間質(zhì)性肺疾病講課

關(guān)于間質(zhì)性肺疾病講課定義間質(zhì)性肺疾病是一組不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化的一組疾病，最終可導致呼吸衰竭。由于病變侵犯了肺泡上皮細胞、肺泡腔肺實質(zhì)，故有學者提出此類疾病稱之為彌漫性實質(zhì)性肺疾病更為合適。

第2頁,共58頁，星期六，2024年，5月ILD不是一個獨立的疾病，包括200多個病種間質(zhì)性肺疾病近年發(fā)病有增多趨勢其中特發(fā)性肺纖維化預后很差慢性炎癥是其主要病理基礎(chǔ)，涉及多種細胞、細胞因子和炎癥介質(zhì)。由于對此病認識不足，看法不一，國際上自1998年至今已有三次大的分型變化。關(guān)鍵問題是找出病因，尋求合理的治療方案。

第3頁,共58頁，星期六，2024年，5月肺肺實質(zhì)肺間質(zhì)各級支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)細胞+細胞外基質(zhì)間葉細胞炎癥細胞免疫細胞基質(zhì)纖維成分第4頁,共58頁，星期六，2024年，5月病因與分類（一）

明確病因的DPLD:肺間質(zhì)疾病約包括有200多種不同疾患，明確病因者約占有1/3

吸入無機粉塵、職業(yè)因素：二氧化硅----矽肺、石棉、煤、鈹、硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺損傷：放射性肺炎感染：病毒、細菌、寄生蟲等，如普通嗜熱放線菌屬、嗜熱念珠菌等所致農(nóng)民肺、空調(diào)肺等藥物：如博萊霉素、乙胺碘呋酮第5頁,共58頁，星期六，2024年，5月病因與分類（二）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）：特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)隱源性機化性肺炎(COP)/機化性肺炎(OP)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)彌漫性肺泡損傷(DAD)呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)呼吸性細支氣管炎(RB)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)淋巴細胞間質(zhì)性肺炎(LIP)第6頁,共58頁，星期六，2024年，5月病因與分類（三）肉芽腫性DPID：如結(jié)節(jié)病、韋格內(nèi)（Wegener’s）肉芽腫、外源性變應性肺泡炎其他少見的DPLD：肺泡蛋白沉著癥、肺出血-腎炎綜合征、慢性嗜酸性細胞肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥第7頁,共58頁，星期六，2024年，5月各種致病因子作用于肺泡

肺泡炎肺間質(zhì)纖維化肺泡結(jié)構(gòu)破壞

活化的肺泡巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞所釋放的各種炎性介質(zhì)和誘導的酶類在上述過程中起重要作用。中性粒細胞型肺泡炎淋巴細胞型肺泡炎第8頁,共58頁，星期六，2024年，5月共同臨床表現(xiàn)

詳細詢問病史（職業(yè)接觸史、用藥史、發(fā)病經(jīng)過、伴隨癥狀、）非常重要，幫助分析病因起病隱匿，主要癥狀是活動后氣短、干咳、疲乏無力、并進行性加重（漸進性)晚期常發(fā)生低氧血癥

體格檢查：紫紺，杵狀指、趾，呼吸、心率增快，兩下肺可聞爆裂音（velcro音)及濕羅音

胸部影像學檢查提供主要依據(jù)第9頁,共58頁，星期六，2024年，5月X線表現(xiàn)—胸片

急性期：輕者可正常

急性及亞急性期患者：廣泛小結(jié)節(jié)樣及斑片狀陰影，有的呈熔合灶。伴密度較低的磨沙玻璃狀影

慢性期：細的網(wǎng)狀和條紋狀陰影，伴有小斑片狀影，以后纖維變呈粗大網(wǎng)狀結(jié)節(jié)晚期：小的蜂窩狀陰影。肺容量逐漸減少第10頁,共58頁，星期六，2024年，5月彌漫性浸潤性陰影彌漫性肺纖維化第11頁,共58頁，星期六，2024年，5月CT和HRCTHRCT可觀察肺小葉和次級肺小葉、細小血管和周圍支氣管分支的結(jié)構(gòu)磨玻璃樣改變：均勻薄霧狀透光減低區(qū)

線條影或網(wǎng)格影：反映小葉間隔的增厚、水腫或纖維化

小結(jié)節(jié)影、片狀實變影：肺泡腔被炎性細胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明顯增厚即可構(gòu)成小結(jié)節(jié)影，融合則可形成片狀影

囊狀影或蜂窩樣改變：晚期纖維化的結(jié)果第12頁,共58頁，星期六，2024年，5月RA并發(fā)肺部改變肺間質(zhì)網(wǎng)格樣改變第13頁,共58頁，星期六，2024年，5月肺功能檢查

肺順應性下降

彌散功能減退是肺功能最早期明顯的改變

引起限制性通氣障礙，肺容量下降

第14頁,共58頁，星期六，2024年，5月支氣管肺泡灌洗

只能反映氣道無炎癥疾病情況下肺泡內(nèi)的效應細胞

大多數(shù)研究者用白蛋白作為標準物

第15頁,共58頁，星期六，2024年，5月診斷

肺活檢對診斷的作用不能替代肺間質(zhì)疾病組織病變涉及肺細支氣管、血管等范圍，而透壁肺活檢取出組織少，不能滿足診斷要求，故常應用開胸肺活檢以獲取較大的肺組織，近年通過胸腔鏡取肺活檢日漸增多

第16頁,共58頁，星期六，2024年，5月治療

首先必須盡可能找出并去除致病因子。抑制非特異性炎癥當前仍為糖皮質(zhì)激素

低氧血癥：長期氧療可阻止肺動脈高壓、肺源性心臟病的發(fā)展小氣道阻塞

可合并慢性阻塞性肺疾病

易合并感染

第17頁,共58頁，星期六，2024年，5月特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF第18頁,共58頁，星期六，2024年，5月概述特發(fā)性肺纖維化原因不明

在普通型間質(zhì)性肺炎中占47%-71%。病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導致肺功能損害和呼吸困難.本病多為散發(fā)，見于中、老年人發(fā)病機制：尚不清楚（可能因素：粉塵、金屬、自身免疫、病毒感染、吸煙、遺傳基因）第19頁,共58頁，星期六，2024年，5月病理基礎(chǔ)

慢性炎癥是IPF的主要病理基礎(chǔ)其發(fā)病過程包括肺泡炎、肺實質(zhì)和肺間質(zhì)不斷損傷與修復，最后形成纖維化（肺泡上皮損傷、基底膜破壞，啟動成纖維細胞的聚集、分化和增生，致使膠原和細胞外基質(zhì)過度生成）涉及多種細胞、細胞因子及炎癥介質(zhì)（TNF-α、TGF-β和IL-8等炎癥介質(zhì)促進肺纖維化過程）第20頁,共58頁，星期六，2024年，5月病理

急性：為肺泡炎的改變，肺泡腔內(nèi)肺巨噬細胞、淋巴細胞、II型肺泡上皮細胞及嗜中性粒細胞增多。間質(zhì)水腫、纖維素滲出、成纖維細胞成簇狀增生累及肺泡腔及間隔

亞急性改變：淋巴、單核、嗜中性粒細胞在間質(zhì)浸潤，肺泡腔閉塞，毛細血管閉塞

慢性：肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，囊性變、蜂窩樣改變，間質(zhì)的平滑肌增生，彈性纖維斷裂，支氣管周圍纖維化，肺動脈肌層肥厚其病變不均一，各期病變可在同一個肺臟同時存在

第21頁,共58頁，星期六，2024年，5月第22頁,共58頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)隱襲性起病，癥狀是干咳和勞力性氣促。經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病起病后平均存活時間為2.8～3.6年。通常沒有肺外表現(xiàn)，但可伴隨食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等體征：呼吸淺快，雙肺底Velcro啰音，有杵狀指(趾)。發(fā)紺。第23頁,共58頁，星期六，2024年，5月輔助檢查X線胸片：彌漫網(wǎng)格狀、小結(jié)節(jié)狀浸潤影,以雙下肺外周明顯。早期可呈磨玻璃樣。晚期3～15mm大小多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)HRCT：早期線條網(wǎng)格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現(xiàn)，小氣腔互相連接可形成胸膜下線等，是診斷IPF的重要手段肺功能：限制性通氣功能障礙和彌散量減少實驗室檢查：血沉加快、血LDH增高、丙種球蛋白增高、類風濕因子和抗核抗體陽性第24頁,共58頁，星期六，2024年，5月囊性纖維性變蜂窩樣囊腫第25頁,共58頁，星期六，2024年，5月診斷標準一有外科肺活檢時根據(jù)是否有外科肺活檢結(jié)果，有2種確診標準1.標準一有外科肺活檢時1）顯示組織學符合普通型間質(zhì)性肺炎的改變2）同時具備下列條件①排除其他已知的可引起ILD的疾?、诜喂δ苡邢拗菩酝夤δ苷系K伴彌散功能下降③X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影第26頁,共58頁，星期六，2024年，5月診斷標準二無外科肺活檢時1）主要指標

①除外已知原因ILD；②肺功能異常，包括限制性通氣功能障礙、和(或)氣體交換障礙；③胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；④TBLB或BALF檢查不支持其他疾病的診斷2）次要指標

①年齡>50歲②隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難③病程≥3個月④雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro啰音符合上述所有4條主要指標和3條以上的次要指標即可確診第27頁,共58頁，星期六，2024年，5月治療

效果有限目前推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤1.糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺2.硫唑嘌呤

3.其他治療藥物包括N-乙酰半胱氨酸、γ-干擾素和吡非尼酮(pirfenidone，TNF-α抑制劑)、秋水仙堿、青霉胺等。療效尚待論證4.當肺功能嚴重不全、低氧血癥迅速惡化，但不伴有嚴重的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進行肺移植療程至少持續(xù)6個月，預防藥物副作用第28頁,共58頁，星期六，2024年，5月肺泡蛋白質(zhì)沉積癥Pulmonaryalveolarproteinosis,PAP第29頁,共58頁，星期六，2024年，5月概述1.以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿PAS染色陽性的富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為其特征2.病因未明，可能與感染因素、肺表面活性物質(zhì)清除異常、肺泡巨噬細胞功能缺陷或吸入有害氣體或粉塵有關(guān)3.好發(fā)于30～50歲青中年，男：女約2：1

4.臨床上以隱襲性漸進性氣促和雙肺彌漫性陰影為其特征，屬于少見病第30頁,共58頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)及診斷1、癥狀：活動后氣促，咳嗽，乏力，消瘦2、體征：可有聞捻發(fā)音，杵狀指（趾）3、X線：肺門向外放散的彌散性磨玻璃影，后期發(fā)展為斑片狀影和融合實變影，常有支氣管氣相4、肺功能：限制性通氣功能障礙5、診斷：依據(jù)臨床、影像學和病理診斷（灌洗物、肺活檢）。灌洗液特點（牛奶狀、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色陽性物質(zhì)填充肺泡）第31頁,共58頁，星期六，2024年，5月目前沒有有效的藥物治療1.肺灌洗是較好的辦法全肺灌洗—雙腔導管灌洗液用37℃生理鹽水，每次灌洗200～500ml，總量可達5000～12000ml肺葉或肺段灌洗—纖維支氣管鏡2.GM-CFS治療：有成功病例，有可能取代全肺灌洗

皮質(zhì)激素使用無效第32頁,共58頁，星期六，2024年，5月其他彌漫性肺間質(zhì)疾病1.結(jié)締組織疾病所致肺間質(zhì)病2.藥物性肺纖維化3.組織細胞增多癥X4.慢性嗜酸粒細胞性肺炎5.肺出血-腎炎綜合征6.特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥7.外源性變應性肺泡炎第33頁,共58頁，星期六，2024年，5月結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)第34頁,共58頁，星期六，2024年，5月概述是一種病因末明、多器官受累的肉芽腫性疾病。以肺臟和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)受累最常見特征性的病理所見為淋巴細胞和單核-巨噬細胞集聚及非干酪性類上皮肉芽腫形成多見于中、青年人，女性略高于男性，寒冷地區(qū)較多多呈自限性，預后多良好；出現(xiàn)器官衰竭危險或呈慢性進展時，糖皮質(zhì)激素是主要治療手段第35頁,共58頁，星期六，2024年，5月病因和發(fā)病機制：不清楚基本病理過程分為三個階段肺泡炎階段：抗原的刺激下，肺泡內(nèi)巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞被激活非干酪性壞死肉芽腫形成：由單核細胞及巨噬細胞轉(zhuǎn)變的類上皮細胞間質(zhì)纖維化：在FGF、TNF-α、TGF-β等作用下，大量成纖維細胞增殖并與細胞外基質(zhì)粘附，最終形成纖維化第36頁,共58頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)是多系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)與受累臟器有關(guān)，急性少見，隱匿亞急性或慢性起病常見缺乏特異性，約2/3無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)全身癥狀可有發(fā)熱、乏力、消瘦、盜汗等胸內(nèi)結(jié)節(jié)病肺門、縱隔淋巴結(jié)及肺實質(zhì)受累最常見，占90%以上。表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、血痰等?？捎谢顒雍髿舛蹋踔涟l(fā)紺。廣泛肺氣腫可并發(fā)自發(fā)性氣胸第37頁,共58頁，星期六，2024年，5月實驗室和其他檢查.血液檢查

SACE增高、ESR增快、血清球蛋白、C反應蛋白增高。2.PPD

約2/3患者5IU呈陰性或極弱反應

3.結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗

陽性率達75-85%4.BALF檢查

淋巴細胞和多核細胞升高，CD4+、CD4+/CD8+比值明顯增高，對提示病變活動有意義5.組織活檢

診斷結(jié)節(jié)病的重要方法（陽性率70～90%），多處活檢6.67Ga肺掃描

協(xié)助診斷和判斷活動性，特異性不高第38頁,共58頁，星期六，2024年，5月分期根據(jù)X線表現(xiàn)把結(jié)節(jié)病分為5期，以I、Ⅱ期為常見

0期

肺部X線陰性，肺部清晰

I期兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常

Ⅱ期肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤影

Ⅲ期

僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結(jié)腫大

Ⅳ期

肺纖維化、肺大泡、肺囊腫的改變第39頁,共58頁，星期六，2024年，5月診斷結(jié)節(jié)病的診斷應符合三個條件:①臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病相符合②活檢證實有非干酪樣壞死性類上皮結(jié)節(jié)③除外其他原因引起的肉芽腫性病變建立診斷以后，還需要判斷累及器官的范圍、分期和活動性病變活動性判斷：目前缺乏嚴格的標準起病急、臨床癥狀明顯、病情進展較快、重要器官受累、血清sACE活性增高、高血鈣、高尿鈣癥、血清或BALF中sIL-2R升高、淋巴細胞>10％等和67Ga肺掃描陽性，提示屬于活動期第40頁,共58頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷結(jié)節(jié)病需與下列疾病進行鑒別肺門淋巴結(jié)結(jié)核淋巴瘤肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤其他肉芽腫性疾病第41頁,共58頁，星期六，2024年，5月治療

部分患者可自行緩解胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，病情穩(wěn)定、無癥狀且肺功能正常I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者，每3個月復查胸片和肺功能等，無進展則不需治療其他免疫抑制劑和細胞毒藥物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，沒有成熟的治療經(jīng)驗，僅用于糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳的病例第42頁,共58頁，星期六，2024年，5月惡化或癥狀明顯胸內(nèi)型及胸外型結(jié)節(jié)病患者，可用糖皮質(zhì)激素治療累及重要器官者，常用潑尼松40～60mg/d，每4周將每天量減少l0mg，減量至20mg/d后，緩慢減量。可以采用隔天一次頓服的方法?？偗煶桃荒暌陨衔蠢奂爸匾鞴倩騿渭兊男貎?nèi)型結(jié)節(jié)病，起始劑量為潑尼松30～40mg/d，在2個月內(nèi)逐漸減量至20mg/d，隨后緩慢減量第43頁,共58頁，星期六，2024年，5月1968年Lirbaw組織學分類

普通型或典型的間質(zhì)性肺炎（UIP）急性間質(zhì)肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP或BAD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴樣間質(zhì)性肺炎（LIP）巨細胞間質(zhì)性肺炎（GIP）

第44頁,共58頁，星期六，2024年，5月預后急性起病，經(jīng)治療或自行緩解，預后較好慢性進行性，侵犯多個器官、引起功能損害、肺廣泛纖維化等患者則預后較差死亡原因常為肺源性心臟病或心肌、腦受侵犯所致。有報道平均5年隨訪34％的病例完全恢復，30％改善，20％不變，病情惡化和死亡各占8％第45頁,共58頁，星期六，2024年，5月1998年Katzenstein和Myers分型

普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）：病變不均一，以下肺、胸膜下最先受累，間質(zhì)有炎癥、纖維化、蜂窩樣改變與正常肺組織，成纖維細胞灶交互出現(xiàn)脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸細支氣管炎間質(zhì)性肺疾病（RBILD）：肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞均勻分布，而以細支氣管周圍氣腔更明顯，故稱為RBILD

第46頁,共58頁，星期六，2024年，5月1998年Katzenstein和Myers分型2急性間質(zhì)性肺炎（AIP）；可見肺泡上皮受損，II型上皮細胞增生，肺泡間隔水腫、肺泡腔內(nèi)出血，有透明膜形成，該型表現(xiàn)與ARDS所見類似非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性細胞浸潤，為漿細胞和淋巴細胞，也有纖維化形成。病變在細支氣管周圍更明顯這4種組織類型的特征是由于炎癥和纖維化量化的不同，也可以由一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活愋?。不同的病理類型其臨床表現(xiàn)，對糖皮質(zhì)激素治療反應也有差異

第47頁,共58頁，星期六，2024年，5月UIP是最常見的一種類型，隱襲發(fā)病，病情進展慢，治療反應差

DIP少見，預后較好，90%與吸煙有關(guān)，以RBILD名稱以更適于病理形態(tài)學的變化

AIP是一急性暴發(fā)性發(fā)病的類型。表現(xiàn)相似，病情進展快，可于1~2個月死亡，病死率高

NSIP是病變均勻的一種間質(zhì)性肺炎，糖皮質(zhì)激素治療反應良好

第48頁,共58頁，星期六，2024年，5月1999年由美國胸科學會、美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會和歐洲呼吸學會提出IPF僅是UIP一種類型

2001年又提出IPF臨床—放射—病理診斷分型應包括：IPF/CFA、NSIP、隱原性機化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年對IPF分型變化如此頻繁，足以說明對本病認識不足

第49頁,共58頁，星期六，2024年，5月臨床癥狀

進行性的呼吸困難

輕咳或陣咳

晚期患者常繼發(fā)細菌感染

亞急性期患者，起病急，有明顯的呼吸道感染癥狀，但給予抗生素治療后效果不明顯，有杵狀指

晚期可于兩下肺外側(cè)聽到爆裂音（又稱Velcro音）

晚期患者可出現(xiàn)紫紺最后可發(fā)生呼吸衰竭

第50頁,共58頁，星期六，2024年，5月實驗室檢查

參見間質(zhì)性肺疾病輔助檢查節(jié)

第51頁,共58頁，星期六，2024年，5月治療

著眼于抑制炎性細胞、炎性因子及炎性介質(zhì)、生