原發(fā)性胃腸淋巴瘤診療策略

原發(fā)性胃腸淋巴瘤

的診療策略張巧花山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·山西大醫(yī)院淋巴瘤科一、原發(fā)性胃腸淋巴瘤原發(fā)性胃腸淋巴瘤占所有結(jié)外淋巴瘤30-40%

具有獨特的生物學(xué)特性

抗HP治療MALT，是抗生素治療腫瘤的一個里程碑

向傳統(tǒng)的手術(shù)治療提出挑戰(zhàn)抗HP治療、手術(shù)、放、化療、靶向生物治療相結(jié)合

的綜合治療，有望治愈原發(fā)性胃腸淋巴瘤

最常見的部位是胃，發(fā)病率占2/3以上；

小腸（回腸多于空腸）尤以回盲部發(fā)病為主;

結(jié)腸、直腸、十二指腸食管罕見。二、原發(fā)性胃腸淋巴瘤的易發(fā)部位三、原發(fā)性胃淋巴瘤病理亞型套細胞，濾泡性,

Burkitt’,HL1.3%T細胞淋巴瘤(NK/T,腸病T)彌漫大B細胞淋巴瘤結(jié)外邊緣帶B細胞淋巴瘤81.9%不含小細胞成分18.9%含小細胞成分原發(fā)胃淋巴瘤的病理亞型組織學(xué)類型希臘(%)德國(%)彌漫大B細胞淋巴瘤4559含MALT成份914無MALT成份3645MALT-oma4838濾泡性淋巴瘤20.5套細胞淋巴瘤11外周T細胞淋巴瘤41.5總計n=128n=371I

期腫瘤局限于胃腸道在橫膈一側(cè)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

I1病變局限于黏膜層和黏膜下層

I2病變累及肌層、漿膜及漿膜下II

期腫瘤從GI病變部位侵及腹腔，淋巴結(jié)受累

II1引流區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（胃旁淋巴結(jié)）

II2遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腸系膜、腹主動脈旁、腔靜脈旁或腹股溝

等隔下淋巴結(jié))

IIE病變穿透漿膜累及鄰近器官或組織（應(yīng)注明累及器官和部

位,如：IIE胰、IIE結(jié)腸、IIE后腹壁等）Ⅲ期

腫瘤局限于胃腸道有/或橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IV期

腫瘤巨大，伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和彌漫性非胃腸道器

官或組織累及四、Musshoff胃腸道NHL的臨床分期原發(fā)胃淋巴瘤（PGL）不同分期的病理亞型TypeoflymphomaNo.ofPatients總數(shù)I期II期1II期2套細胞淋巴瘤31-2濾泡性淋巴瘤2-11結(jié)外邊緣區(qū)B細胞1511022623彌漫大B細胞1941054247含小細胞成分的彌漫大B43201211T細胞5122總數(shù)3982298386Koch,P.etal.0JClinOncol;23:7050-70592005五、原發(fā)性胃腸淋巴瘤的治療

原發(fā)性胃腸淋巴瘤建議采用綜合治療，以期達到最好

的治療效果。

根據(jù)部位、不同亞型、臨床分期和是否HP感染而制定

個體化的治療方案胃MALT淋巴瘤的治療傳統(tǒng)手術(shù)治療抗生素治療：抗Hp化療放療分子靶向治療其他

MALT－Germany-GITNHL02/96

繼續(xù)手術(shù)與保守治療的研究化療+放療保守治療組n=332OS91%手術(shù)+保守治療組n=61OS86％隨訪42個月1.1

傳統(tǒng)手術(shù)治療胃MALT淋巴瘤傳統(tǒng)的手術(shù)治療已經(jīng)受到挑戰(zhàn)，一直存在爭議KochP,etal.JClinOncol.2005Oct1;23(28):7050-9

MALT－Germany-GITNHL02/96

手術(shù)與保守治療的生存狀況比較結(jié)果：手術(shù)治療OS未顯示優(yōu)越性，生活質(zhì)量低最近研究認為：胃MALT淋巴瘤傾向于胃保守性非手術(shù)治療，僅對有出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥者，才采用手術(shù)治療。13胃幽門螺旋桿菌（HP）與胃MALT淋巴瘤高度密切相關(guān)。胃MALT淋巴瘤依賴于HP的生長。

早期（Ⅰ~Ⅱ期）原發(fā)胃MALT淋巴瘤：

抗生素治療已作為HP（+）Ⅰ~Ⅱ期原發(fā)胃MALT淋巴瘤患者治療的首選方法。

1.2

抗生素的治療抗H.pylori治療3個月胃鏡復(fù)查治療H.pylori(-)淋巴瘤(-)觀察H.pylori(-)淋巴瘤(+)無癥狀觀察或放射治療有癥狀放射治療H.pylori(+)淋巴瘤(-)二線抗生素H.pylori(+)淋巴瘤(+)較前穩(wěn)定二線抗生素進展放射治療抗H.pylori治療后的治療原則胃MALT淋巴瘤的抗生素治療－1作者年份n藥物CR(%)WotherspoonAC,etal19936抗Hp治療83%BayerdorfferE,etal199533(奧美拉唑+阿莫西林)×14d70%CR12%PRRoggeroE,etal199526(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)×14d60%NeubauerA,etal199750(奧美拉唑+阿莫西林)×14d80%SteinbachG,etal199934(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)×21d50％CR29％PRSavioA,etal200076抗Hp治療82%胃MALT淋巴瘤的抗生素治療－2作者年份n藥物CR(%)MorgnerA,etal20005(奧美拉唑+阿莫西林)×14d100%Ruskone-FourmestrauxA,et

al200146(奧美拉唑+阿莫西林)×14d56%CRNakamuraS,etal200141抗Hp治療71%CR12%PRFischbachW,etal200495抗Hp治療80%CR12%PRWundischT,

etal2005120(奧美拉唑+阿莫西林)×14d80%CR5YOS90%對Hp感染的治療必須采取聯(lián)合治療

三聯(lián)方案：PPI（40mg/d）或枸櫞酸鉍鉀（480mg/d）任選一種；克拉霉素（2g/d）、阿莫西林（1g/d）和甲硝唑（800mg/d）任選兩種。以上劑量一天分兩次服用。克拉霉素、呋喃唑酮耐藥少，如考慮患者既往服用多種抗生素史，可選擇。

四聯(lián)方案：

在原三聯(lián)方案基礎(chǔ)上加用鉍劑。劑量同上。

抗生素與鉍劑或質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢：減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生增加抗生素的活性以及抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度首次治療時如果選用阿莫西林和克拉霉素的組合，則在治療失敗后二次根除治療的根除率要高于含甲硝唑的組合。

治療時間：

治療時間不同于通常HP（+）的消化性潰瘍，三月后胃鏡復(fù)查。根據(jù)檢查結(jié)果決定下一步治療方案。抗生素治療HP清除快，但腫瘤的消退需要幾個月的時間，組織學(xué)活檢恢復(fù)正常甚至需要18個月，所以抗生素治療一般建議堅持18個月，每3個月復(fù)查胃鏡，密切隨訪。

抗生素治療胃MALT淋巴瘤4例分享：

1例胃MALT-淋巴瘤合并原發(fā)血小板增多癥患者，奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑×14d治療3個月后，胃鏡復(fù)查HP（-），活檢病理報告：未見淋巴瘤細胞。血小板也恢復(fù)正常。持續(xù)治療12個月后，胃鏡及免疫組化病理均提示正常。已跟蹤36個月，病人狀態(tài)良好。另2例胃MALT-淋巴瘤都達到近期完全緩解。1例抗生素治療失敗，R-CHOP治療6周期達到CR，已經(jīng)跟蹤24月。

基因改變發(fā)生率表達產(chǎn)物t(11;18)(q21;q21)30％API2-MALT1t(1;14)(p22;q32)5％IGH-BCL10t(14;18)(q32；q21)

14％IGH-MALT1

胃MALT淋巴瘤基因改變—抗H.pylori治療無效胃腸淋巴瘤分子生物學(xué)研究進展1.3

放療

基因改變

HP(-)的胃MALT淋巴瘤患者部分抗HP治療效果不佳的患者

抗HP治療后復(fù)發(fā)的患者

可選擇胃的局部放療

胃的局部放療對于早期（Ⅰ~Ⅱ期）的胃MALT淋巴瘤患者，放療的5年生存率可達83~100%。}放療對胃MALT淋巴瘤的療效作者時間n分期放射劑量中位隨訪OS(Gy)

(月)

(%)Burgers198824IE40

4883(DFS)Schechter199817IE-IIE

30

27100(DFS和OS)

(28.5-43.5)

抗HP無效或HP(-)

Tsang200317IE-IIE

3061.2100(DFS和OS)

(17.5-35)Nov200524IE-IIE

306396(EFS)

(28.5-43.5)

Sugimoto20063IE抗HP無效3924-72100(DFS)

(36-40)Tsai200721IE-IIE

3061100Yamashita200811IE-IIE

3062100(EFS和OS)

25放療需注意的是：1.放療中胃的精確定位難度較大，同時要盡量避免對左腎和肝臟的照射。

2.必要時可以采用適形、調(diào)強等精確放療技術(shù)。放療前做PET/CT可能更有利于放療范圍的確立。1.4、化療+免疫治療抗HP復(fù)發(fā)/HP(-)患者：化療也是有效的治療選擇，可能優(yōu)于放療。Nakamura等報道:96例原發(fā)胃MALT淋巴瘤患者，對其中抗HP治療后復(fù)發(fā)的患者行二線治療，放療10例，口服單藥環(huán)磷酰胺化療12例，隨訪37.5月，兩組的OS、EFS和毒性均無明顯差異。這一結(jié)果提示：口服單藥治療也是治療胃早期MALT淋巴瘤的可選手段之一。

CD20單抗（利妥昔單抗）也用來治療復(fù)發(fā)的胃MALT淋巴瘤

Raderer等研究，

26例復(fù)發(fā)的胃MALT淋巴瘤患者，經(jīng)R-CHOP方案治療，20例達CR，6例PR，中位隨訪19個月，22例（85%）持續(xù)緩解?；熓欠窨勺鳛樵缙贛ALT淋巴瘤的一線治療？

墨西哥一項前瞻性研究241例初治原發(fā)胃MALT淋巴瘤

5年DFS預(yù)計10年的EFS

單手術(shù)80例組52%

（全胃切除）

（P<0.01）

單放療組78例52%

(全腹30Gy,

上腹部加量至40Gy）

單化療組83例87%

（3周期CHOP-21

+4周期CHOP-14）

鑒于手術(shù)并發(fā)癥及對以后生存質(zhì)量的影響,化療是有效的治療選擇。Ⅲ~Ⅳ期的初治患者，則應(yīng)考慮根據(jù)臨床表現(xiàn)、全身狀態(tài)、HP感染情況，決定是否行全身免疫化療或臨床試驗，放療只適用于在一定情況下緩解癥狀。30PGL-MALT淋巴瘤小結(jié)抗生素是治療早期胃MALT淋巴瘤的重要手段放療和化療是有效的治療手段，根治性手術(shù)治療未顯示優(yōu)越性抗生素治療復(fù)發(fā)或Hp陰性的患者，利妥昔單抗可能是一種選擇對于臨床III-IV期的初治患者，則應(yīng)考慮根據(jù)疾病的具體情況，觀察或行全身免疫化療，或者參加臨床試驗?zāi)壳拔窪LBCL的治療現(xiàn)狀和困惑沒有標(biāo)準一線方案，CHOP？傳統(tǒng)手術(shù)地位受到挑戰(zhàn)化療可以替代手術(shù)？抗H.pylori是否有效？何時放療？如何放？原發(fā)胃的DLBCL2.1.關(guān)于抗HP治療合并MALT成分的胃DLBCL,HP感染率高于原發(fā)胃DLBCL，分別為65%和15%?？笻P治療在胃DLBCL的地位較弱。2.2.胃DLBCL的標(biāo)準治療

目前尚無原發(fā)胃DLBCL的標(biāo)準治療：

胃的DLBCL手術(shù)治療尚存爭議?；?、放療等非手術(shù)的方法，既能提高療效又保留了胃。墨西哥Aviles等報道，589例胃DLBCL均為ⅠE、Ⅱ期，分為手術(shù)組、手術(shù)+放療組、手術(shù)+化療組和單化療組。采用CHOP方案化療，放療劑量40Gy，結(jié)果顯示，完全緩解率各組類似，但是10年的EFS有明顯差異，單化療組更高達92%（P<0.001）。10年的總生存率單化療組達96%（P<0.001）。而經(jīng)過手術(shù)的患者遠期毒性更加嚴重。說明化療±放療是原發(fā)胃DLBCL初始治療的選擇。

StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthernChina,SunYat-senUniversity,Guangzhou,Guangdong,China美羅華組：平均OS為72月非美羅華組：平均OS為62月P＝0.021美羅華是否有效？我們應(yīng)用R-CHOP治療原發(fā)胃腸DLBCL3例，治療6周期胃鏡提示CR，R-CHOP鞏固治療2周期，化療后PET-CT提示CR。應(yīng)用GDP和改良的Hyper-CVAD治療復(fù)發(fā)/難治的胃DLBCL，也收到初步良好效果:改良的Hyper-CVAD2例達CR，1例達PR。GDP

3例均達CR。

Ⅲ、Ⅳ期的胃原發(fā)DLBCL，與其它類型的DLBCL臨床過程沒有明顯區(qū)別，因此治療上應(yīng)按照國際NCCN指南晚期DLBCL原則進行。

PGL-DLBCL小結(jié)根治性手術(shù)地位受到挑戰(zhàn)化療有明顯優(yōu)越性，化療和放療等保守治療的療效不低于根治性手術(shù)放療結(jié)合化療，能夠提高療效，并保留胃。III、IV期的胃DLBCL淋巴瘤，治療上按照常規(guī)DLBCL原則進行某些報道美羅華聯(lián)合化療效果更佳，需進一步臨床試驗原發(fā)腸道淋巴瘤小腸和結(jié)腸淋巴瘤

術(shù)前診斷困難而且出現(xiàn)腸梗阻、穿孔的機率高，手術(shù)切除對器官功能影響不大，主張積極手術(shù)治療。直腸淋巴瘤為保留肛門功能，因腫瘤位置相對固定，對放射治療耐受性好，所以可以活檢確診后放化療。腸病型T細胞淋巴瘤

腸病型小腸T細胞淋巴瘤很少見，在歐洲和韓國報道不足全部淋巴瘤的1%。這些病人往往有基礎(chǔ)的腸道疾病，也可發(fā)生在沒有腸病的基礎(chǔ)者。1986年被定義為腸病相關(guān)性T細胞淋巴瘤（EATCL）。遠端空腸最常受累，少見于結(jié)腸和胃，腸系膜淋巴結(jié)可受累。腫瘤沿腸管的長軸蔓延。常發(fā)生于幾處小腸腸袢，這與癌的特點不同。疾病過程呈侵襲性，常由于頑固的多發(fā)的小腸潰瘍穿孔導(dǎo)致死亡。預(yù)后不良。能夠承受聯(lián)合化療者也可長期生存。

國內(nèi)EATCL資料

EATCL預(yù)后一年生存率

中位生存期

(%)

(月)廣州中山大學(xué)5例差

上海仁濟差<30%4山西腫瘤醫(yī)院2例差36