2023從CAR-T出發(fā)看免疫細胞療法面臨的挑戰(zhàn)及應對策略報告

從CAR-T出發(fā)看免疫細胞療法面臨的挑戰(zhàn)及應對策略丁香園Insight數(shù)據(jù)庫關于Insight數(shù)據(jù)庫Insight數(shù)據(jù)庫()是丁香園在藥學領域建立的數(shù)據(jù)情報平臺，專注于醫(yī)藥行業(yè)性評價、市場準入等國內(nèi)外藥品全生命周期基礎數(shù)據(jù)。關于Insight自研報告Insight自研報告是由Insight醫(yī)藥分析師整合分析輸出的報告，數(shù)據(jù)來源以Insight數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)為主。目前分為全球新藥月報、行業(yè)研究專題報告等類型，可通過關注【Insight數(shù)據(jù)庫】公眾號及時獲取相關內(nèi)容。2概覽摘要足的臨床需求；故本報告旨在從當前發(fā)展最為成熟且已取得突破性進展的CAR-T視角切入，梳理免疫細胞療法當前以及未來可能會存在的挑戰(zhàn)與局限，并歸結相應解決策略。Insight數(shù)據(jù)庫專注于全球新藥及系列模塊數(shù)據(jù)的收集與結構化，為新藥研發(fā)助力，提供更高效的行業(yè)洞察與分析視角TIL主要來源腫瘤組織，較CAR-T具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優(yōu)勢；TCR-T識別抗原主要依賴MHC遞呈，使其胞殺傷活性作用，為實體瘤開辟了新的可能性可通過多種開關設計策略，使免疫細胞在“開關”之間靈活切換，能夠精準控制活性；邏輯門控通過對正常細胞和腫瘤細胞抗原的區(qū)分，注問題；基因編輯技術和其他細胞類型或可解決免疫排斥3縮略詞AcronymAML：急性髓系白血病ALL：急性淋巴細胞白血病T-ALL：T細胞急性淋巴細胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤GBM瘤TNBC：三陰性乳腺癌TAA：腫瘤相關抗原TSA：腫瘤特異性抗原MRD：微小殘留病(緩解率)CRS：細胞因子釋放綜合征ICANS胞相關神經(jīng)毒性綜合征GvHD植物抗宿主病4CONTENTCONTENT5免疫細胞療法發(fā)展歷程及法規(guī)監(jiān)管政策6免疫細胞CAR-TTCR-TCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-MγδTCAR-γδTTCR-γδT手術手術切除腫擇免疫細胞CAR-TTCR-TCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-MγδTCAR-γδTTCR-γδT手術手術切除腫擇免疫細胞療法：指在體外擴增、活化自體或異體免疫細胞如淋巴因子激活的殺傷免疫細胞療法：指在體外擴增、活化自體或異體免疫細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL細胞)、基因工程改造免疫細胞 。免疫細胞療法過程及免疫細胞分類腫瘤免疫療法通過激活免疫系統(tǒng)來治療癌癥，是繼手術治療、放療、化療和靶向治療之后的腫瘤治療領域的新突破。腫瘤免疫療法可分為主動免疫、被動免疫和聯(lián)合免疫。主要指免疫細胞療法；?被動免疫則是借助外源物質(zhì)發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包括單克隆抗體、淋巴細胞和細胞因子等；T而這種限制可以通過免疫細胞療法來克服。靶向治療需的特靶向治療需的特阻止腫T細胞TIL細胞NK細胞DC細胞免疫或來激活疫系癌癥，有望治愈癌癥化療藥物壞或阻止腫放藥物壞或阻止腫放療死惡性腫TTregCAR-TregTCR-TregNKTNKT、CAR-NKTTCR-NKT7CAR-TCD3ζ胞內(nèi)結構域和scFv組成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤臨床治療并取得積極療效TCR-CAR-TCD3ζ胞內(nèi)結構域和scFv組成第一代CARTILTIL首次用于黑色素瘤臨床治療并取得積極療效TCR-TTCR基因轉(zhuǎn)導至T細胞后可產(chǎn)生細胞毒性T細胞CAR-T增加CD28/4-1BB共刺激域組成CD19靶向第二代CARCAR-T首位白血病兒童接受CAR-T療11年TILLifileucelFDAPDUFA延長至2TIL首款TIL細胞療法Lifileucel8月申請上市國內(nèi)CAR-TNMPA首次批準CAR-T藥物 (阿基侖賽)治療LBCLCAR-T上市FDA首次批準CAR-T藥物 治療BCP-ALLTCR-T首款TCR-T細胞療法Afami-cel12月申請上市TILTILTIL用于小鼠腫瘤模型治療癌癥負負面事件國內(nèi)“魏則西事療法監(jiān)管逐漸規(guī)范化8和基因治療應意的方向1998Guidance和基因治療應意的方向1998GuidanceforHumanSomaticCellTherapyandGeneTherapy治療和基因治療指南llsCellularandTissueBasedProductsGuidanceforIndustry定人體細胞、組織以及細胞和組的資格和基因治療產(chǎn)品的效能試驗d與基因治療產(chǎn)品臨床前評南ellsTissueseBasedProductsMinimalologousUse胞、組織以及基于細胞和管注意事項ensedanddGeneTherapyProductsalthEmergencyidanceforIndustry究性細胞和基因治療產(chǎn)品慮行業(yè)指引2022ConsiderationsfortheDevelopmentofChimericAntigenReceptor(CAR)TCellProducts;DraftGuidanceforIndustry嵌合抗原受體(CAR)T細胞產(chǎn)品開行業(yè)指南2023ManufacturingChangesandComparabilityforHumanCellularandGeneTherapyProducts;DraftGuidanceforIndustry和基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)變性行業(yè)指南草案美國美國FDA的CBER監(jiān)管體系，主要由法律、法規(guī)、管理制度與為低風險產(chǎn)品和高風險產(chǎn)品兩大類進行分類管理。美國在細胞治療產(chǎn)較為成熟完整的監(jiān)管體系。1984年，美國即提出由NIH和FDA開展雙監(jiān)管模式對CGTFDA發(fā)布人類細胞等供體資格的行業(yè)指南，并且在2020年分別發(fā)并發(fā)布COVID-19突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間細胞和基因療法行業(yè)指變化與可比性的行業(yè)指南草案，提供了FDA目前對基于生命周期方產(chǎn)品質(zhì)量影響的可比性研究。美國免疫細胞療法主要政策9中國免疫細胞療法主要政策2009《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術目錄》批第三類醫(yī)療技術《關于取消非行政許可審批事項的決定》三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批《關于取消第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》醫(yī)療技術臨床應用準入審批取消后加中國免疫細胞療法主要政策2009《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術目錄》批第三類醫(yī)療技術《關于取消非行政許可審批事項的決定》三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批《關于取消第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》醫(yī)療技術臨床應用準入審批取消后加療技術目錄、細胞治療、干細胞與再生醫(yī)學國際競爭力的醫(yī)藥生物技術產(chǎn)業(yè)體系2017《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則 (試行)》導按照藥品研發(fā)及注冊的細胞治療研究與評價工作床研究考慮要點》CAR-T細胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制檢測臨床評價兩個方面提出指導性意見劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》的質(zhì)量《免疫細胞療法產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則 (征求意見稿)》申請人及開展藥物臨研究者提供更具針對性的建議和指南《免疫細胞療法產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則 (試行)》胞療法產(chǎn)品開展臨床試驗時若干技術2022《嵌合抗原受體T細胞治療藥物臨床應用技術規(guī)范(2022版)》臨床醫(yī)生、臨床藥師、護師及藥企在CAR-T臨床應用中的分工與職責調(diào)整發(fā)展2016探索發(fā)展中國在細胞治療領域的基礎研究和臨床試驗方中國在細胞治療領域的基礎研究和臨床試驗方面開展較早，但是性不強。隨著多項鼓勵創(chuàng)新藥發(fā)展的政策發(fā)布，免疫細胞療法項目驟增。始加強生物安全、基因技術和生物醫(yī)學等領域的立法。2017年，《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則(試行)》高速發(fā)高速發(fā)展2016-至今2009-201690s-2009免疫細胞療法競爭格局分析114 2 4110免疫細胞療法臨床試驗全球登記數(shù)量試驗地區(qū)包含中國的免疫細胞療法臨床試驗登記數(shù)量2010.01.01-2023.09.30，全球共有2555項免疫細胞療法相關臨床試驗登記，其中試驗地區(qū)包含中國的共有1234項(48.3%)；2016年起，中國已細胞臨床試驗主要開展地區(qū)66420304 2 4110免疫細胞療法臨床試驗全球登記數(shù)量試驗地區(qū)包含中國的免疫細胞療法臨床試驗登記數(shù)量2010.01.01-2023.09.30，全球共有2555項免疫細胞療法相關臨床試驗登記，其中試驗地區(qū)包含中國的共有1234項(48.3%)；2016年起，中國已細胞臨床試驗主要開展地區(qū)66420302016年至今歷年免疫細胞療法全球/中國達到各個階段的項目數(shù)統(tǒng)計94193923124392312437404IIII批準上市2023Q322212019181716551551881 2 32010年至今免疫細胞療法臨床試驗登記統(tǒng)計20102011201220132014201520162017201820192020202120222023Q312注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫全球新藥、全球臨床模塊，截止2023Q3免疫細胞療法類別統(tǒng)計77%T細胞TIL細胞NK細胞DC細胞胞非積極 未知分期早期臨床臨床II期臨床III期批準上市49T細胞療法CAR-TTCR-TγδT細胞療法免疫細胞療法類別統(tǒng)計77%T細胞TIL細胞NK細胞DC細胞胞非積極 未知分期早期臨床臨床II期臨床III期批準上市49T細胞療法CAR-TTCR-TγδT細胞療法CAR-γδTTCR-γδTTreg細胞療法CAR-TregTCR-TregNKT細胞療法CAR-NKTTCR-NKT 71265663331TIL細胞 7435124334臨床II期臨床III期非積極臨床前未知分期申請上市 933143121早期臨床222%3%8%3T細胞相關細胞治療研發(fā)階段統(tǒng)計其其他免疫細胞(除T細胞)治療研發(fā)階段統(tǒng)計13注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫全球新藥模塊，其中申報/獲批臨床、Ⅰ期臨床并入早期臨床階段，Ⅰ/Ⅱ期并入Ⅱ期，Ⅱ/Ⅲ期并入Ⅲ期統(tǒng)計，截止2023.10.089109.548264.918125.995441.9174631.52863.51195.7778456.684256301132233220162017201820192020202120222023Q3 2 3境內(nèi)交易licenceoutlicencein 3 2 6 2 2 3 3 242 9109.548264.918125.995441.9174631.52863.51195.7778456.684256301132233220162017201820192020202120222023Q3 2 3境內(nèi)交易licenceoutlicencein 3 2 6 2 2 3 3 242 0002016年至今全球免疫細胞療法醫(yī)藥交易數(shù)量及金額已披露交易總金額統(tǒng)計(百萬美元)總交易事件數(shù)統(tǒng)計交易金額交易事件數(shù)113452.9620162017201820192020202120222023Q302016年至今中國企業(yè)免疫細胞療法醫(yī)藥交易數(shù)量及金額已披露交易總金額統(tǒng)計(百萬美元)1022.66總統(tǒng)計交易金額交易事件數(shù)438.9438.92640064224.54224.5202016年至今中國企業(yè)免疫細胞療法醫(yī)藥交易事件行為一覽44 5 620162017201820192020202120222023Q314注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫醫(yī)藥交易模塊，截止2023Q3全球免疫細胞療法交易金額TOP10交易事件目額 (百萬美元) (百萬美元)購-PoseidaTherapeutics2022-08-03CAR-TP-BCMA-ALLO1,P-CD19CD20-ALLO16220110ArcellxKitePharma合作,投資2022-12-09CAR-TCAR-TddBCMA4225225授權/許可h權,投資FT555,KLK2靶向iPSC來源CAR-T(Fate)權,投資-neTherapeutics-QuellTherapeutics合作,授權/許可,期權2023-06-09CAR-TregType1Diabetes(Quell),InflammatoryBowelDisease(Quell)208585echnologies-ImmaticsModernaTherapeutics2023-09-11TCR-T-190012015注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫醫(yī)藥交易模塊，截止2023Q3免疫細胞療法熱門賽道研發(fā)趨勢與挑戰(zhàn)682207740682207740?CAR-T療法技術不斷迭代，已發(fā)展至5代；近幾年全球CAR-T研發(fā)熱度不減，全球CAR-T管線歷年新增數(shù)量呈逐年遞增趨勢，有望趕超國際先進水平子子CD代CD3-ζ+CD28/4-1BB增加了1個共刺激區(qū)CD28或4-1BB，增強T細 代DBB強療效DBB全球CAR-T管線歷年新增數(shù)量國內(nèi)外CAR-T管線研發(fā)階段分布情況中國中國海外71642201820192020202120222023至今臨床前申請臨床臨床中臨床I期臨床I/II期201820192020202120222023至今2017年至今國內(nèi)CAR-TIND申報/獲批數(shù)量申請臨床批準臨床2017201820192020202120222023至今?國內(nèi)外CAR-T管線血液腫瘤靶點重合程度大，集中度高，Top10靶點均占據(jù)近50%；實體瘤靶點相對較為分散，國內(nèi)靶點集中度相對更高，Top10靶點占20%?國內(nèi)外CAR-T管線血液腫瘤Top10適應癥幾乎全部重合，實體瘤適應癥具有一定差異；整體來看，國內(nèi)較國外適應癥集中度更高一些國內(nèi)外CAR-T管線靶點分布情況國內(nèi)外CAR-T管線適應癥分布情況DMADMADDDLD550.1776DCD22DPRCDLDDD中國海外043434343中國332214332214134131312108.8.704545MLMLLMLMLLLRGPC39GD28IL13RA27ROR16CEACAM54PSMA CLDN-18.2GPC3HER2GUCYGUCY2C3220201310985550NBPCaTNBC海外NBPCaTNBC99GBMOCPCGCLCHCCCRCLivercancer中國2518注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫，截止2023.10.10，僅統(tǒng)計積極項目，中外合作開發(fā)項目重復統(tǒng)計，紅框代表差異部分性靶點BCMACART機構獲批適應癥(最高線數(shù))cleucel-1BB+CD3國-1BB+CD32021/2/5ARI01--1BB+CD3-leucelma-1BB+CD32021/3/3MM4線)賽-1BB+CD3萬2021/9/1kti-1BB+CD3MM4線)-1BB+CD319注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫持久性不足&高復發(fā)武裝增強型CAR-T雙/多靶點CAR-T實體瘤靶點缺乏&腫瘤微環(huán)境差異化靶點+創(chuàng)新策略CAR-T替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M持久性不足&高復發(fā)武裝增強型CAR-T雙/多靶點CAR-T實體瘤靶點缺乏&腫瘤微環(huán)境差異化靶點+創(chuàng)新策略CAR-T替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M可調(diào)節(jié)開關CAR-T邏輯門控CAR-T異體CAR-T/InVivoCAR-T性細胞因子風細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性制備流程制備流程復雜&價格昂貴20注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫??武裝增強型CAR-T?雙/多靶點CAR-T21注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫CycloCARCycloCAR發(fā)的核心關鍵為改善CAR-T持久性和增殖能力CARTT效CAR-T治療后復發(fā)情況性復發(fā)率為35.5%CARCAR-T增強策略工程改造以表達細胞因子及其受體?細胞因子可以自分泌方式增加T細胞的存活和擴增存在的免疫抑制細胞因子免疫檢查點阻斷(不能逆轉(zhuǎn)耗竭)TIM3、TIGIT?表達分泌免疫檢查點抗體?與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用萊芒生物萊芒生物代謝增強細胞治療平臺Meta10C技術：?基于前沿人工智能創(chuàng)新+免疫代謝重編程設計可表達IL-10CAR-T?促進終末耗竭T細胞氧化磷酸化代謝重編程T現(xiàn)持續(xù)的增殖Meta10-19CAR-T?復發(fā)/難治性彌漫B-NHL首例受試者獲得完全緩解并出院?給藥劑量僅為常規(guī)CD19CAR-T給藥劑量的5%?成本可能將控制在10萬元以內(nèi)科濟藥業(yè)CycloCAR平臺loCARILCCL構建靶向?qū)嶓w瘤CAR-Tb.IL-7作為一種細胞因子，可增強CAR-T細胞的增殖和樹突狀細胞募集到腫瘤部位c.體內(nèi)研究中，在實體瘤模型無需環(huán)磷酰胺預處理的條件下，顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞或7x19CAR-T細胞(共表達IL-7和CCL19)的治療效果CDCD22CDCD20CD19|CD20|CD22CDBCMACD19*XCDCLL-1其他組合95.7CDCD22CDCD20CD19|CD20|CD22CDBCMACD19*XCDCLL-1其他組合95.7MRD?MRD代表癌癥持續(xù)存在和臨床進展可能驗證雙/多靶點CAR-T臨床在研項目20CD19占比7753530常見雙靶CAR模式并聯(lián)型CAR串聯(lián)CAR串聯(lián)環(huán)形CAR同刺激力高于串聯(lián)低復雜復雜優(yōu)卡迪串聯(lián)CD19/CD22CAR-T急性淋巴細胞白血?、?Ⅱ期臨床結果(2023.04Nature)CD19CAR-T(n=122)串聯(lián)CD19/CD22CAR-T(n=50)序貫CD19/CD22CAR-T(n=20)CD19CAR-Tvs串聯(lián)CAR-T.0%98.0%.2%P=0.006.4%100.0%-P=0.01776.3%%P=0.006771.1%%-亙喜生物CD19/BCMA雙靶點CAR-TGC012FIMS2023NCT04935580IMS2023NCT04935580?39%至97%的NHL臨床樣本會表達BCMA??差異化靶點+創(chuàng)新策略CAR-T?替代療法：TIL和TCR-T、CAR-M24注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫CAR-T實體瘤靶點項目狀態(tài)分布y軸：積極項目比例XX軸：項目數(shù)Insight數(shù)據(jù)庫靶點分析模塊可助力尋找潛力靶點：提高靶向性CLDN6靶點：人組織中未見表達雙抗雙抗ADC單抗ART臨床前批準臨床臨床Ⅰ期13211244BNT211CLDN6的mRNA疫+CLDN6CAR-T+CARVac BNT1)創(chuàng)創(chuàng)新策略pFAP-CAR-T增強浸潤性p工程菌提供Target，精準定位腫瘤?成纖維細胞(CAF)為實體瘤微環(huán)境關鍵組成，F(xiàn)AP-?工程菌選擇性地在腫瘤中生長，內(nèi)含同步裂CAR-T能有效地克服物理屏障和TME滲透進腫瘤巢解電路，在腫瘤中裂解釋放出ProCAR-?FAP-CAR-T與TAA靶向的Meso-CAR-T順序給藥，Target，招募CAR-T至腫瘤細胞可增強腫瘤浸潤和殺傷性，可能會成為治療抵抗性實體12臨床前申請臨床批準臨床未知分期臨床I期臨床II期市3211312臨床前申請臨床批準臨床未知分期臨床I期臨床II期市32113RTARTTCRTMHC潤實體瘤TIL在研進展基因修飾基因修飾TIL基基因修飾TIL40%111?TIL細胞療法在研項目積極的有90項，主要進度集中在臨床Ⅰ期和臨床前，最高進度為申請上市；?近年來，通過基因修飾TIL提高靶向性/療效成為主要趨勢，目前基因修飾TIL項目占比達到40%。TCR-T在研進展TCR-T項目數(shù)4318718 III期批準臨床批準臨床?TCR-T細胞療法在研最高進度為申請上市TCR和CAR比較：?TCR是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈α鏈和β鏈組成。TCR-CD3復合物，通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞。段，將TCR胞外區(qū)替換成單鏈抗抗原，通過胞內(nèi)共刺激分子傳遞TCR和CAR與腫瘤細胞的識別和作用模式TIL/TCR-TvsCAR-TMHC風暴CRS＋--＋＋＋＋＋＋＋＋織--＋--一般制備流程60-100天Gen22天CAR-TIL一般制備流程60-100天Gen22天CAR-TILTIL療法制備難度大、操作流程復雜、商業(yè)化具備風險，制備工藝優(yōu)化縮短制備時間和使用基因修飾方案打造基因編輯型TIL提高靶向性/療效成為主要發(fā)展趨勢利非倫塞(Lifileucel)-首款申請上市的TIL細胞療法狙擊黑色素瘤完成BLA申請延長PDUFA至2024-02-2422023-03-242023-09-142023-05-262022-08-25BLABLA關鍵臨床結果C-144-01?2022年5月公布的Cohort4(n=87)中，ORR為29%，其中3例完全緩?截至2023年6月16日，中位隨訪時間為48.1個月，4年的OS為22.2%，最長的反應持續(xù)了59.9個月，一次性給藥的Lifileucel顯示出了持久的療效，?2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結果顯示：ORR為50%，在中位數(shù)為35.7個月的研究隨訪中，中位OS為19.4個月，安全性良好代號C-144-01組名Cohort2 Cohort4 Cohort4+Cohort2試驗組 干預藥利非倫塞適應癥晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤RR主主要終點29%mDoR次要終次要終點10.4monthsTIL細胞療法優(yōu)化策略： LN-145 LN-145Gen3臨床II期GenGen36天策略2：基因編輯型TILIOV-4001PD-1inactivatedTIL設計原理：?設計原理：?使用CRISPR-Cas9技術構建針對PD1和CTALA4的scFv等其他各種抗原的CAR并且敲除PD-1基因?同時增加靶向性和抗腫瘤活性?目前處于臨床I期用于實體瘤的治療 ?Iovance與Cellectis合作獲得基因編輯平臺TALEN?技術支持，敲除PD-1編碼基?臨床I/II期用于黑色素瘤和非小細胞肺癌例給藥TCRTTCRT今年上市11113122111222NY-ESO-1NY-ESO-1AFPRASGVRASG11113122111222NY-ESO-1NY-ESO-1AFPRASGVRASGDRASGVCAFPC11TSATAA11227112313332RASGD11227112313332RASGDDPD-12124322批準臨床臨床I期臨床I/II期臨床II期申請上市1批準臨床未知分期床I/II期ITCR-T適應癥在研進展瘤胰腺癌非小細胞肺癌結直腸癌癌色素瘤急性髓系白血病總項目數(shù)瘤胰腺癌非小細胞肺癌結直腸癌癌色素瘤急性髓系白血病99899888 ?TCR-T細胞療法國內(nèi)外靶點聚集度最高的是TAA?國外布局較多靶點仍是TAA(6/top12)?國內(nèi)靶點更加聚焦TSA(7/top12)?TCR-T細胞療法主要適應癥布局為實體瘤，包括肝Adaptimmune已向FDA提交首款TCR-T細胞療法Afamitresgeneautoleucel上市申請，其MAGEA療滑膜肉瘤。?MAGEA4屬于癌達水平約為15%-70%代號SPEARHEAD-1干預藥艾基奧侖賽mPFS(independent)mPFS(investigator)mOS(independent)OS(12-month)OS(24-month)40%在SPEARHEAD-1中接受afami-cel治療的晚期滑膜是有RECIST反應的患者 NYCETcells?設計優(yōu)化TRuCs，使其具有新的靶點特異性和降低HLA限制性?靶向MSLN的單抗+TCR融合結構期NCT05451849 NYCETcells?設計優(yōu)化TRuCs，使其具有新的靶點特異性和降低HLA限制性?靶向MSLN的單抗+TCR融合結構期NCT05451849別KRASG12D突變腫瘤?具有良好臨床前活性和耐受性TCRTCR-T優(yōu)化策略3、通用型TCR-T3、通用型TCR-T探索?通過刪除內(nèi)源性TCR和插入轉(zhuǎn)基因TCR，物抗宿主病風險，有望打造通用型TCR-T細胞療法1、抗原選擇?相比較TAA，TSA不存在任何健康的細胞或的新抗原逐漸成為熱門靶點VsdAbFabTCR融合，得到功能性TCR復合物。?優(yōu)化過的TCR復合物能夠在獨立于HLA的情況下識別腫瘤細胞表面高度表達的抗原，利用完整的TCR機制來激活T細胞功能AFNTAFNT-212TC-510?通過CRISPR-Cas9基因編輯技術，刪除內(nèi)TRAC/TRBC位點插入轉(zhuǎn)基因NY-ESO-1靶向TCR。?敲除PD-1可能提高安全性并減少自身免疫引起的毒性，結合限制宿主免疫系統(tǒng)對同種異體T細胞排斥的策略有望得到通用T細胞29注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)，PubmediiT和防止抗原陰性復發(fā)RMCAR-M吞噬腫瘤細胞及抗原呈遞機制圖CAR-M制備技術路線與主要細胞來源途徑THP-1THP-1PBMC阻礙了其在臨床的應用PBMCPSC泌免疫相關細胞因子、使PSC表企業(yè)技術平臺可調(diào)節(jié)細胞治療技術平臺?在體外對骨髓細胞(包括單核細胞和巨噬細胞)?專有的病毒遞送載體Ad5f35實現(xiàn)高效的基因CT臨床試驗，7名評估受試者中，有6名檢測到腫瘤浸潤(1名未評估)。未觀察到嚴重的CRS、ICANS和主統(tǒng)毒性。30注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫全球新藥模塊，截止2023.10.10，僅統(tǒng)計積極項目，中外合作開發(fā)項目重復統(tǒng)計;企業(yè)官網(wǎng)，Pubmed挑戰(zhàn)三：細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性??可調(diào)節(jié)開關CAR-T?邏輯門控CAR-T31注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫ANDgatelogic 胞抗原控制，識別正常組織時被CAR-T細胞識別才別幾率?Tmod?利用腫瘤細胞中基因的缺失(雜合性喪失LOH)，來區(qū)分腫瘤與正常ANDgatelogic 胞抗原控制，識別正常組織時被CAR-T細胞識別才別幾率?Tmod?利用腫瘤細胞中基因的缺失(雜合性喪失LOH)，來區(qū)分腫瘤與正常RT見CAR-T開關設計CAR形成或降解ARV 淋巴細胞凋亡CART活性開關CAR連接到抗原分子 (單抗)調(diào)節(jié)放大信號sCAR-TCLBR001+SWI019?僅在施用開關分子SWI019后觀察CLBR胞的臨床活性R?較已上市CAR-T，更高CAR-T細植水平而不會引起CRS或ICANS加率邏輯門控CAR-T動，靶標低表達一般不啟其敏感性AB3ABAB3AB1015?僅對ALPG+和MSLN+瘤具有特異性?靶向ADGRE2CAR+靶向CCR挑戰(zhàn)四：制備流程復雜&價格昂貴??異體CAR-T?InVivoCAR-T33注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫T自體、異體CAR-T生產(chǎn)過程自體異體CAR-T比較自體CAR-T異體CAR-T體群,iPSC,外周血,臍血等高度可變性，均一可控關GvHD,異體細胞排斥T和數(shù)量限制次用藥免疫風險數(shù)年數(shù)月高400國內(nèi)外異體CAR-T400國外55國外55項積極臨床結果26737臨床前研發(fā)早期臨床I期臨床I/II期臨床III期異體CAR-T主要玩家及技術平臺，代表性項目盤點19%19%60%12%5%1%2%%外周血PBMCiPSC臍血胎盤骨髓未知研發(fā)機構技術平臺基因編輯技術避免GvHD避免HvGR代表性項目AllogeneAlloCART?TALEN敲除TCR國--外o敲除MHCICRISPR-CRISPR/Cas9敲除TCR敲除MHCICTX110(CD19)國內(nèi)物略D達蛋下調(diào)MHCIThisCART19 %ICANS0GvHD0技術定位+切割TALEN%ICANS0GvHD0技術定位+切割TALEN借助固有修復途徑進行插入(或倒置)、刪失及基因融合無PAM限制，用范圍廣應應，CRISPR、、應AsingleguideDNA更安全(DNA不斷裂)脫靶效應基因編輯技術CAR-T中的應用情況基因編輯技術原理及特點ARCUSARCUS,3%6%CRISPR/Cas12,5%CRISPR/Cas9,59%CRISPR,11%TALEN,16%堿基編輯,TALENALLO-501A?敲除CD52基因，聯(lián)用抗CD52單抗ALLO-大B細胞淋巴瘤CRISPRCTX110?CRISPR/Cas9將CAR構建體精確地插入TRAC位點中和HvGRORR67%CRS(AllGr)56%CR41%ICANS9.4%GvHD0堿基編輯BEAM-201?敲除TRAC和CD52，預防GvHD和HvGR?敲除PD1延長療效,敲除CD7預防自相殘殺2023年9月完成首例給藥35注：數(shù)據(jù)來源于Insight數(shù)據(jù)庫，企業(yè)官網(wǎng)，Pubmed96433臨床I期申請臨床臨床前96433臨床I期申請臨床臨床前不同T細胞亞型T細胞亞型血占比MHC限制性是0.01~1%否比γδT否比否vGR比否表型CAR-NKT管線統(tǒng)計2臨床前臨床I期CAR-aNKTKUR-502雙重殺傷機制?TCR介導的殺傷作用，較子CD1d及TCR在不同人體?CAR添加到NKT細胞 Ⅰ期臨床結果有效性安全性非霍奇金淋巴瘤DCR71%ICANS0急性淋巴細胞白血病CR(6-M)29%GvHD0CAR-γδT管線統(tǒng)計國外國內(nèi)55臨床前申請臨床臨床I期臨床I/II期AdicetBio博生吉TCBiopharm傳奇生物KiromicBioIN8bioElpisExpression111254433221333322CAR-γδTADI-0013種殺傷機制?通過γδTCR抗腫瘤活性?CAR介導的抗腫瘤活性?含多種靶向腫瘤表面蛋白受體更高的安全性?表達與MHC非限制性γδTCR，降低GvHD風險B?有效性ORR71%，CR63%?安全性CRS(≥grade3)1例，ICANS(≥grade3)1例，GvHD0InVivoCAR-T布局企業(yè)機構間次額助usBio毒------era白---RO資-mmInVivoCAR-T體內(nèi)遞送策略關鍵特點mmAAVRNA-LNPRNA-NC++++--++因轉(zhuǎn)移+---+++-免疫原性++TBDTBD慢病毒VivoVec平臺胞總循環(huán)體積的40-60%CART久的B細胞再生障礙?在第一只動物中，在第30天后觀察到獨立CAR-T細胞擴增?沒有與VivoVec給藥相關毒性LNP-mRNA技術InVivoCAR-T用于治療心臟損傷(賓大，2022)?編碼成纖維細胞活化蛋白(FAP)的CAR的mRNA裝載在靶向CD5的LNP中?注射48h后，檢測到FAPCAR-T細胞(17.5%~24.7%)?兩周后，觀察到治療小鼠的心臟功能顯著改善49%49%?NK細胞制備途徑廣泛、成本低：可以從外周血(PB)、臍帶血(UCB)、誘導多能干細胞(iPSC)及NK-92細胞系等多渠道獲?。?CAR-NK更有利于成為“現(xiàn)貨型”免疫細胞療法產(chǎn)品，實現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應用，兼具治療費用低的優(yōu)點；?NK細胞在體內(nèi)的持續(xù)時間較短，CAR-NK安全性更高，可降低移植物抗宿主病(GvHD)，細胞因子釋放綜合征(CRS)風險。CAR-NK機制及技術概覽圖作用機制：?釋放含穿孔素和顆粒酶的細胞質(zhì)顆粒；?ADCC效應CAR-NK技術迭代歷程代細胞外受體、一個跨膜域和一個細胞內(nèi)信號域代族、TNFR家族或SLAM相關受體家族代技術上增加細胞內(nèi)共刺激結構域代NK細胞來源渠道及特點CARNK細胞來源渠道及特點8%7%3%3%外周血造血干細胞iPSC外周血造血干細胞PBMC