原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎學(xué)生版

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎杜赟定義及分類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primaryangiitisofthecentralnervoussystem，PACNS），也稱原發(fā)性腦血管炎，是主要發(fā)生于腦內(nèi)的一種病因未明、非感染性、非自身免疫性且不伴其他系統(tǒng)性疾病，主要累及腦的中小血管和軟腦膜血管管壁，臨床表現(xiàn)為不同神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性病變。1959年，Cravioto等首先報(bào)道了有一類非感染性的肉芽腫性血管炎只在患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)，并提出這是一類獨(dú)立的疾病類型。此后，PCNSV曾先后被稱為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎”，“非感染性或非特異性肉芽腫性血管炎”，“孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎”，“良性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病變”，目前則一致稱之為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。發(fā)病機(jī)制在自身免疫性血管炎中，遺傳易感性的增加，使血管易于對(duì)抗原刺激發(fā)生異常的反應(yīng)。這個(gè)過(guò)程可以是免疫復(fù)合物的沉積所導(dǎo)致的血管損害，如結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎和過(guò)敏性動(dòng)脈炎，出現(xiàn)抗心磷脂抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體和抗中性粒細(xì)胞抗體的升高。CD4陽(yáng)性T細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性的血管損害，如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)脈炎。感染性血管炎可能是感染微生物后導(dǎo)致自身免疫的異常所致。微生物的蛋白分子刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)在清除微生物的過(guò)程中，將血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白(分子模擬機(jī)制)亦進(jìn)行破壞，導(dǎo)致血管炎的產(chǎn)生。發(fā)病機(jī)制在血管炎的發(fā)展過(guò)程中，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可以識(shí)別不同的抗原?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的β2-糖蛋白-1存在交叉反應(yīng)，這是Wegener肉芽腫以及SLE發(fā)生腦損害的原因之一?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體與結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、過(guò)敏性肉芽腫、Wegner肉芽腫的發(fā)生有密切的關(guān)系。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷在血管炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子和內(nèi)皮下的基質(zhì)共同參與炎細(xì)胞自血管腔內(nèi)向炎癥反應(yīng)部位的遷移過(guò)程，造成血流的阻斷和局部血管、組織的損傷。活化的內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)有促凝集作用，炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子α，通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)和觸發(fā)其他促凝系統(tǒng)，激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致動(dòng)脈和靜脈內(nèi)血栓形成。嚴(yán)重炎性過(guò)程對(duì)血管壁破壞，可以導(dǎo)致腦出血。發(fā)病機(jī)制病理性免疫復(fù)合物沉積于血管壁抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體介導(dǎo)的血管損傷腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷感染因子直接介導(dǎo)的血管損傷或功能改變抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體介導(dǎo)的血管損傷病理性細(xì)胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷血管炎CompanyLogo病理Miller分型：肉芽腫性血管炎以血管為中心的單核細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成為特征。淋巴細(xì)胞性血管炎可見血管壁周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)有少量漿細(xì)胞。壞死性血管炎以血管壁的急性炎癥反應(yīng)、透壁樣血管壞死和內(nèi)彈力層破壞為主要特點(diǎn)。三期：(1)急性期：血管壁被淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、大單核細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維壞死。(2)慢性期：出現(xiàn)淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞伴血管壁局灶纖維樣壞死，肉芽腫性動(dòng)脈血管炎中可見郎格漢斯細(xì)胞。(3)穩(wěn)定期：以瘢痕組織形成為主。由于技術(shù)難度、病變跳躍性及取材較少等原因，25％～50％患者病理表現(xiàn)為假陰性病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)Michigan大學(xué)中心）腦實(shí)質(zhì)血管或腦膜血管管壁或管周至少兩層以上淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；受累血管管壁結(jié)構(gòu)變化有壞死或可疑壞死；神經(jīng)元胞質(zhì)呈粉紅色或核濃縮，伴或不伴星形膠質(zhì)細(xì)胞濃縮或膠質(zhì)增生；嗜神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)；腦實(shí)質(zhì)水腫；排除其他病理診斷。病理送檢腦組織伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，部分腦血管管壁增厚、閉塞（黑色箭頭），血管壁內(nèi)可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（白色箭頭）；臨床表現(xiàn)有或無(wú)全身非特異性癥狀：低熱、體質(zhì)量減輕、倦怠、紅細(xì)胞沉降率增快、Ｃ反應(yīng)蛋白升高等。多呈急性或亞急性起病，部分患者隱襲起?。翰〕梯^長(zhǎng)，以亞急性或慢性波動(dòng)性進(jìn)展病程為特征，呈緩解與復(fù)發(fā)交替過(guò)程，一般從出現(xiàn)癥狀到確診多需數(shù)月（平均為５個(gè)月）。頭痛：常最先出現(xiàn)，占６０％～７０％，可急性或慢性發(fā)病，程度可輕可重。單個(gè)或多發(fā)、單側(cè)或雙側(cè)局灶性神經(jīng)功能缺失體征彌漫性腦損害癥狀：認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙、精神行為異常等。慢性腦膜炎綜合征、顱壓高、視乳頭水腫等。有或無(wú)多器官損害癥狀及體征。實(shí)驗(yàn)室檢查抗中性粒細(xì)胞抗體的檢測(cè)在小血管炎的診斷中起著很重要的作用，這些自身抗體檢查意義仍有待確定。80%～90%患者腦脊液檢查無(wú)特異性改變，通常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞輕度增多，糖正常，蛋白升高，偶爾存在寡克隆帶和IgG合成率升高影像學(xué)檢查：DSA約60％的患者出現(xiàn)多發(fā)性的血管狹窄和擴(kuò)張交替的改變，或動(dòng)脈呈串珠樣改變及動(dòng)脈瘤形成假陰性：PCNSV以侵犯200～300um的中小血管為主，而DSA只能顯示直徑超過(guò)500um的血管，只有25％的PCNSV可在DSA中呈典型的血管炎改變，而40％的經(jīng)病理證實(shí)為PCNSV患者DSA顯示正常；假陽(yáng)性：除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、感染、腫瘤等可繼發(fā)中樞神經(jīng)血管炎之外，其他疾病如可逆性腦血管收縮綜合征、腦動(dòng)脈粥樣硬化等均可在DSA中呈現(xiàn)血管炎樣表現(xiàn)。影像學(xué)檢查：MRＰＡＣＮＳ主要累及小血管，病變形態(tài)多不會(huì)呈現(xiàn)典型的楔形，也不符合某根血管的典型分布區(qū)，ＭＲＩ具有較高的敏感性。病變形態(tài)呈現(xiàn)多樣性，可表現(xiàn)為點(diǎn)狀、片狀、腦回狀，其多數(shù)病灶邊界不清；病灶在不同時(shí)期可呈現(xiàn)不同T1、T2信號(hào)，其中以長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)多見；ＤＷＩ可發(fā)現(xiàn)早期或者較小病灶，尤其是發(fā)現(xiàn)不同血管分布區(qū)的病變或不同時(shí)期病變的疊加，提示血管病變，ＤＷＩ能提高診斷的正確率。MRI彌散加權(quán)成像結(jié)合表面彌散系數(shù)，可以反映血管炎不同時(shí)期病變。病灶在不同時(shí)期呈現(xiàn)不同強(qiáng)化表現(xiàn)，可表現(xiàn)為病灶不強(qiáng)化，或片狀、不規(guī)則、腦回狀強(qiáng)化；硬腦膜，軟腦脊膜可強(qiáng)化，也可不強(qiáng)化，軟腦脊膜強(qiáng)化不是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎必備情況，但是重要的支持條件ＳＷＩ是利用組織局部磁場(chǎng)不均勻性引起的磁敏感性差異而成像的技術(shù)，ＳＷＩ對(duì)血管的成像依賴血氧飽和度的磁敏感差異，不受血液流速的干擾，對(duì)小血管的成像具有特別的優(yōu)勢(shì)，可以發(fā)現(xiàn)血管炎周圍代償增粗的血管影。影像學(xué)檢查經(jīng)顱多普勒可以檢測(cè)近端大血管異常，通過(guò)床旁監(jiān)測(cè)腦血流速度，可了解累及近端血管的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者的治療情況，預(yù)后以及隨訪工作。腦的功能性造影，如正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)及單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)，可用于非特異性的檢查方法證實(shí)繼發(fā)于血管炎癥的缺血改變。影像學(xué)檢查(1)經(jīng)過(guò)全面的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)損害；(2)必須有腦血管造影發(fā)現(xiàn)多個(gè)區(qū)域節(jié)段性血管狹窄和擴(kuò)張或呈串珠樣改變，也可以有小血管斷流；(3)或腦活檢發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)、軟腦膜的小血管炎，累及小動(dòng)脈和小靜脈，可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)以及肉芽腫改變；(4)必須除外系統(tǒng)性血管炎或血管造影及腦活檢沒有繼發(fā)性血管炎的證據(jù)：如感染、腫瘤、藥物及其他血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012年Calabrase等提出）鑒別診斷系統(tǒng)性血管炎在中樞神經(jīng)的表現(xiàn)如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Churg—Strauss綜合征、Behcets病、韋氏肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，這類病變一般都有顱外其他器官的血管病變，且大都有特異的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，血管改變以狹窄和閉塞為主，動(dòng)脈瘤或瘤樣擴(kuò)張少；非ＰＡＣＮＳ血管改變以狹窄和動(dòng)脈瘤或瘤樣擴(kuò)張為主，閉塞少見。多發(fā)性硬化起病多較快，病程遷延，多有緩解復(fù)發(fā)，中青年女性多見，體檢發(fā)現(xiàn)兩個(gè)以上的病灶，結(jié)合腦脊液檢查和影像學(xué)檢查所見可區(qū)別。治療原則：早診斷、早治療及治療的個(gè)體化，依據(jù)嚴(yán)重程度分層治療治療流程：(1)小血管／遠(yuǎn)端血管受累(血管造影陰性；腦活檢陽(yáng)性；MRI顯示腦膜強(qiáng)化但無(wú)腦梗死；診斷為Aβ相關(guān)血管炎)：一般開始口服潑尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性發(fā)病者可給予甲潑尼龍(1000mg／d，3～5d)。若治療有反應(yīng)，潑尼松緩慢減量；若治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，加用環(huán)磷酰胺(口服或每月沖擊治療)。若潑尼松+環(huán)磷酰胺治療有反應(yīng)，病情穩(wěn)定后過(guò)渡到維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d))，若潑尼松+環(huán)磷酰胺治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗；(2)大血管／近端血管受累(血管造影陽(yáng)性；存在腦梗死；病情迅速進(jìn)展)：誘導(dǎo)冶療為甲潑尼龍沖擊治療(1000mg／d，3～5d)，繼而潑尼松(1mg·kg-1·d-1)及環(huán)磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-1，3～6個(gè)月；或每月0.75g／m2，連續(xù)6個(gè)月)。若治療有反應(yīng)，轉(zhuǎn)入維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d)；若治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗。小血管／遠(yuǎn)端血管受累(血管造影陰性；腦活檢陽(yáng)性；MRI顯示腦膜強(qiáng)化但無(wú)腦梗死；診斷為Aβ相關(guān)血管炎)口服潑尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性發(fā)病者可給予甲潑尼龍(1000mg／d，3～5d)若治療有反應(yīng)，潑尼松緩慢減量加若治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，用環(huán)磷酰胺(口服或每月沖擊治療)病情穩(wěn)定后過(guò)渡到維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或嗎替麥考酚酯(1～2g／d))潑尼松+環(huán)磷酰胺治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差，考慮加用TNF阻斷劑或利妥昔單抗大血管／近端血管受累(血管造影陽(yáng)性；存在腦梗死；病情迅速進(jìn)展)誘導(dǎo)冶療為甲潑尼龍沖擊治療(1000mg／d，3～5d)潑尼松(1mg·kg-1·d-1)及環(huán)磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-13～6個(gè)月；或每月0．75g／m2，連續(xù)6個(gè)月)若治療有反應(yīng)，轉(zhuǎn)入維持治療(小劑量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1