難治性膿毒癥休克

難治性膿毒癥休克----從基礎(chǔ)到臨床

荊州市中心醫(yī)院ICU金平內(nèi)容1.背景2.定義3.難點4.策略5.展望背景發(fā)病率死亡率花費高28%30-70%

MartinGS，ManninoDM，EatonS，andMossM.TheepidemiologyofsepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000[J].NEnglJMed,2003,348:1546–1554.

750000膿毒癥膿毒癥與其他嚴(yán)重病癥的比較AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000

膿毒癥的發(fā)生率1750110130300AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§211000215000膿毒癥的病死率?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.1960年1995年10%20%30%40%50%膿毒癥急性心梗膿毒癥與急性心梗死亡率變化的比較定義HowdoIincorporatemylogotoaslidethatwillapplytoalltheotherslides?

Onthe[View]menu,pointto[Master],andthenclick[SlideMaster]or[NotesMaster].Changeimagestotheoneyoulike,thenitwillapplytoalltheotherslides.

——AdaptedfromAmericancollegeofchestphysicians

andsociety

ofcriticalcaremedicine’ssurvivingsepsiscampaignpublishedin2008).難點1——感染控制原發(fā)感染難根除感染復(fù)發(fā)多重感染難點2——缺乏有效手段液體復(fù)蘇兒茶酚胺無反應(yīng)去甲腎上腺素常用于治療膿毒癥休克相關(guān)的血管麻痹，多數(shù)患者會產(chǎn)生相對的血管收縮，血壓得到升高；但并非總是如此，去甲腎上腺素是強烈的α受體激動劑，能部分激動β受體，但有相當(dāng)大的個體變異，Manger等發(fā)現(xiàn)在一些個體輸注去甲腎上腺素會引起

心率增快，血壓持續(xù)下降；此外還會產(chǎn)生耐藥性---MangerWM,FrohlichED,GiffordRW,DunstanHP.Norepinephrine

infusioninnormalsubjectsandpatientswithessentialorrenal

hypertension:effectonbloodpressure,heartrate,andplasma

catecholamineconcentrations.JClinPharmacol1976;16:129-41.難點3——快速惡化至MODSAKIARDSDIC......MODS

難點4——基礎(chǔ)研究不完善基因多態(tài)性同樣感染為何有的人群易于并發(fā)膿毒癥和MODS？

對MODS患者采取相似的治療方案，但機體反應(yīng)和預(yù)后可能完全不同

體內(nèi)存在某種MODS相關(guān)的“易感基因”或基因表達特性的改變影響宿主對應(yīng)激狀態(tài)的敏感有關(guān)（TNFβ2)TNF-

2純合TNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜TNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一難點4——基礎(chǔ)研究不完善不同致病菌致病機制

是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TTNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一NF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一晚期炎性介質(zhì)-HMGB1損傷休克死亡內(nèi)毒素巨噬細(xì)胞IL-1TNFHMGB1炎癥介質(zhì)反應(yīng)“早期”（小時）“晚期”（數(shù)天）?難點4——基礎(chǔ)研究不完善

F-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一晚期炎性介質(zhì)-HMGB1

給小鼠腹腔注射純化的重組HMGB1攻擊可出現(xiàn)膿毒癥樣表現(xiàn)

較大劑量HMGB1攻擊可導(dǎo)致動物死亡

是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TTNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一NF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一正丁酸鈉對嚴(yán)重膿毒癥大鼠的治療效果1007550025存活率（%）時間（天）12345670.5******嚴(yán)重膿毒癥組******正丁酸鈉治療組難點5——機體炎癥反應(yīng)與免疫功能紊亂應(yīng)對策略——感染控制推薦在確認(rèn)膿毒性休克（1B）或嚴(yán)重膿毒癥尚未出現(xiàn)膿毒性休克（1C）時，在1小時內(nèi)盡早靜脈使用抗生素治療推薦對一些需緊急處理的感染如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸壞死等要盡快明確診斷，并在診斷明確12小時以內(nèi)進行外科引流以控制感染源（1C）在需要進行病原學(xué)治療時，推薦采用對生理損傷最小的有效干預(yù)措施，例如對膿腫進行經(jīng)皮引流而不是外科引流（1D）

----拯救膿毒癥運動（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南應(yīng)對策略——血管加壓素方法

從Medline和CENTRAL數(shù)據(jù)庫搜索1966-2011年間發(fā)表的血管加壓素和特利加壓素用于危重病人的系統(tǒng)回顧和meta-analysis，meta-analysis僅限于評估血管加壓素和/或特利加壓素與兒茶酚胺用于成年患者血管舒張性休克的RCTs，評估的結(jié)果是:總的生存率,血流動力學(xué)和生化指標(biāo)的改變,兒茶酚胺需求的減少和不良事件結(jié)果

薈萃分析入選了9個試驗共納入998參與者。使用固定效應(yīng)模型顯示接受terlipressin或血管加壓素輸注的患者與對照組比較去甲腎上腺素需求減少(標(biāo)準(zhǔn)平均差,-1.58(95%可信區(qū)間,-1.73至-1.44),P<0.0001)?？偟膩碚f,血管加壓素和terlipressin與去甲腎上腺對比、減少死亡率(相對危險度(RR),0.87(0.77-0.99);P=0.04)。血管加壓素與去甲腎上腺素相比分別降低成人患者死亡率(RR,0.87(0.76-1.00);P=0.05)和膿毒性休克患者死亡率(42.5%vs.49.2%,;RR,0.87(0.75-1.00),P=0.05。不良事件沒有差別(RR,0.98(0.65-1.47);P=0.92)結(jié)論

血管加壓素用于血管舒張性休克是安全的，它可降低患者死亡率促進兒茶酚胺撤藥，血管加壓素與去甲腎上腺素相比同樣可降低膿毒癥休克患者死亡率-----Vasopressinandterlipressininadultvasodilatoryshock:asystematicreviewandmeta-analysisofninerandomizedcontrolledtrials

應(yīng)對策略——血管加壓素推薦去甲腎上腺素作為首選血管加壓類藥物(1B)如果去甲腎上腺素效果不明顯，可聯(lián)合或替代應(yīng)用腎上腺素(2B)血管加壓素0.03u/min可以聯(lián)合或代替去甲腎上腺素(UG)多巴胺作為血管加壓藥，對患者具有嚴(yán)格的選擇，只用于心律失常發(fā)生率低，低心輸出量和（或）慢性心率的患者(2C)

----拯救膿毒癥運動（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南

應(yīng)對策略——INOS抑制劑胍氨酸

生物喋呤對iNOS的調(diào)控機制內(nèi)毒素外毒素細(xì)胞壁等

炎癥介質(zhì)(TNF-,IFN-、IL-1等)精氨酸+Mon/M細(xì)胞平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等iNOS活性BH4血管擴張循環(huán)障礙iNOSGTP-CHIDAHP?BH4NO生物喋呤介導(dǎo)組織損傷效應(yīng)的機理BH4為iNOS重要輔因子，可促進NO不斷合成、釋放；NO大量誘生加重內(nèi)毒素所致血流動力學(xué)障礙、細(xì)胞毒作用和局部組織損傷BH4與內(nèi)/外毒素在誘導(dǎo)iNOS表達及促進TNF-a產(chǎn)生方面具有協(xié)同效應(yīng),可造成廣泛炎癥反應(yīng)采用GTP-CHI抑制劑或BH4競爭抑制劑能有效拮抗低血壓，提高多器官微循環(huán)灌注DAHP的防護作用GTP-CHIDAHP生物喋呤原生型NOS誘生型NOS

NO基礎(chǔ)水平抑制大量NO釋放DAHP對膿毒性休克的防護效應(yīng)應(yīng)對策略——糖皮質(zhì)激素強烈證據(jù)顯示在膿毒癥和膿毒癥休克的治療中大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是無效的甚至是有害的低劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用雖存在數(shù)據(jù)沖突，但meta-analyses和大規(guī)模RCTs建議它們僅用于對治療無反應(yīng)的嚴(yán)重膿毒癥休克糖皮質(zhì)激素對膿毒癥治療無益

低劑量糖皮質(zhì)激素治療可縮短休克逆轉(zhuǎn)的時間，但對死亡率無影響

推薦劑量范圍內(nèi)的氫化可的松(200mg–300mg/day)能提供足夠的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)糖皮質(zhì)激素逐步減量似乎能減少再感染的機會Theuseofsteroidsinthetreatmentofseveresepsisand

septicshock

BaruchM.Batzofin,MBBCh,ChiefResident*,CharlesL.Sprung,

M.D.,Director,GeneralIntensiveCareUnit,YoramG.Weiss,M.D.,Chairman應(yīng)對策略——糖皮質(zhì)激素對于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動力學(xué)穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射(2C)對于須接受糖皮質(zhì)激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別，不建議行ACTH興奮試驗（2B）

當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）----拯救膿毒癥運動（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南應(yīng)對策略——體溫控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao對策略——體溫控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao對策略——體溫控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao對策略——體溫控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao應(yīng)對策略——ECMO----ExtracorporealmembraneoxygenationresuscitationinadultpatientswithrefractorysepticshockChun-TaHuang,MD,a,bYi-JuTsai,PhD,cPi-RuTsai,RN,dandWen-JeKo,MD,PhDa,

(JThoracCardiovascSurg2012;-:1-6)應(yīng)對策略——ECMO----ExtracorporealmembraneoxygenationresuscitationinadultpatientswithrefractorysepticshockChun-TaHuang,MD,a,bYi-JuTsai,PhD,cPi-RuTsai,RN,dandWen-JeKo,MD,PhDa,

(JThoracCardiovascSurg2012;-:1-6)應(yīng)對策略——ECMO----ExtracorporealmembraneoxygenationresuscitationinadultpatientswithrefractorysepticshockChun-TaHuang,MD,a,bYi-JuTsai,PhD,cPi-RuTsai,RN,dandWen-JeKo,MD,PhDa,

(JThoracCardiovascSurg2012;-:1-6)應(yīng)對策略——ECMO----ExtracorporealmembraneoxygenationresuscitationinadultpatientswithrefractorysepticshockChun-TaHuang,MD,a,bYi-JuTsai,PhD,cPi-RuTsai,RN,dandWen-JeKo,MD,PhDa,

(JThoracCardiovascSurg2012;-:1-6)應(yīng)對策略——IABP方法：每