獸藥GMP驗(yàn)收中常見(jiàn)缺陷項(xiàng)目和整改材料有關(guān)問(wèn)題-4號(hào)講課陳秀霞

獸藥GMP檢查常見(jiàn)缺陷項(xiàng)目和整改材料有關(guān)問(wèn)題

山東省畜牧獸醫(yī)局醫(yī)政藥政處陳秀霞《獸藥管理?xiàng)l例》-2004.11.01《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》-2002.06.19

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗(yàn)收辦法》（農(nóng)業(yè)部1427號(hào)公告）-2010.09.01《獸藥GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》-2010.10.01一、機(jī)構(gòu)與人員1、培訓(xùn)中藥相關(guān)培訓(xùn)未對(duì)中藥飲片驗(yàn)收人員進(jìn)行中藥專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，不具備3年以上相關(guān)檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。（無(wú)相關(guān)中醫(yī)藥學(xué)學(xué)歷）（不具備中藥鑒別技能）針對(duì)性崗位培訓(xùn)各類人員進(jìn)行了培訓(xùn)和考核，但崗位技術(shù)培訓(xùn)無(wú)針對(duì)性，培訓(xùn)效果未達(dá)到要求。（未能對(duì)生產(chǎn)、檢驗(yàn)人員進(jìn)行針對(duì)性崗位培訓(xùn)）（進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員（維修、輔助人員）微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)未達(dá)到要求）（從事原料藥生產(chǎn)的工作人員未接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)培訓(xùn)）（人員的現(xiàn)場(chǎng)考核結(jié)果應(yīng)符合要求）培訓(xùn)計(jì)劃未制定人員長(zhǎng)期培訓(xùn)計(jì)劃。培訓(xùn)記錄生產(chǎn)等崗位各類人員無(wú)培訓(xùn)考核記錄。2、其他質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人學(xué)歷不符合要求，質(zhì)量檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人任命未在省級(jí)獸藥監(jiān)察所備案。二、廠房與設(shè)施1、車間不得放置與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的設(shè)施、物料生產(chǎn)車間（口服溶液劑理瓶間）放置與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的設(shè)備（洗瓶機(jī)）。粉散劑車間混合間放置與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的臥式混合機(jī)。除塵設(shè)施片劑車間的壓片工序無(wú)除塵設(shè)施。固體制劑車間無(wú)防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的有效措施。中藥前處理粉碎車間狹小、密閉，噪音較大。粉劑/散劑/預(yù)混劑車間粉碎、分裝的捕塵設(shè)施高度不符合要求。缺少相關(guān)功能設(shè)施消毒劑（液體）/殺蟲(chóng)劑（液體）車間缺少稱量間。消毒劑車間配液間缺少排風(fēng)設(shè)施。潔凈室和廠區(qū)內(nèi)無(wú)應(yīng)急照明設(shè)施。中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中中藥材直接接觸地面。中藥提取車間缺少物料提升設(shè)施。潔凈室潔凈室空氣檢測(cè)頻次與規(guī)定不一致（無(wú)菌檢驗(yàn)室無(wú)潔凈度檢測(cè)記錄）。三十萬(wàn)級(jí)潔凈車間潔具材質(zhì)不符合規(guī)定。無(wú)菌生產(chǎn)所需物料未經(jīng)傳遞窗的無(wú)菌處理。與獸藥直接接觸的惰性氣體未經(jīng)凈化處理。人流、物流相關(guān)問(wèn)題萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)缺少潔具清洗存放間，水針劑灌封間和配液間直接和緩沖間相通，萬(wàn)級(jí)更衣間未設(shè)置緩沖間。十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)缺少器具和潔具清洗間，水針劑灌封間人員入口與緩沖間相通，粉、散劑車間混合間分別與外走廊和陰涼庫(kù)相通。102發(fā)酵車間種子滅菌后進(jìn)入無(wú)菌間的路線與人員進(jìn)出路線為同一出入口，301合成車間的外包裝材料與成品的出入口未分開(kāi)設(shè)置。2、廠房生產(chǎn)廠房缺少防止鼠類和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。凈選藥材的廠房無(wú)揀選工作臺(tái)。危險(xiǎn)品倉(cāng)庫(kù)未安裝防爆開(kāi)關(guān)、安全門(mén)開(kāi)啟方向不正確。企業(yè)未取得相關(guān)管理部門(mén)核發(fā)的消防合格證。生產(chǎn)用燃?xì)獾葰怏w的存放無(wú)相關(guān)安全設(shè)施。3、倉(cāng)庫(kù)固體原料和液體原料未分庫(kù)儲(chǔ)存、倉(cāng)庫(kù)的溫濕度控制不符合物料儲(chǔ)存要求、缺少中藥藥材陰涼庫(kù)。原輔料倉(cāng)儲(chǔ)面積較小。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)無(wú)溫、濕度控制措施（倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)缺少溫濕度監(jiān)測(cè)記錄）。成品庫(kù)和包材庫(kù)面積與生產(chǎn)規(guī)模不適應(yīng)。4、檢驗(yàn)室天平室缺少溫濕度控制設(shè)備。三、設(shè)備1、與生產(chǎn)相適應(yīng)的設(shè)備口服溶液劑配液罐液位計(jì)的設(shè)計(jì)和安裝不符合生產(chǎn)要求。中藥粉碎機(jī)與實(shí)際生產(chǎn)不適應(yīng)，缺少霉菌培養(yǎng)箱。缺紅外分光光度計(jì)檢測(cè)儀器。注射液滅菌柜容量與生產(chǎn)批量不相適應(yīng)。最終滅菌大容量非靜脈注射劑生產(chǎn)線缺少西林瓶干燥滅菌設(shè)備。粉劑混合機(jī)出料口密封性能達(dá)不到要求。水處理的安裝及其配套設(shè)施的安裝不能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、設(shè)備維護(hù)和保養(yǎng)生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備無(wú)維護(hù)保養(yǎng)記錄。生產(chǎn)設(shè)備未做到定期維修保養(yǎng)。生產(chǎn)設(shè)備保養(yǎng)記錄不及時(shí)，檢驗(yàn)設(shè)備使用、維修保養(yǎng)記錄不原始，顯微鏡的保養(yǎng)不符合規(guī)定。部分檢驗(yàn)儀器如：藥物熔點(diǎn)儀（干燥箱、馬福爐、真空干燥箱、抗生素效價(jià)測(cè)定儀、十萬(wàn)分之一分析天平、高效液相色譜儀）未按規(guī)定進(jìn)行校驗(yàn)。片劑車間烘干機(jī)溫度不受控制，粉劑/散劑/預(yù)混劑/片劑/顆粒劑車間的溫濕度控制超出范圍。壓片機(jī)及內(nèi)包車間的包裝臺(tái)面不易清潔，中藥粉碎機(jī)漏斗表面不清潔。無(wú)菌操作臺(tái)檢查記錄不完整。3、設(shè)備驗(yàn)證干熱和濕熱滅菌設(shè)備驗(yàn)證不符合要求。4、設(shè)備檔案塵埃粒子計(jì)數(shù)器檔案缺少說(shuō)明書(shū)。儀器設(shè)備檔案缺少驗(yàn)證記錄。粉劑混合機(jī)清潔規(guī)程不符合要求，設(shè)備檔案內(nèi)容不全。生產(chǎn)設(shè)備無(wú)明顯狀態(tài)標(biāo)志、無(wú)菌干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口無(wú)過(guò)濾裝置，生產(chǎn)設(shè)備的檔案不全。粉碎機(jī)檔案內(nèi)容缺少安裝位置及施工圖、事故記錄表格。紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)檔案內(nèi)容不全，無(wú)維護(hù)保養(yǎng)記錄。5、設(shè)備狀態(tài)、標(biāo)識(shí)生產(chǎn)車間設(shè)備狀態(tài)、清潔狀態(tài)、容器具清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)不清晰。203提取車間與設(shè)備連接的部分固定管道未標(biāo)明內(nèi)容物名稱及流向。四、物料1、標(biāo)識(shí)購(gòu)進(jìn)中藥飲片記錄不詳細(xì)，且中藥飲片外包裝未標(biāo)明數(shù)量、產(chǎn)地、采收加工日期，中藥如王不留行等外包裝的標(biāo)示不全。購(gòu)進(jìn)的中藥飲片記錄無(wú)產(chǎn)地、來(lái)源。2、記錄物料復(fù)驗(yàn)管理制度不規(guī)范，物料檢驗(yàn)規(guī)程中偏差規(guī)定不正確。物料的領(lǐng)用及發(fā)放不規(guī)范。3、保存易燃易爆倉(cāng)庫(kù)中固體與液體物料沒(méi)有分開(kāi)。毒性藥材（鉤吻）未按規(guī)定專柜或?qū)?kù)保管、儲(chǔ)存，且無(wú)投料監(jiān)控記錄。顆粒劑車間無(wú)標(biāo)簽存放柜?！胞}酸環(huán)丙沙星可溶性粉”未按照規(guī)定條件貯存。未制定生產(chǎn)用主要原輔料存貯期限。4、供應(yīng)商評(píng)估化藥原料供應(yīng)商評(píng)估方式不合理。供應(yīng)商如中藥飲片供應(yīng)商評(píng)估不夠細(xì)致。輔料（食用級(jí)葡萄糖）采購(gòu)未從符合條件的單位購(gòu)進(jìn)。五、衛(wèi)生1、清潔規(guī)程潔凈廠房和生產(chǎn)設(shè)備的清潔規(guī)程未制定詳細(xì)的清潔方法。10萬(wàn)級(jí)潔凈工作服清洗、消毒和傳遞規(guī)程不符合衛(wèi)生要求?？诜芤簞┡湟汗藓头凵￢型混合機(jī)的清潔規(guī)程未規(guī)定具體的方法、程序。清潔工具、生產(chǎn)用容器具的清潔規(guī)程可操作性不強(qiáng)。中藥粉碎間無(wú)相關(guān)清潔規(guī)程。設(shè)備（混合機(jī)）清潔規(guī)程不完善。最終滅菌小容量注射劑濃配罐清潔規(guī)程內(nèi)容不完善。2、潔凈區(qū)相關(guān)萬(wàn)級(jí)與十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)工作鞋顏色易混淆。注射劑生產(chǎn)車間設(shè)備清潔使用的消毒劑未定期更換，未規(guī)定消毒劑的更換時(shí)間。十萬(wàn)級(jí)服裝清洗、消毒間隔時(shí)間不符合文件規(guī)定未定期對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒，消毒劑未定期進(jìn)行更換。3、其他部分獸藥生產(chǎn)人員未建立健康檔案。未建立員工主動(dòng)報(bào)告身體不適應(yīng)生產(chǎn)情況的制度。更衣間無(wú)回收臟衣桶。預(yù)混劑車間工作鞋未放入規(guī)定的生產(chǎn)區(qū)域。六、驗(yàn)證1、驗(yàn)證目的：配液罐和V型混合機(jī)驗(yàn)證目的不明確，未制定可接受標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證記錄不完整。最終滅菌小容量注射劑工藝規(guī)程驗(yàn)證目的不明確，驗(yàn)證方案的內(nèi)容未包括燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序。企業(yè)未制定驗(yàn)證總計(jì)劃；配液罐和V型混合機(jī)的驗(yàn)證目的不明確。熱風(fēng)循環(huán)烘箱、洗烘灌封連動(dòng)機(jī)組驗(yàn)證內(nèi)容目的不明確；最終滅菌小容量產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證未能按照驗(yàn)證方案內(nèi)容對(duì)燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序進(jìn)行驗(yàn)證。2、驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容不完善、驗(yàn)證目的不明確。未按照驗(yàn)證程序和方案進(jìn)行相應(yīng)的記錄，混合設(shè)備清潔驗(yàn)證方案和驗(yàn)證目的不一致?；幓旌蠙C(jī)的清潔驗(yàn)證方案和記錄不符合要求。3、驗(yàn)證內(nèi)容百級(jí)區(qū)環(huán)境驗(yàn)證、DMH-2型對(duì)開(kāi)門(mén)滅菌烘箱、濕熱滅菌柜缺細(xì)菌內(nèi)毒素驗(yàn)證內(nèi)容。

最終滅菌小容量注射劑濃配罐性能驗(yàn)證方案內(nèi)容不符合要求。SYH-400型混合機(jī)性能驗(yàn)證內(nèi)容不合理。熱風(fēng)循環(huán)烘箱、洗烘灌封連動(dòng)機(jī)組驗(yàn)證內(nèi)容目的不明確；最終滅菌小容量產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證未能按照驗(yàn)證方案內(nèi)容對(duì)燈檢、印字和包裝生產(chǎn)工序進(jìn)行驗(yàn)證。4、驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告中未對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。查閱生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證報(bào)告，缺少原始檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。5、再驗(yàn)證V-500型混合機(jī)未按照規(guī)定周期進(jìn)行再驗(yàn)證。七、文件1、文件管理制度生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制點(diǎn)監(jiān)測(cè)管理制度（編號(hào)PR-017）和分析儀器設(shè)備維修、保養(yǎng)、管理制度（編號(hào)QC-025）不適應(yīng)生產(chǎn)實(shí)際的需要。生產(chǎn)管理文件未包括所有批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法等。生產(chǎn)管理文件中未包括所有批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。2、工藝規(guī)程煙酸諾氟沙星溶液生產(chǎn)工藝規(guī)程與生產(chǎn)實(shí)際不一致。檢驗(yàn)操作規(guī)程可操作性差。雙黃連口服液、三子散的生產(chǎn)工藝規(guī)程未按規(guī)定制定質(zhì)量控制點(diǎn)。口服溶液劑配液罐和粉散劑V型混合機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程可操作性差。產(chǎn)品工藝規(guī)程和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不全。液體定量灌裝機(jī)操作規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定。麻杏石甘散生產(chǎn)工藝規(guī)程不符合要求。缺少工藝用水制造規(guī)程。3、崗位操作法環(huán)境控制含塵濃度檢測(cè)不符合規(guī)定。原料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不全?；幵纤幖翱股爻善返膬?nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合文件要求，菌檢、微生物效價(jià)、液相測(cè)定等記錄不可追溯。二氯異氰尿酸鈉煙熏劑的批生產(chǎn)記錄中未計(jì)算分裝偏差和包裝偏差；鹽酸左旋咪唑粉等批檢驗(yàn)記錄中干燥失重未作恒重測(cè)定。生物效價(jià)測(cè)定用菌種不全。半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)“干燥失重”檢查項(xiàng)目?！叭樗嶂Z氟沙星可溶性粉”半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)含量測(cè)定限度。4、記錄檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不規(guī)范。批生產(chǎn)記錄（如乳酸環(huán)丙沙星注射液）不完整，批檢驗(yàn)記錄書(shū)寫(xiě)和修改不規(guī)范。批檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不全，如恩諾沙星溶液無(wú)微生物限度檢查等原始記錄。批生產(chǎn)記錄中工藝查證及清場(chǎng)內(nèi)容不符合規(guī)定。三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)和CHJ-300V型混合機(jī)生產(chǎn)記錄內(nèi)容不符合要求。恩諾沙星口服液檢驗(yàn)報(bào)告無(wú)微生物檢測(cè)值，最終滅菌小容量注射劑無(wú)菌檢查取樣量未按照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)取樣，土霉素注射液原始檢驗(yàn)記錄未注明規(guī)格。批生產(chǎn)記錄指令缺少某一試劑。八、生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)前工藝規(guī)程制定不全，缺少不同級(jí)別菌檢含塵濃度測(cè)試要求。沒(méi)有規(guī)定無(wú)菌獸藥的藥液從配制到滅菌的時(shí)間間隔。小容量注射液批號(hào)劃分不符合要求。未能定期對(duì)純化水進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)/純化水（注射用水）未進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。制水工段未定時(shí)檢驗(yàn)水質(zhì)，無(wú)檢驗(yàn)水質(zhì)記錄。未制定獸藥工藝查證制度。產(chǎn)品批包裝記錄內(nèi)容未包括標(biāo)簽領(lǐng)用、使用和銷毀記錄。3、生產(chǎn)后清場(chǎng)合格證填寫(xiě)不完整，無(wú)產(chǎn)品名稱、批號(hào)、清場(chǎng)有效期。2、生產(chǎn)中未及時(shí)填寫(xiě)批生產(chǎn)記錄，物料平衡計(jì)算不規(guī)范。碘酊半成品質(zhì)量控制要點(diǎn)不正確；稀戊二醛溶液半成品生產(chǎn)記錄中規(guī)定的pH值與檢驗(yàn)報(bào)告不符。諾氟沙星溶液、稀戊二醛溶液、四味穿心蓮散等批生產(chǎn)記錄更改不符合規(guī)定；諾氟沙星溶液半成品檢測(cè)中微生物限度檢測(cè)不真實(shí)。小容量注射劑分裝崗位未按時(shí)檢查裝量并記錄。生產(chǎn)中未進(jìn)行物料平衡檢查。生產(chǎn)操作間及生產(chǎn)設(shè)備、容器無(wú)所生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱、批號(hào)、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)識(shí)。生產(chǎn)中容器具無(wú)所生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、批號(hào)、數(shù)量及狀態(tài)標(biāo)志。批生產(chǎn)記錄中缺中間體檢驗(yàn)報(bào)告并未進(jìn)行標(biāo)簽的平衡檢查。九、質(zhì)量管理1、質(zhì)檢人員檢驗(yàn)人員數(shù)量不符合要求。2、質(zhì)量管理責(zé)任質(zhì)量管理部門(mén)未能制定企業(yè)質(zhì)量責(zé)任制。未按規(guī)定對(duì)氟苯尼考（鹽酸林可霉素、苯扎溴銨、酒石酸泰樂(lè)菌素、硫氰酸紅霉素、環(huán)丙氨嗪）原料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。未按規(guī)定對(duì)硫氰酸紅霉素、環(huán)丙氨嗪原料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系評(píng)估工作，以及評(píng)估報(bào)告不完善。物料供應(yīng)商評(píng)估報(bào)告內(nèi)容不完整，缺少小料檢驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品無(wú)臺(tái)賬，檢驗(yàn)菌種無(wú)傳代記錄（標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品管理臺(tái)帳不詳細(xì)）。硫酸安普霉素可溶性粉質(zhì)量穩(wěn)定性考察檢驗(yàn)工作不符合規(guī)定。對(duì)照品無(wú)臺(tái)賬，過(guò)期的對(duì)照品無(wú)處理記錄。產(chǎn)品質(zhì)量檔案、物料供應(yīng)商評(píng)估檔案不完整。質(zhì)量管理部門(mén)未按要求制定全部批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。檢驗(yàn)用試劑管理不規(guī)范。質(zhì)量管理部門(mén)沒(méi)有定期對(duì)潔凈室進(jìn)行監(jiān)測(cè)。未定期進(jìn)行留樣觀察，留樣記錄不完整。3、批檢驗(yàn)記錄產(chǎn)品質(zhì)量檔案內(nèi)容不全；硫酸新霉素可溶性粉和甲磺酸培氟沙星可溶性粉等批檢驗(yàn)記錄不規(guī)范。原始檢驗(yàn)記錄未進(jìn)行有效數(shù)字處理。檢驗(yàn)記錄不規(guī)范，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)無(wú)過(guò)程記錄，有效數(shù)據(jù)未處理。批檢驗(yàn)原始記錄數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)修改不規(guī)范。產(chǎn)品穩(wěn)定性無(wú)記錄。檢驗(yàn)記錄中無(wú)中藥顯微鑒別圖譜，有效數(shù)字修約不規(guī)范。十、產(chǎn)品銷售與收回1、銷售記錄銷售記錄不符合要求，未按品種歸類。銷售記錄內(nèi)容不全（品名、劑型、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期）。2、產(chǎn)品收回缺少因內(nèi)在質(zhì)量原因退貨和收回的獸藥應(yīng)在質(zhì)量管理部門(mén)