帕金森的診斷與治療-2020JAMA綜述解讀

帕金森病的診斷與治療

2020JAMA綜述解讀JAMA.2020;323(6):548-560.doi:10.1001/jama.2019.22360方法學在以下數(shù)據(jù)庫中檢索截止到2019年11月14日關于PD診斷和治療的英文系統(tǒng)評價和指南：1.PubMed2.theCochraneDatabaseofSystematicReviews;3.theMDSevidence-basedmedicine共檢索到147篇綜述（Pumed:75,Cochranedatabase:72）,其中26篇符合；另外包括2篇MDS循證指南PD高度致殘，DALYs率呈上升趨勢GBD2016Parkinson‘sdiseasecollaborators.LancetNeurol2018Nov.17（11）939-9532016年全球疾病負擔、傷害和危險因素研究（GBD2016）,對流行病學研究進行系統(tǒng)分析，研究1990至2016年期間，按地區(qū)和社會統(tǒng)計學指數(shù)（SDI）進行綜合分析，估算帕金森病的患病率，殘疾率和死亡率DALYs：殘疾調(diào)整壽命年，為生活在殘疾狀態(tài)年數(shù)與喪失生命年數(shù)之和SDI:社會-人口指數(shù)：是衡量人均收入、教育水平和生育率的綜合指標。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是造成全球人口殘疾的主要原因2016年，帕金森病導致全球320萬DALYs,其中包括中國71萬DALYs帕金森病的年齡標準化DALYs率隨著SDI的增加而升高PD的病理特征：黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元凋亡黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元逐漸凋亡，引發(fā)黑質(zhì)紋狀體通路去極化失活，導致紋狀體中多巴胺水平降低1-2路易小體：最主要的PD病理特征，一種包涵大量a-突觸核蛋白沉積物的神經(jīng)元，可誘導多巴胺神經(jīng)元凋亡黑質(zhì)神經(jīng)元多巴胺能損耗增加達60%或更高時，產(chǎn)生運動癥狀，多巴胺能減少被認為是PD運動癥狀出現(xiàn)的主要原因21.AmstrongMJ.etal.JAMA.2020Feb11:323(6):548-5602.KouliA.etal.Brisbane(AU);CodonPublicaitons2018PD受累神經(jīng)遞質(zhì)不僅是多巴胺多巴胺是PD最主要的受累神經(jīng)遞質(zhì)，也是現(xiàn)有治療的主要靶點除此之外還有其他受累的神經(jīng)遞質(zhì)，并有可能成為未來新的治療靶點癥狀神經(jīng)遞質(zhì)及相關藥物多巴胺5-羥色胺去甲腎上腺素乙酰膽堿其他運動癥狀LD、DA(如普拉克索、羅匹尼羅)、MAO-B抑制劑（如司來吉蘭、雷沙吉蘭）、COMT抑制劑（恩他卡朋）——抗震顫膽堿能藥物（如苯海索），改善步態(tài)膽堿酶抑制劑（如卡巴拉?。゛b金剛烷胺c認知受損MAO-B抑制劑ab——膽堿酯酶抑制劑——精神障礙喹硫平、氯氮平a匹莫范色林膽堿酯酶抑制劑——抑郁焦慮多巴胺受體激動劑a選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥——a.美國FDA批準對此行中的體征或癥狀進行超適應癥應用b.尚無充分證據(jù)支持常規(guī)應用c.金剛烷胺可影響多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺和谷氨酸PD疾病進展：從延髓至大腦新皮層延髓、腦橋前腦基底部、中腦新皮層PD的病理分期系統(tǒng)—Braak分期分期受累部位癥狀一期延髓和嗅球：背部Ⅸ/Ⅹ運動核和/或中間網(wǎng)狀區(qū)病變睡眠障礙和嗅覺障礙二期延髓和腦橋被蓋：一期+網(wǎng)狀結構巨細胞部、中縫核下部、藍斑的病變睡眠障礙和嗅覺減退三期中腦：二期+中腦病變，尤其是黑質(zhì)致密部運動癥狀四期前腦基底部和中腦皮質(zhì)：三期+前腦病變，皮質(zhì)受累僅限于顳中皮質(zhì)（經(jīng)內(nèi)嗅皮層）和異皮質(zhì)（CA2叢），新皮層不受累運動癥狀五期新皮層：四期+新皮質(zhì)和前額葉高級感覺聯(lián)合區(qū)認知障礙和幻覺發(fā)作六期新皮層：五期+新皮質(zhì)和運動前區(qū)的一級感覺聯(lián)合區(qū)，可有初級運動皮層和初級感覺皮層的輕度受累認知障礙和幻覺發(fā)作1.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr,24(2)197-211.2.ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560.PD病理生理PD異常的蛋白聚集主要損傷產(chǎn)生多巴胺的細胞，因此多巴胺補充治療是PD的主要治療手段；但是其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能紊亂也參與了PD的發(fā)?。豢梢越忉孭D的一些癥狀對多巴胺補充治療無效。PD的臨床表現(xiàn)：運動癥狀與非運動癥狀運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙非運動癥狀PD診斷流程前驅(qū)期PD可能的早期癥狀家族史RBD一級親屬患PD自主神經(jīng)功能障礙（便秘、體位性低血壓）家系內(nèi)存在已知的PD基因突變嗅覺減退診斷期PD診斷流程-診斷期現(xiàn)病史癥狀可能包括：動作減慢震顫聲音減小步態(tài)改變面部表情減少焦慮和/或抑郁體格檢查結果必須包括結果可能包括動作遲緩發(fā)音過弱靜止性震顫和/或肌強直小寫癥擺臂減少步長短PD的一致性評價對可能提示非典型帕金森綜合征的特征進行評估快速進展早期出現(xiàn)嚴重的構音障礙/吞咽困難小腦體征（如辨距不良）早期和經(jīng)常性跌倒早期嚴重的自主神經(jīng)功能障礙這些特征存在嗎？否是評估患者對左旋多巴的治療反應有反應考慮診斷非典型的帕金森綜合征無反應確診PD患者特點

其他可能的診斷使用多巴胺阻滯劑藥物（胃復安，丙氯拉嗪、異丙嗪、抗精神病藥）藥物所致帕金森綜合征癥狀局限于下肢超過3年血管性帕金森綜合征查體時發(fā)現(xiàn)眼球下視困難進行性核上性麻痹小腦異常多系統(tǒng)萎縮PD診斷流程-鑒別診斷分期癥狀表現(xiàn)0期無癥狀1期單側(cè)疾病1.5期單側(cè)+軀干受累2期雙側(cè)疾病，無平衡障礙2.5期輕微雙側(cè)疾病，后拉試驗可恢復3期輕-中度雙側(cè)疾病，某種姿勢不穩(wěn)，可獨立生活4期嚴重殘疾，仍可獨自行走或站立5期無幫助時只能坐輪椅或臥位PD臨床癥狀的Hoehn-Yahr分期PD亞型及估計頻率疾病表現(xiàn)運動癥狀對于多巴胺能藥物的反應疾病進展輕度運動為主型（49%-53%）起病年齡早運動癥狀輕好緩慢中度型（35%-39%）起病年齡中等運動癥狀中等非運動癥狀中等中度到好中等彌漫性惡性型（9%-16%）起病年齡變異大RBD輕度認知功能障礙直立性低血壓嚴重運動癥狀早期步態(tài)問題耐藥迅速PD亞型PD嚴重影響患者的生存期隨訪每年PD生存率降低平均約5%，在尸檢研究中，從診斷到死亡的平均持續(xù)時間為6.9-14.3年MacleodAD,etal.MovDisord.2014Nov29(13)1615-22對比各亞型患者確診至第一里程碑事件（規(guī)律性跌倒、需要輪椅、癡呆、入住看護設施）的時間，彌漫性惡性亞型患者時間最短，平均僅3.5年，而輕度運動癥狀亞型患者則可長達14.3年彌漫性惡性亞型患者的生存時間也是最短的，平均8.1年，輕度運動癥狀亞型則可達20.2年。彌漫性惡性亞型患者疾病進展最快，生存時間最短肺炎是PD患者最常見的死亡原因PD患者的死亡率隨著病程的延長而增加一項悉尼多中心進行的溴隱亭與低劑量左旋多巴的對比研究中，經(jīng)過15-18年的隨訪觀察期，136例PD患者中觀察到82例死亡，死亡率為60%。死亡原因肺炎（最常見，占27%）肺栓塞營養(yǎng)不良自殺心血管疾病腫瘤中風HelyMA,etal.MovDisord.2005左旋多巴通常開始每天服用3次，可在白天提供足夠的多巴胺濃度隨著PD進展，藥效維持時間縮短，長期反應下降，多巴胺儲存減少能力下降，需要更大劑量和更高頻次左旋多巴，才可緩解癥狀異動癥通常發(fā)生在腦中左旋多巴濃度最大時（峰值劑量）治療窗隨著疾病的進展及藥物脈沖樣刺激而縮小，出現(xiàn)運動并發(fā)癥ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560.PD預后-治療反應隨著病程進展，藥物劑量、劑末現(xiàn)象和異動癥的關系關于左旋多巴治療后出現(xiàn)運動波動大多數(shù)PD患者具有中度至良好的多巴胺能應答反應，隨著腦內(nèi)多半儲備水平逐漸減少，出現(xiàn)劑末現(xiàn)象和異動癥，PD運動與非運動癥狀加重LD治療2年內(nèi)患者逐漸出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，隨著下一次用藥劑量的增加而改善；劑末現(xiàn)象隨著病程推移而增加約40%PD患者LD治療4-6年后出現(xiàn)異動癥異動癥與PD病程長和LD高劑量有關，但與LD治療時間無關；嚴重異動癥僅占所有異動癥的11%，所有接受LD治療的患者中僅有3%伴有嚴重異動癥。非運動癥狀的負擔隨著PD的進展而增加晚期PD的特征目前的PD治療通常對晚期癥狀無明顯幫助導致功能障礙的變化不在多巴胺能途徑的范圍內(nèi)嚴重的關期異動癥認知障礙情感淡漠白天過度嗜睡自主神經(jīng)功能障礙中重度吞咽困難中重度構音障礙姿勢和平衡障礙步態(tài)凍結反復跌倒日常生活活動需要幫助的殘疾ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560PD治療—運動癥狀治療PD治療—運動癥狀治療PD治療—運動癥狀治療PD治療—運動癥狀治療PD治療—運動癥狀治療PD治療策略—運動癥狀治療起始治療震顫和（或）運動遲緩僅震顫左旋多巴、多巴胺受體激動劑、MAOBI抗膽堿能藥物PD運動癥狀后續(xù)治療（增加劑量以及添加藥物處理劑末現(xiàn)象）左旋多巴

MAOBI伊曲茶堿多巴胺受體激動劑

COMTI金剛烷胺（異動癥）進展期治療震顫和（或）運動遲緩僅震顫左旋多巴/卡比多巴腸溶膠單側(cè)超聲聚焦引導丘腦切開術單側(cè)或雙側(cè)DBS(STN,Gpi)單側(cè)或雙側(cè)DBS（丘腦底核）體育鍛煉物理治療職業(yè)治療語言治療康復治療（適合所有階段所有癥狀）PD-MED研究：起始治療左旋多巴vsMAOBI或DA適用于：運動癥狀對藥物治療有效，但發(fā)生調(diào)整藥物也不能改善的并啊在如癥狀波動及異動癥。引起DBS手術效果不佳的因素：年紀更大（大于75歲）；認知功能障礙（尤其是癡呆）出現(xiàn)對左旋多巴反應不好的癥狀（步態(tài)障礙、姿勢障礙等）PD治療—運動癥狀進展期治療深部腦刺激超聲聚焦丘腦切開術左旋多巴-卡比多巴腸凝膠針對晚期PD患者的神經(jīng)外科手術用于治療藥物難治性震顫型PD可用于晚期PD運動癥狀波動和異動癥癥狀多巴胺5-羥色胺去甲腎上腺素乙酰膽堿其他認知受損MAO-B抑制劑ab——膽堿酯酶抑制劑——精神障礙喹硫平、氯氮平a匹莫范色林膽堿酯酶抑制劑——抑郁焦慮多巴胺受體激動劑a選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥——癡呆——————膽堿酯酶抑制劑（卡巴拉汀、多奈哌齊）PD非運動癥狀的藥物治療大多數(shù)用于治療非運動癥狀的藥物通過多巴胺以外的神經(jīng)遞質(zhì)起作用ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560姑息治療運動語非運動癥狀治療護理計劃護理人員評估臨終關懷轉(zhuǎn)診疾病修飾治療目前尚無確切藥物療法能阻止或延緩PD進展尚無足夠證據(jù)支持有效的藥物用于PD的神經(jīng)保護治療最新的一項研究表明，高強度運動對改善PD的惡化程度有潛在療效且安全性良好。PD的姑息治療和疾病修飾治療Q1現(xiàn)有PD診斷測試有哪些？目前PD診斷是基于病史和體檢進行的美國FDA批準DaTSPECT用于診斷不明確病例，及鑒別診斷特發(fā)性震顫和PDMRI或有助于鑒別PD與其他帕金森綜合征，如血管性PD和其他帕金森綜合征Q2.PD初始藥物治療如何選擇？PD藥物治療選多，包括復發(fā)左旋多巴、DA，MAO-B抑制劑和COMT抑制劑，據(jù)病人情況選擇Q3應在PD確診后多久開始康復治療？已經(jīng)確診，應盡早開始康復治療，并根據(jù)患者癥狀制定治療策略康復治療應貫穿PD管理全程Q4PD進展有多快？不同亞型PD進展不一，可分為進展較快和較慢疾病進展速度與患者癥狀、癥狀發(fā)作和藥物應答均有關伴有早期認知受損、體位性低血壓以及對LD應答差的患者，疾病進展通常更快Q5何時開始考慮DBS或其他手術治療？PD患者出現(xiàn)劑末現(xiàn)象或異動癥時，但藥物調(diào)整無反應時，可考慮DBS或其他手術治療Q6PD是否會致死？多數(shù)PD患者死因與年齡匹配的非PD人群相同若長期患病，可能死于PD相關原因，諸如吸入性肺炎或跌倒PD常見6項問題PD是患病率、致殘率和死亡率增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我國PD患者人數(shù)居全球首位，年齡是PD最大的危險因素PD病理改變是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，PD的運動癥狀包括靜止性震顫、肌強直和運動遲緩、姿勢平衡障礙，非運動癥狀的負擔隨著PD的進展而增加PD嚴重影響患者的生存期，彌漫性惡性PD的生存期最短，PD的癥狀隨著多巴胺藥物用藥劑量的逐漸增加和異動癥的產(chǎn)生而加重PD藥物治療選擇眾多，根據(jù)病人情況選用。總結推薦級別藥物有效普拉克索、文拉法辛可能有效去甲替林、去甲丙咪嗪、CBT不太可能有效羅替高汀無效奈法唑酮、培高利特證據(jù)不足可能有效西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、阿米替林、rTMSΩ-3脂肪酸調(diào)查研究中嗎氯貝胺、司來吉蘭、雷沙吉蘭、托莫西汀PD相關抑郁癥狀的治療PD治療—非運動癥狀的藥物治療—抑郁MovDisord.2019.34(2):180-198PD相關情感淡漠癥狀的治療分類藥物療效對臨床實踐的意義安全性*多巴胺受體激動劑吡貝地爾1可能有效可能有效羅替高汀不太可能有效調(diào)查研究中膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀有效可能有效1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.1推薦僅適用于STN刺激后的PD患者所有推薦藥物均為新增與2011版MDS循證建議對比PD治療—非運動癥狀的藥物治療— 情感淡漠PD治療—非運動癥狀的藥物治療—精神病性癥狀排除內(nèi)科疾病導致的精神障礙鑒別藥物所致或疾病本身所致的精神障礙藥物所致：依次減量或停用如下抗PD藥物：抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR受體激動劑、復方左旋多巴（不加重運動癥狀的前提下）疾病本身所致PD相關精神病性癥狀的治療藥物療效對臨床實踐的意義安全性*氯氮平有效臨床有效需特殊監(jiān)測可接受風險奧氮平無效無效不可接受風險喹硫平證據(jù)不足可能有效

1匹莫范色林5-HT2ARra有效可能有效

2證據(jù)不足3奧氮平療效由“不太可能有效”改為“無效”；喹硫平對臨床實踐的意義由“調(diào)查研究中”改為“可能有效”；新增匹莫范色林治療推薦，但目前沒有進中國1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.與2011版MDS循證建議對比PD治療—非運動癥狀的藥物治療—精神病性癥狀PD相關沖動控制障礙的治療分類藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*NMDA拮抗劑金剛烷胺1證據(jù)不足調(diào)查研究中抗阿片類藥物納曲酮2證據(jù)不足調(diào)查研究中證據(jù)不足非藥物干預CBT2可能有效可能有效證據(jù)不足新增納曲酮及CBT治療推薦CBT：認知行為療法與2011版MDS循證建議對比1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.PD治療—非運動癥狀的藥物治療—沖動控制障礙PD相關癡呆癥狀的治療分類藥物療效對臨床實踐的意義安全性膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊證據(jù)不足可能有效1無需特殊監(jiān)測的可接受風險卡巴拉汀有效臨床有效無需特殊監(jiān)測的可接受風險加蘭他敏證據(jù)不足可能有效2無需特殊監(jiān)測的可接受風險NMDA拮抗劑美金剛證據(jù)不足調(diào)查研究中無需特殊監(jiān)測的可接受風險多奈哌齊、加蘭他敏對臨床實踐的意義由“調(diào)查研究中”改為“可能有效”1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.與2011版MDS循證建議對比PD治療—非運動癥狀的藥物治療—癡呆PD相關非癡呆性認知障礙的治療分類藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀證據(jù)不足調(diào)查研究中MAO-B抑制劑雷沙吉蘭證據(jù)不足調(diào)查研究中非藥物干預t-DCS證據(jù)不足調(diào)查研究中證據(jù)不足認知康復證據(jù)不足調(diào)查研究中證據(jù)不足*除非另有說明，否則安全性結論為“未特殊監(jiān)測的可接受風險”t-DCS：經(jīng)顱直流電刺激1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.所有推薦藥物均為新增與2011版MDS循證建議對比PD治療—非運動癥狀的藥物治療—非癡呆性認知障礙藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*直立性低血壓氟氫可的松證據(jù)不足可能有效1證據(jù)不足米多君證據(jù)不足可能有效2證據(jù)不足多潘立酮證據(jù)不足調(diào)查研究中特殊監(jiān)測的可接受風險3育亨賓無效調(diào)查研究中證據(jù)不足屈昔多巴4有效(短期)可能有效特殊監(jiān)測的可接受風險(短期)PD相關自主神經(jīng)功能障礙的治療氟氫可的松和米多君對臨床實踐的意義由“調(diào)查研究中”改為“可能有效”新增屈西多巴治療推薦與2011版MDS循證建議對比1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.PD治療—非運動癥狀的藥物治療—自主神經(jīng)功能障礙PD相關自主神經(jīng)功能障礙的治療藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*性功能障礙西地那非有效臨床有效便秘聚乙二醇可能有效盧比前列酮可能有效可能有效益生菌和益生元纖維有效臨床有效腹部按摩證據(jù)不足調(diào)查研究中證據(jù)不足與左旋多巴和/或多巴胺相關的厭食、惡心和嘔吐多潘立酮可能有效可能有效特殊監(jiān)測的可接受風險3尿頻、尿急、尿失禁（膀胱過度活動癥）索利那新5證據(jù)不足可能有效

6PD治療—非運動癥狀的藥物治療—自主神經(jīng)功能障礙PD相關自主神經(jīng)功能障礙的治療藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*流涎異丙托溴胺噴霧劑證據(jù)不足調(diào)查研究中證據(jù)不足格隆溴銨有效可能有效證據(jù)不足肉毒素B有效臨床有效需特殊監(jiān)測可接受風險肉毒素A有效臨床有效需特殊監(jiān)測可接受風險1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.基本上無變化與2011版MDS循證建議對比PD治療—非運動癥狀的藥物治療—自主神經(jīng)功能障礙PD失眠和覺醒障礙的治療睡眠和覺醒障礙/分類藥物/干預療效對臨床實踐的意義安全性*失眠左旋多巴左旋多巴-卡比多巴控釋制劑證據(jù)不足調(diào)查研究中多巴胺受體激動