糖尿病腎病的蛋白尿處理

糖尿病腎病的蛋白尿處理

程根陽劉章鎖鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科1醫(yī)學(xué)ppt前言

DN蛋白尿的形成機(jī)制

DN蛋白尿的治療2醫(yī)學(xué)ppt前言3醫(yī)學(xué)pptDN概述1型DM引起DN為39%,2型DM引起DN為20%尿毒癥患者死于DN占27%~31%

4醫(yī)學(xué)ppt糖尿?。簩?dǎo)致終末期腎衰的重要原因13%10%60.1%27%糖尿病其它腎小球腎炎高血壓透析病人的主要原發(fā)病UnitedStatesRenalDataSystem.AnnualDataReport.20005醫(yī)學(xué)pptWHO報(bào)告全世界1997年糖尿病患者約1.35億,2025將突破3.0億。在西方發(fā)達(dá)國家糖尿病腎病是導(dǎo)致ERSD的首因。中國最新的數(shù)據(jù)顯示城市人口的患病率在過去的20年內(nèi)翻了3倍，在2010年糖尿病患病人口將躍至3200萬。糖尿病腎病必將是未來ESRD的首因。合并腎血管病變的常見腎臟疾病——糖尿病腎病6醫(yī)學(xué)pptESRD累積發(fā)生率(%)0481216200102030持續(xù)蛋白尿的時(shí)間(年)糖尿病腎病是引起蛋白尿的常見原因蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素7醫(yī)學(xué)pptDN蛋白尿的形成機(jī)制8醫(yī)學(xué)ppt血流動力學(xué)改變高血糖動脈硬化入球及出球小動脈壁玻璃樣變性AngⅡ入球及出球小動脈阻力增高三高9醫(yī)學(xué)ppt

血管性作用：入球A收縮RPF、GFR出球A跨膜壓、濾過分?jǐn)?shù)

腎小球作用：濾過膜孔徑Prol濾出系膜C吞噬作用、ECM合成小球C肥大腎小管作用：Na-k交換、H-NH4交換、小管C肥大RAS與腎臟10醫(yī)學(xué)ppt蛋白非酶糖化葡萄糖+氨基酸R數(shù)小時(shí)Schiff堿數(shù)天Amadori產(chǎn)物系膜C中CF釋放、基質(zhì)產(chǎn)生與膠原蛋白交聯(lián)蛋白質(zhì)沉積循環(huán)免疫復(fù)合物沉積血管壁通透性、抗凝酶表達(dá)數(shù)月，數(shù)周糖基化終末產(chǎn)物(AGE)11醫(yī)學(xué)ppt12醫(yī)學(xué)ppt腎小球?yàn)V過屏障的改變硫酸糖胺聚糖GBM硫酸類肝素腎小球?yàn)V過屏障的改變13醫(yī)學(xué)ppt14醫(yī)學(xué)ppt高血糖血液動力學(xué)山梨醇代謝↑脂代謝異常氧化應(yīng)激↑同型半胱氨酸↑血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷凝血↑纖溶↓炎癥反應(yīng)↑細(xì)胞增生↑血管收縮PKC↑、NFκB↑細(xì)胞因子分泌蛋白尿血栓形成組織缺血糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生機(jī)制15醫(yī)學(xué)pptDN蛋白尿的治療16醫(yī)學(xué)pptDN的臨床分期診斷I期無癥狀I(lǐng)I期尿白蛋白〈20μg/min，運(yùn)動后可增高，休息后可回至正常，血壓正常。

III期（早期DN）尿白蛋白增加（20-200μg/min）,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白和尿視黃醇結(jié)合蛋白增加，部分血壓開始升高。IV期（臨床DN期）尿白蛋白〉300mg/d或出現(xiàn)NS，血壓增高。V期（腎功能衰竭期）Cr和BUN均超過正常17醫(yī)學(xué)pptDN的一體化治療控制血糖控制血壓糾正脂代謝紊亂逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗減少蛋白尿保護(hù)腎功能及積極治療并發(fā)癥18醫(yī)學(xué)ppt低蛋白飲食(LPD)19醫(yī)學(xué)ppt高蛋白飲食導(dǎo)致腎小球高濾過150-60 0 120240(min)餐前餐后腎小球?yàn)V過率(ml/min)高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d9011013020醫(yī)學(xué)ppt低蛋白飲食(LPD)DN從Ⅳ期起即應(yīng)減少飲食蛋白,推薦入量0.8g/kg.d從GFR下降起即應(yīng)低蛋白飲食,推薦入量0.6g/kg.d,并補(bǔ)充復(fù)方α-酮酸制劑0.12g/kg.d透析病人推薦入量1.2~1.3g/kg.dCKD蛋白營養(yǎng)治療專家共識21醫(yī)學(xué)ppt干預(yù)RAS對蛋白尿的作用22醫(yī)學(xué)pptAT2受體動力學(xué)改變非動力學(xué)改變非動力學(xué)改變血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT1受體動力學(xué)改變腎素ACE緩激肽P物質(zhì)腦啡肽RAS交感激活23醫(yī)學(xué)ppt24醫(yī)學(xué)ppt25醫(yī)學(xué)ppt常用的干預(yù)RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑26醫(yī)學(xué)ppt一、ACEI的適應(yīng)癥1.降低高血壓2.減少尿蛋白3.延緩腎損害進(jìn)展27醫(yī)學(xué)pptACEI適應(yīng)癥1：降低高血壓腎臟病合并的高血壓目標(biāo)血壓為：尿蛋白＜1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降達(dá)130/80mmHg（平均動脈壓97mmHg）尿蛋白＞1g/d時(shí)，血壓應(yīng)降達(dá)125/75mmHg（平均動脈壓92mmHg）此時(shí)，ACEI（或ARB）應(yīng)為首選降壓藥28醫(yī)學(xué)ppt29醫(yī)學(xué)ppt苯那普利對24h尿蛋白的影響

47%47.5%劉章鎖<<北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)>>1999,31(2);133/g/d30醫(yī)學(xué)ppt31醫(yī)學(xué)ppt1）ACEI類藥均需從小量開始應(yīng)用，2）然后逐漸加量至起效，對可能存在腎動脈粥樣硬化的老年人更應(yīng)如此，以免降血壓過度。二、ACEI的使用方法32醫(yī)學(xué)pptACEI使用方法1：降低高血壓1）若非血壓極高需迅速降壓，一般宜首選長效ACEI治療。2）為有效降壓，ACEI常需與其它降壓藥物配伍應(yīng)用：A.首選配伍藥為小劑量利尿劑（肌酐清除率＞25ml/min時(shí)可用噻嗪類利尿藥，＜25ml/min時(shí)用小量袢利尿劑，排鈉利尿可提高ACEI降壓療效，但必須注意勿導(dǎo)致脫水）；

33醫(yī)學(xué)pptACEI使用方法1：降低高血壓B.

降壓效果不滿意，再加鈣通道阻滯劑；C.如仍效果差，心率快者加β受體阻斷劑，心率慢者加α受體阻斷劑。D.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也可與ACEI聯(lián)合應(yīng)用。用ACEI降血壓時(shí)，需限制食鹽入量。34醫(yī)學(xué)pptACEI使用方法2：減少尿蛋白及延緩腎損害進(jìn)展為有效減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展，1)ACEI常需較大劑量（比降血壓藥量大）2)且ACEI用藥時(shí)間要久（常需數(shù)年））對于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進(jìn)展(強(qiáng))NKF-K/DOQI35醫(yī)學(xué)ppt何時(shí)開始應(yīng)用ACEI腎臟具有儲備功能，即所謂的“renalreverse”。當(dāng)腎小球?yàn)V過率（GFR）降到50ml以下時(shí)，renalreverse消失，這時(shí)代償性肥大的腎小球處于“三高”狀態(tài)，即球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過，此時(shí)應(yīng)用ACEI效果比較明顯，但事實(shí)上此時(shí)腎功能已有所損害，應(yīng)用ACEI為時(shí)已晚。盡量早期應(yīng)用ACEI36醫(yī)學(xué)ppt使用ACEI時(shí)的注意事項(xiàng)(一)腎功能不全患者SCr<265umol/L(3mg/dl)時(shí)，可用ACEI,首選雙通道排泄藥物；SCr>265umol/L(3mg/dl)時(shí),應(yīng)用存在爭議，如果應(yīng)用需高度警惕高血鉀。雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用ACEI單側(cè)腎動脈狹窄對側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI脫水患者禁用ACEI孕婦禁用ACEI37醫(yī)學(xué)ppt38醫(yī)學(xué)ppt常用的干預(yù)RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑39醫(yī)學(xué)ppt對RAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvsARB長期使用出現(xiàn)AngII”逃逸”完全徹底阻斷RAS系統(tǒng)40醫(yī)學(xué)ppt對腎臟的影響濾過膜AT1受體AT2受體通透性增加過度濾過通透性降低濾過減少蛋白尿蛋白尿AgIIECM合成增加ECM降解減少ECM合成減少ECM降解增加AT1受體AT2受體AgIISiragyHM,CareyRM.Hypertens1999;33:1237-42.NakajimaM,HutchinsonHG,FujinagaM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1995;92:10663-7.HoriuchiM,YamadaT,HayashidaW,DzauVJ.JBiolChem1997;272:11952-8.小球硬化間質(zhì)纖維化促進(jìn)抑制ECM41醫(yī)學(xué)ppt42醫(yī)學(xué)ppt43醫(yī)學(xué)pptARB在腎臟病中的作用

一箭三雕降低血壓降低蛋白尿延緩腎功能不全44醫(yī)學(xué)pptARB：多環(huán)節(jié)阻斷腎臟疾病事件鏈45醫(yī)學(xué)ppt氯沙坦降低尿蛋白的作用月相對基線，蛋白尿的中位百分比改變P=0.0001總體降低35%01224364840200-20-40安慰劑氯沙坦N

EnglJMed2001;345:861-9RENAALBP目標(biāo)值：140/90mmHg46醫(yī)學(xué)ppt048121824-60-40-20020P<0.001-8%-44%

AER的變化(%)纈沙坦氨氯地平時(shí)間(周)纈沙坦降低尿白蛋白的作用

Circulation.2002;106:672-8MARVALBP目標(biāo)值：135/85mmHg47醫(yī)學(xué)ppt小劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用

有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAER(μg/min)P<0.01n=14MARVAL48醫(yī)學(xué)ppt早期

足量

長期

聯(lián)合ARB應(yīng)用原則對于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進(jìn)展(強(qiáng))NKF-K/DOQI49醫(yī)學(xué)ppt常用的干預(yù)RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑50醫(yī)學(xué)ppt51醫(yī)學(xué)ppt聯(lián)合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作用（mg/24hr）組別4周8周C4.7±2.24

5.10±2.35DN33.63±7.80

39.56±7.97ACEI22.1±5.64

26.77±4.67

AT1RA

24.04±6.34

27.78±4.54

ACEI+AT1RA

13.96±4.52

21.22±4.32

劉章鎖，孫石磊<<ASN>>2000多倫多52醫(yī)學(xué)ppt常用的干預(yù)RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑53醫(yī)學(xué)ppt54醫(yī)學(xué)pptCCB55醫(yī)學(xué)ppt現(xiàn)代觀點(diǎn)是不僅具有降低血壓作用又能改善腎內(nèi)血流動力學(xué)、延緩腎損害的藥物將是治療的首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素ⅡⅠ型受體拮抗劑（AT1RA）鈣離子通道阻滯劑（CCB）56醫(yī)學(xué)pptCCB改善腎血流動力學(xué)迅速選擇性擴(kuò)張入球小動脈，對出球小動脈無顯著影響，短期內(nèi)出現(xiàn)GFR、RPF對GFR中度下降的患者，能顯著升高GFR和RPF對合并糖尿病或非糖尿病腎病的高血壓患者，并無短期內(nèi)使GFR或RPF下降的作用57醫(yī)學(xué)pptCCB保護(hù)腎臟功能的機(jī)制降低循環(huán)血壓減少腎臟肥大調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn)降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基形成高血壓腎臟保護(hù)—CCB58醫(yī)學(xué)pptCCB在腎臟疾病中的特殊優(yōu)點(diǎn)作用快，不受攝鹽情況的影響對腎功能影響少沒有咳嗽副作用對腎動脈狹窄者可以應(yīng)用有較好排水、排鈉作用對腎移植、造影劑以及順鉑所致的ARF應(yīng)用有特殊作用與ACEI類合用可加強(qiáng)對腎臟的保護(hù)作用59醫(yī)學(xué)pptACEI,ARB和非二氫吡啶類CCB在減少DN患者尿蛋白方面較其他降壓藥更有效(強(qiáng))NKF-K/DOQI在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延緩腎病微量白蛋白尿的進(jìn)展(強(qiáng))60醫(yī)學(xué)ppt噻唑烷二酮

(TZDs)61醫(yī)學(xué)pptTGF

1α-SMATIMPFN，ColⅢ等ECMPAI－ⅠRGZPPAR﹣抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成

抑制慢性炎癥過程

62醫(yī)學(xué)ppt胰島素增敏劑一些動物和臨床研究提示，TZDs在糖尿病狀態(tài)下能夠通過非胰島素增敏途徑發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用,如:降低微量白蛋白尿防止系膜擴(kuò)張、腎小球ECM堆積和腎小球硬化的早期發(fā)生

WestonWM,HeiseMA,PorterLE,etal.Diabetes,2001,50(Suppl2)劉章鎖,牛紅心,程根陽,等.中華腎臟病雜志,2004,20(2)

63醫(yī)學(xué)ppt

HMG-CoA還原酶抑制劑64醫(yī)學(xué)ppt糖尿病的綜合治療降糖調(diào)脂降壓(他汀類降脂藥)65醫(yī)學(xué)ppt氟伐他汀減少NS患者蛋白尿和改善CcrGheithOetal.Nephron2002;91:612–619.尿蛋白(g/day)P=0.049肌酐清除率(mL/min)NSP=0.0001安慰劑(n=22)來適可l?(n=21)66醫(yī)學(xué)ppt氟伐他汀在腎臟保護(hù)方面的作用糾正脂代謝異?？筁DL-C的氧化作用改善內(nèi)皮細(xì)胞功能抗炎癥作用抗增殖作用：抑制纖維母細(xì)胞，系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖和基質(zhì)合成免疫調(diào)節(jié)作用腎病綜合癥患者減少蛋白尿和延緩腎功能進(jìn)展預(yù)防和降低腎功能損傷患者心血管事件的發(fā)生率延緩慢性腎臟疾病（CKD)的腎功能損害進(jìn)程IgA腎病和糖尿病腎?。簻p少蛋白尿和系膜細(xì)胞增殖67醫(yī)學(xué)pptMMF68醫(yī)學(xué)ppt炎癥與糖尿病腎病研究的新認(rèn)識

DN腎損傷與炎癥細(xì)胞DN腎損傷與趨化因子DN腎損傷與黏附因子RAS系統(tǒng)和NF-κB在DN腎損傷炎癥反應(yīng)中的作用69醫(yī)學(xué)ppt麥考酚酸酯持續(xù)減少T/B淋巴細(xì)胞、系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖體外大部腎切除證實(shí)其可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖MMF能明顯抑制鏈脲霉素糖尿病大鼠及小鼠腎組織IFN-γ、IL-10的產(chǎn)生CinExpImmunol.2002;129:214-22370醫(yī)學(xué)pptRicardoUtimura,etal.KidInt,2003;63一組單用胰島素

一組用相同劑量的胰島素加霉酚酸酯(MMF)

6～8周高血壓、蛋白尿、腎小球高濾過、巨噬細(xì)胞濾出和廣泛的腎小球硬化無上述表現(xiàn)

71醫(yī)學(xué)ppt醛固酮拮抗劑72醫(yī)學(xué)ppt經(jīng)典的功能：負(fù)責(zé)腎臟、結(jié)腸、唾液腺和汗腺上皮細(xì)胞的鈉鉀交換近年來的發(fā)現(xiàn)：心、腎纖維化及心腎功能異常與醛固酮異常增高密切相關(guān)醛固酮的功能73醫(yī)學(xué)ppt醛固酮引起進(jìn)行性腎功能損害的機(jī)理上調(diào)Ang-II受體強(qiáng)化Ang-II受體的升壓效應(yīng)增加血管平滑肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流調(diào)節(jié)Ang-II對PAI-1表達(dá)的影響刺激TGF-β1的合成產(chǎn)生氧自由基（ROS）內(nèi)皮功能異常74醫(yī)學(xué)ppt醛固酮對腎小球硬化間質(zhì)纖維化的促進(jìn)作用醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)脂)醛固酮ECM降解

纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶

PAI-1生成增加Ang-IITGF-β1組織纖維化ROS75醫(yī)學(xué)ppt前列腺素EI（PGEI）注射液

76醫(yī)學(xué)ppt