原發(fā)性膽汁性肝硬化(病例討論)

病例討論指導(dǎo)教師：牛義淳2015級規(guī)培學(xué)員:趙維海

2015年11月19日病史匯報姓名：李文鳳年齡：65歲性別：女出生地：云南玉溪民族：漢族婚姻：已婚入院時間：2015-11-10主訴：發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化6月，上腹疼痛1周?，F(xiàn)病史：

患者6月前因右上腹疼痛到我院就診，診斷為“1.原發(fā)性膽汁性肝硬化；2.2型糖尿??；3.膽汁反流性胃炎”。出院后遵醫(yī)囑服用“熊去氧膽酸”。一周前無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛持續(xù)性隱痛，以右側(cè)明顯，無惡心、嘔吐、發(fā)熱，無胸悶、腹瀉，無腹脹、腹瀉，無便血、黑便、便秘，無黃疸、瘙癢，無下肢水腫，到五華區(qū)人民醫(yī)院就診后，血生化示ALT：73U/L，AST59U/L，未給予特殊處理，為求進(jìn)一步治療，到我院就診，患者自發(fā)病以來精神、飲食可，睡眠差，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往史：患者平素身體一般?；继悄虿?2年，平時用賴脯胰島素早8u、晚6u控制血糖，血糖控制可（具體不詳）。2003年于我院行“膽囊切除術(shù)”，2013年五華區(qū)醫(yī)院行“左附件囊腫切除術(shù)”。否認(rèn)食物、藥物過敏史。個人史、月經(jīng)史、婚姻史無特殊。生育史：妊娠4胎，流產(chǎn)3胎，順產(chǎn)1胎?，F(xiàn)有1子。家族史：否認(rèn)家族中有遺傳傾向性疾病或傳染病史。入院查體：T:36.0℃，P:79次/分，R:21次/分，BP:147/81mmHg。神志清，精神尚可。心肺未見異常。鞏膜、皮膚無黃染，腹部平坦，對稱，無腹壁靜脈曲張，未見胃腸型和蠕動波，腹部柔軟，無壓痛、無反跳痛，未觸及異常腫塊。肝脾未觸及，肝頸靜脈回流征陰性。膽囊未觸及，Murphy氏征陰性。腹部叩診：肝上界在右鎖骨中線第五肋間，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。腸鳴音正常，4次/分。未聞及血管雜音。輔助檢查上次住院輔助檢查：2015-5-20腹部彩超提示：1.肝實質(zhì)回聲增粗、增強(qiáng)、不均勻（多考慮肝臟慢性損傷聲像）；2.肝外膽管顯示段擴(kuò)張聲像。2015-5-20門靜脈、下腔靜脈、肝動靜脈CT螺旋平掃+增強(qiáng)提示：1.肝硬化、脾大；2.膽囊缺如，考慮術(shù)后改變；3.左腎旋轉(zhuǎn)不良；4.門靜脈、下腔靜脈、肝靜脈CTA未見明顯異常。2015-5-21胃鏡提示：膽汁反流性胃炎。2015-5-20血生化：ALT 62U/L ，AST 76U/L ，ALP 298U/L，GGT479U/L，

總膽汁酸 TBA39.3μmol/L，總膽紅素TBIL22.9μmol/L，直接膽紅素DBIL8.3μmol/L，間接膽紅素IBIL14.6μmol/L。2015-5-21ANA譜提示：重組Ro-52-（52）64+++，線粒體M2亞型89+++.2015-5-29B超引導(dǎo)下肝穿刺活組織檢查，病理診斷：慢性肝炎。此次入院輔助檢查：肝膽胰脾平掃+膽胰管水成像提示：1.肝損傷征象；2.肝內(nèi)外膽管及主胰管未見異常。1.ANA譜提示：重組Ro-52-(52)：52+++，線粒體M2亞型(M2)：66+++.2.血生化提示：白球比A/G1.31，前白蛋白166mg/L，ALT75U/L,AST77U/L,ALP280U/L,GGT499U/L，總膽汁酸TBA33.7μmol/L，總膽紅素TBIL34.1μmol/L，直接膽紅素DBIL11.1μmol/L，間接膽紅素IBIL23.0μmol/L。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+隱血試驗、凝血四項、腫瘤標(biāo)志物全套、肝炎全套+HIV+梅毒、心電圖、胸片未見明顯異常。1.原發(fā)性膽汁性肝硬化2.2型糖尿病診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis（PBC）

概述一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)微膽管破壞性炎癥小葉間和葉間隔肝內(nèi)膽管的慢性炎癥性病變小葉間破壞呈不可逆進(jìn)行性進(jìn)展自身免疫有關(guān)80%-90%為女性84%伴有肝外自身免疫性綜合征病因?qū)WPBC發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯作為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體流行病學(xué)女性65/100000，男性12/100000有家庭聚集性病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲機(jī)制體液免疫：AMA靶抗原是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物細(xì)胞免疫：PBC患者T細(xì)胞自身免疫應(yīng)答可能會導(dǎo)致膽管損傷管小膽管的破壞膽滾PBC的組織病理學(xué)特征為慢性非化膿性破壞性膽管炎組織學(xué)上分四期：Ⅰ期，膽管炎期（匯管區(qū)炎癥膽管損傷）Ⅱ期，膽管增生期Ⅲ期，纖維化期（間隔纖維化和橋接形成）Ⅳ期，肝硬化期唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損

PBC臨床分期1、臨床前期AMA陽性，無癥狀，肝功正常，可長達(dá)十幾年。2、肝功異常無癥狀期多因ALP升高而檢測AMA確定診斷，多于2-4年出現(xiàn)癥狀。3、肝功異常癥狀期4、肝硬化期臨床表現(xiàn)疲乏瘙癢干燥綜合征(Sjogrensyndrome，SS)門脈高壓骨質(zhì)疏松高脂血癥維生素缺乏膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高肝外表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良骨質(zhì)疏松PBC:ClinicalmanifestationFatigue（乏力）70％Pruritus（瘙癢）69％Jaundice（黃疸）30％Pigmentation（色素沉著）55％Hepatomegaly（肝腫大）50％Splenomegaly（脾腫大）30％Xanthoma（黃瘤）20％Asymptomatic（無癥狀）30％特殊情況AMA陰性PBC與AMA陽性PBC臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基本一致?？购丝贵w（ANA）/抗平滑肌抗體（SMA）陽性。診斷需肝臟活檢證實。MRCP/ERCP排除原發(fā)性硬化性膽管炎/膽道梗阻。瘙癢少見、肝外自身免疫性疾?。ㄈ鏡A、硬皮?。┒嘁?；IgM水平低對UDCA生化反應(yīng)無區(qū)別診斷符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)：ALP升高為主；

（ALP＞2ULN，或γGT＞5ULN）；AMA陽性；肝活檢：非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。生化檢測ALP——肝內(nèi)膽管缺失、炎癥嚴(yán)重度；ALT/AST——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度IgG升高——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度膽紅素——肝內(nèi)膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度自發(fā)性消退的黃疸——可除外PBCALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病Immunologicalabnormality

Autoantibody

PositiverateAMA/AMA-M2

96%RF

70%SMA

66%Thyroidspecificantibody

41%ANA

23%anti-DNAAb

22%IgM

80%鑒別診斷1.肝內(nèi)外膽管阻塞引起的繼發(fā)性膽汁性肝硬化2.自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)3.原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)4.AIH-PSC重疊綜合征、PBC-PSC重疊綜合征PBC:Differentialdiagnosis

PBCfemale+++pruritus+++ALT/ASLALP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren

AIHyoung/middleagefemlepruritus+ALT/ASTALP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP－SLE/RA

PSCmale++pruritus++ALT/ASLALP/rGTANCAERCP＋UC治療目標(biāo)癥狀改善(relievingsymptoms)生化指標(biāo)改善(improvingbiochemicaltests)組織學(xué)改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求減少(decreasingtheneedofOLT)熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）13-15mg/kg/d，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于PBC治療的唯一藥物親水性膽汁酸擴(kuò)張親水性膽汁酸池、直接促進(jìn)膽汁酸分泌、抗炎以及抑制肝細(xì)胞凋亡等功能降低潴留的內(nèi)源性疏水性膽汁酸對肝細(xì)胞膜的損害減少HLAI和II類抗原分子的異常表達(dá)免疫調(diào)節(jié)效果評估6-9個月90%肝功能改善

2年后20%恢復(fù)5年后35%恢復(fù)改善

LDH-C、靜脈曲張風(fēng)險、組織學(xué)不改善疲乏、瘙癢、骨病、自身免疫特征其它藥物合用不能進(jìn)一步改善肝臟疾病，不優(yōu)于單獨UDCA治療。UDCA應(yīng)答欠佳患者的特點應(yīng)答欠佳者應(yīng)答較好者提示意義主要主訴皮膚、鞏膜黃染體檢肝功能異常疾病進(jìn)展期

TBIL、ALP、GGT↑↑↑組織學(xué)Ⅲ-Ⅳ期多少轉(zhuǎn)氨酶明顯升高±重疊AIH高球蛋白血癥＋±IgG升高＋±應(yīng)答欠佳原因：UDCA劑量不足不服從治療合并AIH的重疊綜合征同時存在動脈-門靜脈簍等其他肝病對UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的無肝硬化（I-III期）患者，可考慮UDCA聯(lián)合布地奈德6-9mg/d治療。聯(lián)合秋水仙堿聯(lián)合硫唑縹呤聯(lián)合環(huán)孢素A聯(lián)合苯扎貝特聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合法尼酯X受體激動劑6-α乙基鵝去氧膽酸(OCA)膽汁淤積瘙癢常用藥物藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺（考來烯胺）增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護(hù)肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶血阿片拮抗劑降低阿片類物質(zhì)納洛酮0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取抑制劑）未明75-100mg/日，口服失眠對癥處理眼睛干燥：

人工淚液，人工淚液無效可用毛果蕓香堿或匹羅卡品（M受體激動劑）；環(huán)孢霉素A。骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥基線及每2-3年骨密度檢測；進(jìn)展期每年檢測維生素D；每日供應(yīng)鈣1000-1500mg，維生素D

1000IU；（無腎結(jié)石病史者）；無酸反流或靜脈曲張，每周服用阿倫磷酸鈉70mg高脂血癥所有慢性膽汁淤積性肝病均可并發(fā)高脂血癥；通常不需要降膽固醇藥物；有心血管疾病家族史者考慮加用降膽固醇藥物；他汀類對于需要治療的患者是安全的，即使有肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常。維生素缺乏補(bǔ)充維生