胰腺癌診療規(guī)范

普仁醫(yī)院腫瘤科二病區(qū)

劉正剛胰腺癌診療規(guī)范胰腺癌臨床流行病學(xué)胰腺癌的診斷與鑒別診斷胰腺癌的病理類型及分期胰腺癌的治療原則總論胰腺癌在惡性腫瘤中發(fā)病/死亡排序137107642008全球2009中國2013美國排序死亡率發(fā)病率中國胰腺癌流行病學(xué)情況2.死亡率/發(fā)病率約等于13.我國城市發(fā)病率大幅度上升，死亡率上升到第五位4.多發(fā)生在50歲以上，2/3的患者＞65歲，近年年輕患者明顯增加趨勢5.男/女

1.6-1.9：1胰腺癌臨床流行病學(xué)胰腺癌現(xiàn)狀1.在我國占全部惡性腫瘤的1－2％60%15%25%遠處轉(zhuǎn)移中位生存期6-9月局部晚期不可根治切除中位生存期15月5年生存率5%可手術(shù)切除國內(nèi)、外的研究表明，大約60%的胰腺癌患者在確定診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，25%

患者為局部晚期，不能行根治性切除術(shù)，中位生存期僅為6

～

9

個月;能夠手術(shù)切除的僅15%，中位生存期15

個月，5年生存率5%左右。確診胰腺癌分期及預(yù)后胰腺癌臨床流行病學(xué)胰腺癌現(xiàn)狀胰腺癌現(xiàn)狀加強早期診斷 檢出小胰癌Meta分析：腫瘤≤2cm，局限實質(zhì)內(nèi)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

5年生存率19-41%＜1cm的腫瘤 5年生存率67%；有日本學(xué)者報道小于1cm的腫瘤術(shù)后5年生存率可以達到100%中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院小胰腺癌的生存時間

56.5個月

5年生存率

31.7%胰腺癌臨床流行病學(xué)胰腺癌的診斷與鑒別診斷病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室和影像學(xué)檢查危險因素1.環(huán)境暴露吸煙（主要危險因素）風(fēng)險隨劑量和暴露的增多而增加其他煙草類致癌物可能存在有機溶劑、含鎳溶劑氯化物2.體重指數(shù)（BMI）高過度肥胖者風(fēng)險增加隨體重減少和運動而降低病因和發(fā)病機制危險因素3.共患病情況慢性胰腺炎II型糖尿病：是肝癌、乳腺癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤危險因素II型糖尿病病史>5年者風(fēng)險翻倍 --胰腺癌患者合并5年以上糖尿病者OS縮短4.生物及化學(xué)因素---腸道細菌如幽門螺旋桿菌等逆行感染及其毒性代謝產(chǎn)物、亞硝胺化合物、膽汁酸及其衍生物等病因和發(fā)病機制危險因素5.其他：ABO血型、種族、性別、膽結(jié)石等等6.家族遺傳性疾病 占15%to

20%1個家族成員患病:

18

倍風(fēng)險3個家族成員患病:

57

倍風(fēng)險病因和發(fā)病機制胰腺癌的惡性轉(zhuǎn)化過程是長期的《Nature》

：Shinichi

Yachida對7例胰腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的全基因組測序的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中不同區(qū)域的腫瘤細胞存在向不同器官轉(zhuǎn)移的亞克隆，并基于以上數(shù)據(jù)建立了胰腺導(dǎo)管細胞惡性進化的數(shù)學(xué)模型。指出從腫瘤的起始突變到發(fā)生轉(zhuǎn)移需經(jīng)歷近20年的時間病因和發(fā)病機制胰腺血管、淋巴管豐富，腺泡無包膜，極易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。1.直接蔓延蔓延至膽總管末端、胃、十二指腸、左腎、脾及臨近大血管；2.淋巴轉(zhuǎn)移經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移至鄰近器官、腸系膜及主動脈周圍等處的淋巴結(jié)3.血行轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨、腦、和腎上腺等器官4.沿神經(jīng)鞘轉(zhuǎn)移沿神經(jīng)鞘侵潤或壓迫腹腔神經(jīng)從，引起頑固劇烈的腹痛和腰痛。胰腺癌轉(zhuǎn)移方式(

1)

疼痛:

常表現(xiàn)為不同程度、不同方式的上腹部或腰背部疼痛有時以夜間為甚，可以呈束帶狀分布。(2)

黃疸:不明原因的梗阻性黃疸，進行性加重，多見于胰頭部腫瘤。(

3)

體重下降:

多數(shù)患者可以出現(xiàn)不明原因的消瘦、體重減輕，往往在短期內(nèi)體重較快地下降。(

4)

厭食、消化不良和腹瀉等癥狀:近期出現(xiàn)不能解釋的消化不良癥狀。檢查早期一般無明顯體征，當(dāng)疾病處于進展期時，可以出現(xiàn)黃疸、肝臟增大、膽囊腫大、上腹部腫塊以及腹腔積液等陽性體征。胰腺癌臨床表現(xiàn)(1)

生化檢查:早期無特異性血生化指標改變腫瘤阻塞膽管時可引起血膽紅素升高(2)

血液腫瘤標志物檢查:。對于CA19-9升高者，應(yīng)排除膽道梗阻和膽系感染才具有診斷意義血清CA19-9水平升高有助于鑒別良惡性胰腺腫瘤濃度超過120U/L可以鑒別良惡性如果放射學(xué)檢查擬診斷胰腺癌，當(dāng)CA19-9超過200U/L診斷基本確立CA19-9有一定預(yù)后價值，如果血清水平達到300時往往表示腫瘤已屬晚期，腫瘤切除后CA19-9上升預(yù)示較短的生存期實驗室檢查影像學(xué)檢查協(xié)助診斷胰腺癌的醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)和手段較多，包括B

超、CT、MＲI、EＲCP、PETCT和EUS

等，其特點各不相同。根據(jù)病情，選擇恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)技術(shù)是診斷胰腺占位的前提。1.EUS：與細針穿刺活檢結(jié)合可大大提高EUS的敏感性和特異性。2.多層面采集：CT可清晰的顯示血管受累情況并有助于分期。增強磁共振成像（MRI）在確診胰腺外轉(zhuǎn)移灶方面比較明確。ERCP：可以發(fā)現(xiàn)胰管狹窄、梗阻或充盈缺損等異常，結(jié)合其它影像學(xué)檢查 也非常有價值。CT引導(dǎo)下細針穿刺活檢是必須的。CT或MRI可準確評價腫瘤分期。PET-CT:

主要價值在于辨別“胰腺占位”的代謝活性，另外在發(fā)現(xiàn)胰腺外轉(zhuǎn)移方面也具有明顯優(yōu)勢。影像學(xué)檢查Maguchi：EUS、CT、US診斷胰腺癌的準確率為97%、79%、69%。對于小于2cm的腫瘤，

EUS、CT、US診斷胰腺癌的準確率為100%、50%、60%EUS引導(dǎo)下活檢

安全性

2012年meta分析

10941例患者，總體并發(fā)癥0.98%，急性胰腺炎發(fā)生0.44%影像學(xué)檢查胰腺癌診斷組織病理學(xué)和/或細胞學(xué)檢查是確診胰腺癌唯一依據(jù)和金標準。擬行手術(shù)切除的患者通常不需要先獲得病理學(xué)診斷支持，但在行放、化療等治療前應(yīng)明確病理學(xué)診斷胰腺癌病理類型胰腺癌病理類型起源于胰腺導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤導(dǎo)管腺癌腺鱗癌膠樣癌（粘液性非囊性癌）肝樣腺癌髓樣癌印絨細胞癌未分化癌未分化癌伴破骨巨細胞樣反應(yīng)起源于非胰腺導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤腺泡細胞癌腺泡細胞囊腺癌導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤伴浸潤性癌混合性腺泡-導(dǎo)管癌混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌癌混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌-導(dǎo)管癌混合性導(dǎo)管-神經(jīng)內(nèi)分泌癌粘液性囊性腫瘤伴浸潤性癌胰母細胞瘤漿液性囊腺癌實性-假乳頭狀腫瘤胰腺腫瘤的TNM分期胰腺癌的治療原則手術(shù)治療原則化療治療原則放療治療原則其他治療原則局限無遠地轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除–五年生存率<20%–中位生存期12-20個月局部進展無遠地轉(zhuǎn)移–中位生存期6-10個月已遠地轉(zhuǎn)移–中位生存期3-6個月手術(shù)是目前唯一可根治手段？胰腺癌手術(shù)切除標準及治療原則胰腺癌評估遠處轉(zhuǎn)移腸系膜上靜脈/門靜脈侵犯情況腹腔干及其分支侵犯情況外科治療方案可根治切除—無接觸或緊貼≤180°,輪廓正常無接觸、血管周圍脂肪間隙清晰根治性手術(shù)切除可能切除—包繞＞180°或緊貼≤180°伴血管狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建侵犯肝總動脈水平，但未及腹腔干侵犯腸系膜上動脈≤180°新輔助放化療+手術(shù)切除局部晚期不可切除轉(zhuǎn)移性胰腺癌—侵犯或閉塞血管，不可重建胰頭癌：包繞腸系膜上動脈＞180°或包繞腹腔干＞180°放化療/姑息性手術(shù)+化療部分可能切除的胰腺癌患者可從新輔助放化療中獲益聯(lián)合靜脈切除如能達到R0切除，則患者預(yù)后與靜脈未累及相當(dāng)根治切除胰腺癌手術(shù)治療方式胰頭癌應(yīng)進行標準的胰十二指腸切除術(shù)，需要完整切除鉤突系膜；腸系膜上動脈右側(cè)、后方和前方的淋巴結(jié)脂肪組織。根治性手術(shù)應(yīng)達到膽管、胃（或十二指腸）、胰頸和后腹膜切緣陰性。擴大區(qū)域淋巴結(jié)清掃不能改善患者預(yù)后?；熤委熢瓌t術(shù)后輔助化療新輔助化療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療2016年NCCN指南推薦輔助化療方案新輔助化療推薦2016NCCN晚期胰腺癌推薦治療2010ASCO：FOLFIRINOXvs.

Gem吉西他濱FOLFIRINOX細胞學(xué)或組織學(xué)確診局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌ECOGPS

0-1既往未用化療或腹部放療年齡18-75歲首要終點：OS次要終點：ORR(RECIST)毒性PFSQOLFOLFIRINOX：奧沙利鉑85mg/m2

d1;

伊立替康

180

mg/m2

d1;

甲酰四氫葉酸400

mg/m2

d1;5-FU

400mg/m2d1推注,2400mg/m246h持續(xù)靜脈滴注；每兩周為一周期吉西他濱：吉西他濱1000

mg/m2

q.w,7/8w,

之后d1,

8,15,q4w結(jié)果FOLFIRINOXN=171吉西他濱N=171P值mOS,

月(95%

CI)11.1(9-13.1)6.8(5.5-7.6)<0.00011年生存率48.4%20.6%-2年生存率18.6%6%-mPFS,

月6.43.3<0.0001DCR,70.2%50.9%0.0003晚期、轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療推薦吉西他濱+

白蛋白結(jié)合型紫杉醇:

每周期d1、d8和d15給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg

/m2，GEM

1000mg

/m2，每4周重復(fù)1

次FOLFIＲINOX

方案:

每周期d1靜脈注射奧沙利鉑85mg

/m2，伊立替康180mg

/m2，亞葉酸400mg

/m2，5‐FU

400mg

/m2，之后46

小時持續(xù)靜脈輸注5‐FU

2400mg

/m2，每2

周重復(fù)。吉西他濱單藥:

GEM

1000mg

/m2，每周1次，連續(xù)給藥7

周，休息1

周，之后連續(xù)3

周，休息1周，每4

周重復(fù)。吉西他濱+

替吉奧膠囊:

每周期d1和d8，靜脈注射GEM1000mg

/m2

;

d1

～

d14，口服S‐1

60～

100mg

/d，bid，每3

周重復(fù)。替吉奧膠囊單藥:

每周期d1

～

d28，口服S‐1

80

～

120mg/d，bid，每6

周重復(fù)。胰腺癌放射治療原則及適應(yīng)癥

對胰腺癌患者的放療推薦，通?；谝韵?種典型臨床情況：

1.新輔助治療/可切除2.可能切除3.局部晚期/不可切除4.術(shù)后輔助治療5.姑息治療

同步放化療是局部晚期胰腺癌的主要治療手段之一。

可手術(shù)切除和可能切除胰腺癌的新輔助放化療：（１）存在以下高危因素的該類患者可考慮行新輔助放化療：①腫瘤累及胰腺被膜外；②腫瘤侵犯腸系膜血管；③CA199≥1000Ｕ/ml等。（２）新輔助放化療可增加手術(shù)切除率和陰性切緣比例，但無特定的新輔助放化療方案。目前推薦２～６個療程誘導(dǎo)化療后，行5-FU/吉西他濱為基礎(chǔ)的同期放化療。（３）推薦新輔助放化療后４～８周進行手術(shù)，但放療所致的纖維化可使手術(shù)難度增加。（４）新輔助放化療時，放療總劑量為45.0～50.4Gy，1.8～2.0Gy/次，每周照射５次，也可使用總劑量36Gy，2.4Gy/次，每周照射５次。胰腺癌手術(shù)切除后的放療：

（１）不推薦根治術(shù)后常規(guī)進行輔助放療。（２）具有以下高危復(fù)發(fā)因素的該類患者可考慮行術(shù)后輔助放療：①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特別是淋巴結(jié)包膜外浸潤；②切緣陽性（R1）；③局部有病灶殘留（R2）。（３）照射范圍包括腫瘤床、吻合口及鄰近淋巴結(jié)引流區(qū)。但膽腸吻合口和胃空腸吻合口盡量避免照射。（４）放療總劑量為45.0～50.4Gy，分割劑量1.8～2.0Gy/次，高復(fù)發(fā)危險部位可加量5.0～9.0Gy。局部進展期胰腺癌的同期放化療：（１）符合以下要求的該類患者可考慮行同期放化療：①局部進展期胰腺癌；②一般情況好（ECOG0～1）。（２）推薦行４～６個療程的誘導(dǎo)化療后，再次對腫瘤狀態(tài)進行評估：①對無遠處轉(zhuǎn)移的患者進行同期放化療或立體定向放射治療(SBRT)；②誘導(dǎo)化療期間若胰腺腫瘤局部進展，但只要沒有發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，仍推薦進行同期放化療。（３）同期放化療的方案建議：①卡培他濱或替吉奧聯(lián)合放療；②常規(guī)分割放療，1.8～2.0Gy/次，每周５次，總劑量為45～54Gy。如果腫瘤距離空腔器官足夠遠，在不超過這一器官耐受劑量的前提下，放療總劑量可以＞54Gy。（４）不推薦腫瘤累及腸道或胃壁的患者接受ＳＢＲＴ。（５）ＳＢＲＴ的總劑量和分割劑量尚無明確的標準，目前推薦的分割劑量為30～45Gy/3次，或25～45Gy/5次。（６）無法耐受化療的患者可嘗試單純放療。（７）存在梗阻性黃疸的患者，放療開始前需要行膽道引流，待黃疸消退后再開始放療。姑息放療：

（１）胰腺癌患者常伴嚴重腹背疼痛。對于使用嗎啡仍不能緩解疼痛的患者；或由于使用大劑量嗎啡而無法耐受便秘等嚴重不良反應(yīng)的患者，可以使用姑息放療鎮(zhèn)痛。（２）對由轉(zhuǎn)移性病變引起的局部劇烈疼痛如骨轉(zhuǎn)移，也可以給予姑息放療?？倓┝繛?0Gy/10次。（３）即使合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，也可以使用姑息性放療緩解疼痛。放療劑量為25～36Gy，分割劑量為2.4～5.0Gy/10次。術(shù)中放療(IOＲT)通常在剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除或術(shù)中腫瘤切緣較近或切緣陽性時采用。剖腹探查時，術(shù)中無法徹底切除或無法手術(shù)切除者，有術(shù)中照射設(shè)備的單位建議術(shù)中電子線照射放療15～20Gy，術(shù)后(

1個月內(nèi))

補充外照射(EBＲT)

30Gy/10f

或40Gy/20f。晚期、轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療聯(lián)合分子靶向治療1:1擇?

1,000mg/m2

IV+厄洛替尼 每日口服健擇?

1,000mg/m2

IV+安慰劑，每日口服洛替尼/安慰劑100mg

–

522例150mg

–

47例R健擇?