨噬細(xì)胞完成的血管外溶血。由冷反應(yīng)性自身抗體IgG介導(dǎo)的CAD少見。PCH占AIHA的2%～5%，在病毒感染患兒中常見。冷反應(yīng)性自身抗體IgG在低溫下更易與紅細(xì)胞結(jié)合、有效固定補(bǔ)體，從而引起血管內(nèi)溶血，導(dǎo)致血紅蛋白血癥、血紅蛋白尿和貧血。(3)混合型：此型占AIHA的7%～8%，患者體內(nèi)既有溫抗體(多為IgG)，又有冷抗體(多為IgM)。2AIHA非PE治療2.1WAIHA一線治療仍為糖皮質(zhì)激素。潑尼松能抑制自身抗體產(chǎn)生，并下調(diào)脾臟內(nèi)由Fc受體介導(dǎo)的溶血反應(yīng)。通常以潑尼松[1～2mg/(kg·d)]開始治療，持續(xù)使用直至達(dá)到有足夠反應(yīng)。隨著CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab，RTX)在免疫性疾病中的廣泛運(yùn)用，目前更傾向小劑量RTX聯(lián)合短效糖皮質(zhì)激素治療[5,6,7]。二線治療包括RTX和脾切除術(shù)。脾切除手術(shù)療效無法預(yù)測，存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率高，切除術(shù)后感染率、血栓率明顯高于RTX，且感染后相關(guān)病死率高[2,7,8]，故目前更傾向RTX取代脾切除成為WAIHA的二線治療首選方案。三線治療：對于難治型病例的其他治療藥物，包括靜脈用丙種球蛋白(IVIG)、環(huán)磷酰胺、長春新堿、咪唑硫嘌呤、從鈣調(diào)磷酸酶抑制劑到雷帕霉素靶蛋白抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制劑以及新型單克隆抗體(如阿倫單抗)等。2.2CAD一線治療方案是RTX為主的方案，脾切除及糖皮質(zhì)激素療效差[2,7,9,10,11,12]。雖然對于重癥患者，長期、持續(xù)病情緩解的病例很少見，但這仍是目前最有效的治療。多篇病例對照研究、病例回顧性分析等均提示RTX對于CAD有效率高，療效持續(xù)時(shí)間更長；病情再次復(fù)發(fā)治療仍有效。二線治療方案可以選用環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等免疫抑制劑。近來有補(bǔ)體C5活化抑制劑(Eculizumab)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)和酪氨酸激酶抑制劑(Ibrutinib)運(yùn)用于重癥CAD并取得了較好療效的病例報(bào)道，使得如依庫麗單抗、硼替佐米等藥物有希望運(yùn)用于CAD患者進(jìn)行有效治療，但均為小樣本研究[3,13,14]。同時(shí)，對于CAD患者，首先應(yīng)避免寒冷暴露；CAD患者90%為繼發(fā)性，亦要重視病因的治療。3AIHA的PE治療目前，AIHA的PE治療相關(guān)文獻(xiàn)多為病例報(bào)道及病例系列分析，缺少周密系統(tǒng)的研究，證據(jù)等級有限。在為數(shù)不多的AIHA診斷與治療的專家共識或指南中僅簡單提及PE只用于其他治療無效的危重病例，療效短暫，CAD的效果優(yōu)于WAIHA[15,16,17,18]。3.1PE治療的原理理論上PE可清除自身抗體和補(bǔ)體，減輕免疫反應(yīng)物質(zhì)及游離血紅蛋白對重要臟器的損傷作用；加快結(jié)合補(bǔ)體的免疫復(fù)合物盡快結(jié)合到紅細(xì)胞補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白受體1(CR1)上，提高其清除速率；置換后可以通過負(fù)反饋機(jī)制引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞增殖，利于細(xì)胞毒性藥物發(fā)揮作用；具有調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1/Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子平衡的作用[19]。3.2PE治療現(xiàn)狀激素可減少AIHA患者自身抗體的產(chǎn)生，但起效時(shí)間多為1～3周。RTX通過抗體依賴細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用和直接誘導(dǎo)凋亡活性導(dǎo)致表達(dá)CD20

B淋巴細(xì)胞凋亡，減少自身抗體的產(chǎn)生，其起效時(shí)間多在首劑后4～6周，少數(shù)1周內(nèi)或3個(gè)月后起效[20]。同時(shí)，AIHA患者由于存在自身抗體，血型鑒定及交叉配血往往困難，增大了同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)[21]，且對于WAIH患者輸血后可因輸入補(bǔ)體而引起溶血反應(yīng)。因此對于病情危重的AIHA患者治療往往較為棘手。數(shù)例病例報(bào)告/病例系列分析等相關(guān)文獻(xiàn)表明，當(dāng)AIHA患者出現(xiàn)激素和/或RTX等免疫抑制劑治療失敗，或免疫抑制劑起效前患者病情危重，可采用PE作為姑息治療，并取得較好療效?？稍诙虝r(shí)間內(nèi)清除掉自身抗體、補(bǔ)體，稀釋血漿中所含抗體濃度及免疫復(fù)合物的濃度，對處在危急搶救情況下的患者有可能延緩及阻止病情的進(jìn)展[22,23,24,25,26,27]。Sengul等[28]報(bào)道了6例嚴(yán)重AIHA患者進(jìn)行PE治療后取得較好療效。4例患者PE治療5次，1例患者1次、1例患者7次，其中3例部分緩解，2例完全緩解，1例死于膿毒癥。最近有對重癥AIHA患者使用全血置換取得良好療效回顧性分析的病例報(bào)道[29]。陸紫敏等[30]對41例AIHA患者不同的輸血方法療效研究表明，聯(lián)合PE治療的紅細(xì)胞輸注療效明顯優(yōu)于洗滌紅細(xì)胞輸血及去白紅細(xì)胞懸浮輸血，而輸血不良反應(yīng)無增加。2017年，中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會血液凈化專業(yè)委員會兒童AIHA(PE)治療的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示，AIHA患者PE治療原因包括免疫抑制劑起效之前病情危重，提高RBC的輸注效果，改善缺氧狀況等。治療頻率隔日1次或每日1次，共1～5次。PE治療后患兒意識障礙、貧血、黃疸等明顯緩解，治愈好轉(zhuǎn)率達(dá)85.7%。約75%的IgM存在于血管腔內(nèi)，而僅45%的IgG存在于血管腔內(nèi)，且有"反彈現(xiàn)象"。PE治療后24h，血漿IgG即可恢復(fù)到治療前水平的65%[31]。這種快速的反彈現(xiàn)象，使得WAIHA患者每日PE治療更為必要。假設(shè)使用免疫抑制劑后不產(chǎn)生新抗體的情況下，擬去除最初IgM自身抗體總濃度的90%，一般需要1、2次獨(dú)立的PE；擬去除最初IgG自身抗體總濃度的90%，一般需要持續(xù)7～10d的5次獨(dú)立的PE。同時(shí)，在溫暖情況下，IgM自身抗體相比IgG自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合不緊密，PE更容易清除IgM自身抗體。因此，PE可有效除去患者體內(nèi)的IgM自身抗體。故研究者認(rèn)為PE對于CAD的效果優(yōu)于WAIHA?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，PE的置換液主要包括白蛋白、新鮮血漿等。但新鮮血漿作為置換液可輸入大量補(bǔ)體而引起溶血反應(yīng)。2016年美國PE協(xié)會編委會頒布的《血漿置換的臨床操作指南(第7版)》推薦置換液為白蛋白[18]。但多次白蛋白作為置換液后可能會有凝血功能異常，需輸注新鮮血漿補(bǔ)充凝血因子。極少數(shù)情況下，IgM類自身抗體在室溫下即可發(fā)生凝集反應(yīng)，PE治療時(shí)紅細(xì)胞可能在血漿分離器及體外循環(huán)管路中發(fā)生聚集。在這種情況下，即需要將體外循環(huán)的高溫設(shè)置在室溫與37℃之間[18]。但無論如何，PE治療后AIHA患者病情的緩解通常是暫時(shí)的，病情的最終緩解還取決于自身抗體的性質(zhì)及產(chǎn)生速度、原發(fā)病因的緩解。因此，PE治療