鐵催化C(sp3)−C(sp3)偶聯(lián)構(gòu)筑季碳中心

導讀過渡金屬催化的C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)筑C-C鍵的重要手段，但是該方法在構(gòu)筑含有全碳季碳中心的C-C鍵方面存在很大挑戰(zhàn)。近日，報道了一種新穎的鐵催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)筑了含有全碳季碳中心的C-C鍵，特別是對于含有較大空間位阻的三級C(sp3)與二級C(sp3)的偶聯(lián)，依然能夠高選擇性地得到偶聯(lián)產(chǎn)物。初步的機理研究表明，零價鐵啟動了該反應(yīng)，底物中的酰胺基團起到了關(guān)鍵的導向基作用。本文發(fā)展的方法拓展了鐵催化劑的應(yīng)用范圍，為過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，特別是為含有大位阻底物之間的偶聯(lián)反應(yīng)提供了參考。圖1鐵催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑季碳中心正文高效構(gòu)筑C-C鍵是有機合成化學的核心任務(wù)，新型C-C鍵的構(gòu)筑方法一直廣受關(guān)注。過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建C-C鍵最有效的手段之一，以Suzuki交叉偶聯(lián)、Negishi交叉偶聯(lián)為代表的親核試劑和親電試劑的偶聯(lián)反應(yīng)具有原料易得、操作簡單、底物適用范圍廣等優(yōu)勢，在醫(yī)藥和材料等眾多功能分子合成中廣泛應(yīng)用。然而，迄今通過C-C偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建季碳中心依然充滿挑戰(zhàn)。這主要是由于三級C(sp3)位阻大，偶聯(lián)困難，且存在消除、異構(gòu)化等大量競爭副反應(yīng)。迄今只有少量三級C(sp3)與C(sp2)以及一級C(sp3)的偶聯(lián)反應(yīng)報道，而三級C(sp3)與二級/三級C(sp3)的偶聯(lián)反應(yīng)依然存在巨大挑戰(zhàn)。近年來，課題組一直致力于鐵系金屬催化的有機合成反應(yīng)的研究，發(fā)展了一系列鐵催化不飽和烴的氫/碳元素化反應(yīng)，發(fā)展了一類環(huán)丙烷骨架雙膦配體絡(luò)合的鈷配合物催化的炔烴的選擇性硼氫化反應(yīng)（Angew.Chem.Int.Ed.2022,

61,e202208473）。在此基礎(chǔ)上，該課題組最近使用環(huán)丙烷雙膦配體和鐵的配合物催化劑，實現(xiàn)了一種新穎的C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)筑了含有全碳季碳中心的C-C鍵，特別是對于含有較大空間位阻的三級C(sp3)與二級C(sp3)的偶聯(lián)，反應(yīng)依然能夠順利進行（圖1）。本文發(fā)展的鐵催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)具有條件溫和，原料簡單易得，官能團兼容性好等特點。初步的反應(yīng)機理研究表明，零價鐵作為活性催化劑啟動了催化循環(huán)，底物中的酰胺基團起到了關(guān)鍵的導向基作用。該研究拓展了鐵催化劑的應(yīng)用范圍，為過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，特別是為含有大位阻底物之間的偶聯(lián)反應(yīng)提供了參考。首先，作者選擇三級溴代酰胺底物1a和環(huán)戊基鋅試劑2a為起始原料對反應(yīng)條件進行了考察（表1）。對照實驗表明，鐵催化劑起到了主要作用，配體和添加劑促進了反應(yīng)的進行，金屬試劑以鋅試劑的形式參與反應(yīng)。不同的金屬催化劑對照實驗表明，鐵催化劑具有明顯的優(yōu)越性，是該反應(yīng)能夠發(fā)生的關(guān)鍵。表1金屬催化劑、配體和添加劑對偶聯(lián)反應(yīng)的影響在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者首先考察了含有偕二甲基的三級溴代酰胺底物與環(huán)戊基鋅試劑的反應(yīng)情況（圖2）。對于芐基酰胺類型的底物，芳環(huán)上取代基的電性和位置對反應(yīng)均沒有影響，都可以順利發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到碳碳偶聯(lián)產(chǎn)物。同時該反應(yīng)還可兼容氰基，磺?；?，醚，酯，烯基，鹵素等多種官能團。將溴代酰胺的偕二甲基換為環(huán)烷基、甲基芳基或甲基乙基時，反應(yīng)也能順利進行。將環(huán)戊基鋅試劑替換為環(huán)己基、異丙基、環(huán)丙基、雜環(huán)烷基以及仲丁基鋅試劑時都可順利發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。然而，含有酮羰基、強配位雜環(huán)和磺?；牡孜锊荒茼樌l(fā)生反應(yīng)。圖2鐵催化三級鹵代底物與二級鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)作者還對其它類型的鋅試劑的反應(yīng)情況進行了探究（圖3）。甲基，乙基鋅試劑具有相對較高的反應(yīng)活性，芐基，烯基，烯丙基，芳基等鋅試劑也能順利發(fā)生反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物，而叔丁基鋅試劑不能發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，這可能是空間位阻過大所致。二級/一級鹵代底物與不同類型的鋅試劑的反應(yīng)均可以中等左右的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，展現(xiàn)了該反應(yīng)具有較好的底物適用范圍。圖3鐵催化其他鹵代底物與不同類型鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)克級規(guī)模實驗和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化實驗展示了該反應(yīng)的合成應(yīng)用前景（圖4）。圖4克級規(guī)模和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化實驗為了理解反應(yīng)機理，作者開展了系列控制實驗（圖5）。在標準的反應(yīng)條件下，向反應(yīng)體系中加入當量的自由基抑制劑TEMPO和BHT時，反應(yīng)被抑制，通過HRMS和NMR分析，檢測到了TEMPO捕獲的產(chǎn)物，表明反應(yīng)中有自由基的生成。以底物4和7進行自由基鐘實驗時，除得到碳碳偶聯(lián)的產(chǎn)物之外，分別檢測到了開環(huán)的產(chǎn)物6和關(guān)環(huán)的產(chǎn)物9，進一步驗證反應(yīng)體系中確實存在烷基自由基。底物對照實驗表明底物中的酰胺鍵可能存在導向基的作用。以預先制備的兩種零價鐵為催化劑進行反應(yīng)時，也能以良好的轉(zhuǎn)化率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，表明反應(yīng)可能是以零價鐵啟動的。圖5機理實驗基于以上實驗結(jié)果和文獻報道，作者建議了可能的反應(yīng)機理（圖6）：首先，二價鐵在金屬試劑的還原作用下生成LFe0物種I，然后與底物1發(fā)生配位得到中間體II，隨后發(fā)生一步單電子轉(zhuǎn)移過程得到中間體III，中間體III進一步與鋅試劑發(fā)生配體交換得到烷基鐵物種IV，再發(fā)生一步單電子轉(zhuǎn)移過程得到中間體V，最后還原消除得到目標產(chǎn)物3以及LFe0物種I，完成整個催化循環(huán)。除此之外，中間體IV也可能發(fā)生分子內(nèi)的自由基取代反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。盡管整個反應(yīng)機理中鐵中心的價態(tài)尚不明確，但根據(jù)文獻報道和機理實驗，作者傾向于認為反應(yīng)經(jīng)歷FeII/Fe0過程。圖6可能的反應(yīng)機理總結(jié)課題組以廉價的金屬鐵絡(luò)合物為催化劑，實現(xiàn)了三級/二級/一級烷基鹵代物與有機鋅試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，特別是三級C(sp3)與二級C(sp3)偶聯(lián)的首次實現(xiàn)，克服了空間位阻效應(yīng)對過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)的不利影