如何申請(qǐng)F(tuán)DACEPEDMF專業(yè)資料

[歐盟注冊(cè)]

如何申請(qǐng)F(tuán)DA、CEP、EDMF？（轉(zhuǎn)載）--僅供參考

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原料藥申請(qǐng)ＦＤＡ批準(zhǔn)的基本程序如下：（１）根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研，摸清美國(guó)市場(chǎng)目前的銷售情況，對(duì)市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)與走向做出對(duì)的的預(yù)測(cè)、分析，在此基礎(chǔ)上，選好申請(qǐng)ＦＤＡ認(rèn)證的品種。（２）選擇好申請(qǐng)代理人（代理人）和代理經(jīng)銷商（經(jīng)銷商）并向ＦＤＡ遞交委托代理的證明書(shū)即委托書(shū)。（３）編寫(xiě)申請(qǐng)文獻(xiàn)，化學(xué)原料為ＤＭＦ，交代理人修改定稿后，由代理人向ＦＤＡ遞交，取得ＤＭＦ分派號(hào)和ＮＤＣ登記號(hào)。（４）ＦＤＡ收到材料后將發(fā)函告知表達(dá)何時(shí)收到何產(chǎn)品的ＤＭＦ資料，ＤＭＦ分派號(hào)是多少，該產(chǎn)品由誰(shuí)供貨，由誰(shuí)代理、誰(shuí)經(jīng)營(yíng)，另一方面說(shuō)明根據(jù)ＮＤＡ（新藥申請(qǐng)）程序，ＦＤＡ將來(lái)檢查。（５）工廠按ＧＭＰ規(guī)定進(jìn)行廠房、設(shè)備和各項(xiàng)管理方面的準(zhǔn)備工作。其間，代理和代理商也許合作幾次預(yù)檢。（６）ＦＤＡ派員檢查。檢查按他們的檢查指南并對(duì)照ＤＭＦ文獻(xiàn)逐項(xiàng)對(duì)照，查后當(dāng)場(chǎng)寫(xiě)出書(shū)面意見(jiàn)并由檢查人員向ＦＤＡ報(bào)告檢查結(jié)果。（７）ＦＤＡ審核批準(zhǔn)后告知代理商，由代理商告知外貿(mào)部簽約，可知該藥品已獲準(zhǔn)可直接進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。（８）每年通過(guò)代理人向ＦＤＡ遞交一份ＤＭＦ修改材料，２－３年接受一次復(fù)查。根據(jù)美國(guó)的聯(lián)邦管理法規(guī)定，在美國(guó)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)品者須向美國(guó)食品藥物管理局（ＦＤＡ）申請(qǐng)注冊(cè)并遞交有關(guān)文獻(xiàn)、化學(xué)原料藥按規(guī)定提交一份新藥申請(qǐng)（ＮＤＡ）的藥物管理檔案：ＤＭＦ。ＤＭＦ是藥物管理檔案（ＤＲＵＧＭＡＳＴＥＲＦＩＬＥ）的英文名首字母縮寫(xiě)詞，是一份文件，由生產(chǎn)廠提供的具體的某藥品生產(chǎn)過(guò)程的資料，便于ＦＤＡ對(duì)該廠產(chǎn)品有個(gè)全面了解。ＤＭＦ定為ＤＭＦ系一機(jī)密參考資料，內(nèi)容涉及：生產(chǎn)、加工、包裝或貯存某一物質(zhì)時(shí)所用的具體廠房設(shè)施，生產(chǎn)方法或物件等詳盡的資料。國(guó)際上常把ＤＭＦ稱作“公司文化”或生產(chǎn)單位文化，許多國(guó)家法規(guī)規(guī)定有生產(chǎn)設(shè)施和監(jiān)控的資料以擬定藥品的生產(chǎn)是通過(guò)ＧＭＰ得到保證的。呈報(bào)的ＤＭＦ有五種類型：第一類，生產(chǎn)地點(diǎn)和廠房設(shè)施、人員；第二類，中間體、原料藥和藥品；第三類型，包裝物料；第四類，輔料、著色劑、香料、香精及其他添家劑；第五類，非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料，每一ＤＭＦ應(yīng)只但是具有一類資料。上報(bào)的ＤＭＦ原件在收屆時(shí)經(jīng)鑒定擬定在格式和內(nèi)容上符合規(guī)定規(guī)定，ＦＤＡ就會(huì)確認(rèn)收到并對(duì)其指定一個(gè)ＤＭＦ編號(hào)，ＦＤＡ收受ＤＭＦ以及將ＤＭＦ編號(hào)并不說(shuō)明ＦＤＡ對(duì)這一文獻(xiàn)表達(dá)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)。ＦＤＡ為證實(shí)申請(qǐng)書(shū)而要查閱ＤＭＦ資料前，ＤＭＦ持有者必須向ＦＤＡ呈報(bào)授權(quán)信件一式二份，允許ＦＤＡ查閱ＤＭＦ，假如ＦＤＡ審查員在審查ＮＤＡ（新藥申請(qǐng)書(shū)）ＡＮＤＡ（新藥簡(jiǎn)略申請(qǐng)書(shū)）等申請(qǐng)書(shū)時(shí)需查閱ＤＭＦ，發(fā)現(xiàn)資料不全，則會(huì)在回復(fù)申請(qǐng)時(shí)把局限性處指出，由申請(qǐng)者告知ＤＭＦ持有者把ＤＭＦ加以改正。ＤＭＦ持有者的責(zé)任有：改動(dòng)ＤＭＦ時(shí)作所需告知了授權(quán)可查閱ＤＭＦ的人員名單；指定代理商；ＤＭＦ所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓，當(dāng)ＤＭＦ持有者希望終止ＤＭＦ時(shí)，應(yīng)向ＤＭＦ部門上報(bào)一份申請(qǐng)書(shū)說(shuō)明終止理由。隨著加入世貿(mào)組織和世界經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，我國(guó)民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)就要面對(duì)一個(gè)新的課題――走出國(guó)門參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，這既是機(jī)會(huì)也有風(fēng)險(xiǎn)存在。既往原料藥出口的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)很多，類似漢姆、凱華這種國(guó)外（或國(guó)外背景）公司運(yùn)用我們不熟悉外部情況又急于出口的心理，以很小的代價(jià)就得到證書(shū)持有人、貿(mào)易代理權(quán)等很大價(jià)值的權(quán)益，在初期的COS證書(shū)和FDA認(rèn)證通過(guò)中絕大多數(shù)權(quán)利被代理公司把持，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)公司只是為別人做嫁衣得到微局限性道的一點(diǎn)利潤(rùn)，完全沒(méi)有市場(chǎng)的積極權(quán)且尚有技術(shù)機(jī)密無(wú)法保證的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在公司的自主意識(shí)得到很大提高，但信息不明了、理解混亂的情況仍然沒(méi)得到改善，特別是后來(lái)介入的征詢公司由于出發(fā)點(diǎn)不同樣也都說(shuō)法不一，這讓公司更是無(wú)法判斷。所以現(xiàn)在國(guó)內(nèi)公司迫切需要一個(gè)權(quán)威的聲音，需要與國(guó)外法規(guī)當(dāng)局直接接觸，鑒于此，中國(guó)藥學(xué)會(huì)與FDA、COS專業(yè)征詢機(jī)構(gòu)北京康利華征詢服務(wù)有限公司在11月舉辦了歐洲藥品（COS/CEP、EDMF、GENERIC）國(guó)際研討會(huì)，邀請(qǐng)EDQM官員，Q7A核心專家等參與研討培訓(xùn)，國(guó)內(nèi)70多家公司近百名代表參與了研討學(xué)習(xí)。在為期三天的會(huì)議中，專家們介紹的歐盟藥品注冊(cè)知識(shí)覆蓋面廣，內(nèi)容豐富，通過(guò)一番整理，現(xiàn)作一簡(jiǎn)樸的介紹。一、歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）簡(jiǎn)介隨著加入WTO和世界經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，在藥品貿(mào)易方面，國(guó)內(nèi)公司逐步走出國(guó)門，接受國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)和技術(shù)壁壘挑戰(zhàn)。在歐洲市場(chǎng)，歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的COS證書(shū)是國(guó)內(nèi)原料藥成功進(jìn)入歐洲的首選注冊(cè)程序。因此更多地了解歐洲藥品質(zhì)量管理局的管理系統(tǒng)以及COS證書(shū)的規(guī)定，成為很多公司的迫切需要。歐洲理事會(huì)下屬的EDQM是歐洲藥品管理系統(tǒng)的核心，旨在保證在歐洲生產(chǎn)和銷售的藥品具有同等優(yōu)良的品質(zhì)，同時(shí)促進(jìn)了資源的進(jìn)一步集中和共享。EDQM是在歐盟和歐洲理事會(huì)不斷的合作中建立和發(fā)展起來(lái)的，它有效地滿足了減少藥品自由貿(mào)易中的技術(shù)壁壘以及合理使用公共健康資源的需要。與歐盟相比，歐洲理事會(huì)擁有更多的成員國(guó)（現(xiàn)在是45個(gè)成員國(guó)，不久將變成46個(gè)），這意味著歐盟以外的歐洲國(guó)家可以與歐盟國(guó)家平等地參與藥品方面的合作，同時(shí)也推動(dòng)了這些國(guó)家加入歐盟的進(jìn)程。1、這種合作通?；谝韵聨讉€(gè)方面：A、國(guó)際協(xié)商會(huì)議（由歐盟和32個(gè)歐洲成員國(guó)簽署的歐洲藥典協(xié)定）

共同體法（歐盟法規(guī)和解釋）

其它約定（歐洲理事會(huì)，歐盟委員會(huì)和歐洲藥品評(píng)審局（EMEA）之間簽署的）；B、自發(fā)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)：以歐洲和非歐洲國(guó)家的觀測(cè)員身份，推動(dòng)歐洲藥品標(biāo)準(zhǔn)與各國(guó)法規(guī)之間的融合。2、有關(guān)合作已經(jīng)在以下領(lǐng)域開(kāi)展：A、歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)（約1850個(gè)專論和280個(gè)總論）；B、歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)程序，這一程序合用于所有原材料生產(chǎn)商；C、官方藥物實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)（OMCL）：該網(wǎng)絡(luò)目前涉及了來(lái)自近40個(gè)國(guó)家的100多個(gè)合作實(shí)驗(yàn)室。OMCL促進(jìn)了歐洲國(guó)家之間藥物檢查結(jié)果的互認(rèn)，并保證各國(guó)患者可以獲得相同質(zhì)量的藥品。二、歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)（COS/CEP）1、簡(jiǎn)介歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)COS——certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia。又稱CEP證書(shū)。是由成立于1964年的歐洲藥典委員會(huì)即歐洲藥物質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）頒發(fā)的用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)專論描述的方法嚴(yán)格控制的，其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書(shū)。它是隨著歐洲市場(chǎng)的一體化進(jìn)程的逐步發(fā)展而于1992年出現(xiàn)的，其目的就是為了減少生產(chǎn)廠家和有關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)的大量的反復(fù)性工作，促進(jìn)歐洲藥品市場(chǎng)的一體化進(jìn)程。與美國(guó)FDA對(duì)原料藥品規(guī)定的藥物管理檔案（DMF）相比，歐洲COS證書(shū)申請(qǐng)文獻(xiàn)更注重的是藥物自身的性質(zhì)，涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和安全性研究等等。要取得此證書(shū)，生產(chǎn)商需要提交一份具體的檔案，其中也許具有機(jī)密資料。此證書(shū)用戶表白通過(guò)應(yīng)用歐洲藥典有關(guān)專論，及證書(shū)上所列出的必要方法，可以檢查藥物原料和輔料是否合用于藥品的生產(chǎn)，也就是說(shuō)，從這一特定方法（涉及原材料）生產(chǎn)的藥物中的所有也許雜質(zhì)和污染都可以由有關(guān)專論的規(guī)定完全控制。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的COS證書(shū)程序是基于歐洲公共健康委員會(huì)部分表決通過(guò)的AP-CSP(93)4號(hào)決議而產(chǎn)生的。COS證書(shū)的目的是評(píng)估和判斷使用歐洲藥典專論控制原料藥的化學(xué)純度、微生物品質(zhì)和TSE（TransmittinganimalSpongiformEncephalopathyagent傳播性動(dòng)物海綿狀腦病體）風(fēng)險(xiǎn)的合用性。這一程序顯示了各部門之間典型的合作關(guān)系，如CHMP（人用藥委員會(huì)）,CVMP（獸用藥委員會(huì)）和歐洲藥典委員會(huì)，這些部門在指導(dǎo)工業(yè)界的同時(shí),共同努力尋找實(shí)用的解決方案，并在不使評(píng)估程序復(fù)雜化的前提下提高質(zhì)量保證。證書(shū)管理處已經(jīng)明確表達(dá)：對(duì)于已有歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)商，應(yīng)選用COS證書(shū)程序。由歐洲藥典委員會(huì)官員、CHMP/CVMP聯(lián)合工作組、CHMP生物技術(shù)工作組、CVMP免疫產(chǎn)品工作組、草藥產(chǎn)品工作組和歐盟委員會(huì)代表、EMEA、EDQM等共同組成的指導(dǎo)委員會(huì)，在實(shí)行COS程序時(shí)貫徹了磋商、協(xié)調(diào)和合作的原則，指導(dǎo)委員會(huì)每年舉行一次會(huì)議，以保持有關(guān)許可、藥典和合用性證書(shū)政策的連貫性。除了負(fù)責(zé)政策方針的指導(dǎo)委員會(huì)，EDQM還針對(duì)化學(xué)物質(zhì)和TSE風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)分別設(shè)立了兩個(gè)技術(shù)顧問(wèn)團(tuán)，由文獻(xiàn)審查專家組成。顧問(wèn)團(tuán)重要負(fù)責(zé)解決證書(shū)申請(qǐng)文獻(xiàn)審查員提出的任何技術(shù)或科學(xué)問(wèn)題。截止到2023年3月底，EDQM共頒發(fā)COS證書(shū)1520份，其中有關(guān)化學(xué)藥品的證書(shū)970份，占63.8%需做TSE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的生物原料證書(shū)430件，占28.28％，兩者兼有的（即需要做TSE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的化學(xué)藥品）43件，占2.82%，被撤消的證書(shū)75件，占4.93%，實(shí)際有效的證書(shū)總數(shù)為1445件。中國(guó)只有24家制藥公司的45件COS證書(shū)，撤消2件，實(shí)際有效的COS證書(shū)為43件，僅占全球頒發(fā)證書(shū)總額的2.97%，所有集中在化學(xué)藥品。2、COS證書(shū)的合用范圍COS證書(shū)合用于已收錄于歐洲藥典中的以下物質(zhì)：—合成或提取的有機(jī)或無(wú)機(jī)物（原料藥或藥用輔料）；—通過(guò)發(fā)酵獲得的非直接基因產(chǎn)物，即微生物的代謝產(chǎn)物，無(wú)論該微生物是否通過(guò)傳統(tǒng)方法或r-DNA技術(shù)修飾；—具有傳播動(dòng)物海綿狀腦?。═SE）危險(xiǎn)的產(chǎn)品（注：此類產(chǎn)品可單獨(dú)申請(qǐng)COS證書(shū)或進(jìn)行TSE危險(xiǎn)性評(píng)估，也可兩項(xiàng)共同申請(qǐng)）。COS證書(shū)不合用于直接基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)），源于人類組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等。3、COS證書(shū)產(chǎn)生的背景、發(fā)展與現(xiàn)狀由于有著眾多的人口及發(fā)達(dá)的經(jīng)濟(jì)，歐洲是世界上巨大的藥品消耗地區(qū)，同時(shí)也是向外輸出藥物制劑的最大地區(qū)。與美國(guó)同樣，出于對(duì)自身資源和環(huán)保的考慮，決大多數(shù)歐洲國(guó)家嚴(yán)格控制原料藥的生產(chǎn)規(guī)模。歐洲制藥工業(yè)發(fā)達(dá)并且歷史悠久，集中了很多世界重要跨國(guó)制藥公司，成為世界上向外輸出藥品制劑最多的地區(qū)。隨著歐洲逐漸一體化，歐盟版圖不斷擴(kuò)大,作為一個(gè)整體，它正成為世界上最大的原料藥進(jìn)口市場(chǎng)之一，也是我國(guó)眾多原料藥生產(chǎn)廠家的重要目的市場(chǎng)。由于歐洲國(guó)家一般較小，經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)一體化一直是大勢(shì)所趨,進(jìn)程在不斷加速。早在1964年，歐盟就成立了統(tǒng)一的公共衛(wèi)生委員會(huì)（PublicHealthCommittee）和歐洲藥典委員會(huì)(CommitteeofEuropeanPharmacopoeia)，頒布了在所有成員國(guó)內(nèi)都具有法律效力的歐洲藥典。歐洲藥典委員會(huì)也由最初的八個(gè)成員國(guó)發(fā)展到現(xiàn)在三十一個(gè)成員國(guó)，涉及：奧地利、比利時(shí)、波黑、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國(guó)、丹麥、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、希臘、匈牙利、冰島、愛(ài)爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和國(guó)、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫聯(lián)盟、土耳其、英國(guó)等，基本上涵蓋了歐洲的重要國(guó)家。在公共衛(wèi)生委員會(huì)和歐洲藥典委員會(huì)的協(xié)調(diào)和規(guī)范下，近幾年歐洲的醫(yī)藥管理體制和法規(guī)發(fā)生了明顯的變化。對(duì)成員國(guó)以外的醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入成員國(guó)市場(chǎng)的管制政策也做出了相應(yīng)的調(diào)整。1995年阿姆斯特丹條約（TreatyofAmsterdam）生效以后，歐盟成立了專門的藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)——?dú)W洲藥物評(píng)審局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）。EMEA將制劑藥品上市的核準(zhǔn)（MarketingAuthorization）程序提成兩種，即"集中申請(qǐng)"和"互認(rèn)申請(qǐng)"。這兩種申請(qǐng)的目的就是為了消除各成員國(guó)之間的上市核準(zhǔn)結(jié)果互不認(rèn)可現(xiàn)象，減少有關(guān)當(dāng)局和生產(chǎn)公司的反復(fù)性工作，消除成員國(guó)之間的藥品貿(mào)易障礙，促進(jìn)市場(chǎng)的一體化。這兩種申請(qǐng)程序的結(jié)果是：一個(gè)藥品的上市申請(qǐng)一旦獲得批準(zhǔn)，將自動(dòng)或通過(guò)一定程序在歐盟所有的成員國(guó)上市。4、獲得COS證書(shū)的程序a．生產(chǎn)廠家或申請(qǐng)代理機(jī)構(gòu)通過(guò)銀行向認(rèn)證秘書(shū)處匯去證書(shū)申請(qǐng)的有關(guān)費(fèi)用，并將完畢的申請(qǐng)表格和藥物檔案（Dossier）一并遞交給歐洲藥物質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）的認(rèn)證秘書(shū)處。b．認(rèn)證秘書(shū)處收到申請(qǐng)文獻(xiàn)后，在一定期限內(nèi)將安排評(píng)審。評(píng)審由認(rèn)證秘書(shū)處指定的評(píng)審委員小組（必要時(shí)也可由相關(guān)的技術(shù)顧問(wèn)委員會(huì)）來(lái)完畢，以給出是否可以頒發(fā)COS證書(shū)的結(jié)論。c．結(jié)果告知：認(rèn)證秘書(shū)處采用必要的方式將文獻(xiàn)評(píng)審結(jié)果及是否可以頒發(fā)COS證書(shū)的結(jié)論告之申請(qǐng)人。5、COS證書(shū)的修訂a、與第五版歐洲藥典（2023年6月出版發(fā)行）相關(guān)的修訂COS證書(shū)是證明對(duì)已生效的歐洲藥典的專論或總論的適應(yīng)性，因此必要時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥典增補(bǔ)本或新版藥典的規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)的修訂?；跉W洲藥典第五版的內(nèi)容，EDQM將會(huì)對(duì)已授予證書(shū)進(jìn)行必要的修訂。證書(shū)持有人有責(zé)任向該原料藥的使用商提供修訂的證書(shū)；而上市許可的持有人有責(zé)任向許可機(jī)構(gòu)提交相應(yīng)的修訂申請(qǐng)文獻(xiàn)。有關(guān)修訂程序的具體內(nèi)容將在近期公布，基本規(guī)定如下：――COS證書(shū)將會(huì)根據(jù)當(dāng)前版本的藥典和相關(guān)增補(bǔ)加以更新，并使用新的標(biāo)記和證書(shū)紙；――修訂所有EDQM頒發(fā)的合用于歐洲藥典第四版規(guī)定化學(xué)純度和微生物品質(zhì)的證書(shū)；――歐洲藥典第五版將于2023年1月1日開(kāi)始生效。在新版藥典的第XV-XIX頁(yè)列出了所有新的、修訂的、更正的和刪除內(nèi)容的總結(jié)，這些內(nèi)容也可以在EDQM的網(wǎng)站中找到。證書(shū)持有人有責(zé)任更新所涉及物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，并且向EDQM提交相關(guān)信息以修訂和更新已有的COS證書(shū)。關(guān)于COS證書(shū)修訂的具體規(guī)定EDQM將會(huì)直接聯(lián)系相關(guān)的證書(shū)持有人。b、與變化有關(guān)的修訂對(duì)于證書(shū)申請(qǐng)文獻(xiàn)中所描述信息的任何變化，證書(shū)持有人應(yīng)及時(shí)告知EDQM，通過(guò)遞交申請(qǐng)表和其它必要的文獻(xiàn)，證明符合現(xiàn)有的法規(guī)指南。

三、EDMF文獻(xiàn)簡(jiǎn)介1、定義歐洲藥物管理檔案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的基本情況的支持性技術(shù)文獻(xiàn)。又稱原料藥主文獻(xiàn)檔案（ASMF）。它的申請(qǐng)必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行。當(dāng)原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請(qǐng)人時(shí)，也就是說(shuō)當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時(shí)，為了保護(hù)原料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價(jià)值的技術(shù)機(jī)密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官方機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)。分為公開(kāi)部分和保密部分。與美國(guó)FDA的DMF涵概藥品生產(chǎn)的全過(guò)程CMC（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，歐洲D(zhuǎn)MF則重要強(qiáng)調(diào)第一個(gè)C，即Chemistry。具體的說(shuō)，EDMF的重要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等。作者:yangjiaoai發(fā)布日期:2023-08-162、EDMF分為兩部分：1.申請(qǐng)人部分（AP）：供制劑申請(qǐng)人使用的非保密信息；2.限制部分（RP）：EDMF持有人認(rèn)為是保密的信息。3、EDMF的合用范圍：EDMF合用于以下三類原料藥的申請(qǐng)：--仍由專利保護(hù)的新的原料藥，并且這種原料藥沒(méi)有涉及在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國(guó)的藥典之中；--已過(guò)專利保護(hù)期的原料藥，并且這種原料藥沒(méi)有涉及在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國(guó)的藥典之中；--涉及在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國(guó)的藥典之中的原料藥，當(dāng)這種原料藥使用一個(gè)也許留下藥典專論沒(méi)有提到的雜質(zhì)并且藥典專論不能足夠控制其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時(shí)。4、EDMF的變動(dòng)和更新假如EDMF持有人需要對(duì)EDMF的公開(kāi)部分和保密部分做出變動(dòng)，則任何變動(dòng)均要向主管當(dāng)局或EMEA上報(bào)，并告知所有申請(qǐng)人。若僅是修改EDMF的保密部分，并且生產(chǎn)采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)范圍均沒(méi)有發(fā)生改變，修改信息只需提供應(yīng)主管當(dāng)局；假如需要修改EDMF的公開(kāi)部分，此信息必須提供應(yīng)其他申請(qǐng)人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請(qǐng)人將通過(guò)適當(dāng)?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請(qǐng)文檔。EDMF持有人應(yīng)對(duì)EDMF文獻(xiàn)在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝，質(zhì)量控制，技術(shù)發(fā)展法規(guī)和科研規(guī)定方面保持內(nèi)容更新。假如沒(méi)有任何改變，在歐盟內(nèi)使用此EDMF的第一個(gè)五年后，EDMF持有人應(yīng)正式聲明EDMF文獻(xiàn)的內(nèi)容仍然是不變和合用的，并提交一份更新的申請(qǐng)人或制劑生產(chǎn)廠家的名單。5、EDMF的遞交程序根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的規(guī)定，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請(qǐng)時(shí)遞交，并且只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表（如，進(jìn)口商）才干遞交EDMF。遞交的EDMF應(yīng)涉及兩個(gè)部分：--EDMF的申請(qǐng)人部分（即公開(kāi)部分）；--原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。兩個(gè)部分要分開(kāi)遞交，由于藥品上市許可證的申請(qǐng)人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開(kāi)部分和保密部分組成的一個(gè)完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)的評(píng)審機(jī)構(gòu)。公開(kāi)部分的一個(gè)副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請(qǐng)人，并由申請(qǐng)人將此部分涉及在上市許可證的申請(qǐng)文獻(xiàn)中。因此，EDMF程序僅合用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請(qǐng)人的情況。假如歐洲的藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)證，證明遞交的EDMF申請(qǐng)文獻(xiàn)是真實(shí)有效的，則給予藥品上市許可證的申請(qǐng)人一個(gè)EDMF登記號(hào)（ReferenceNo.）。這樣我們作為原料藥的生產(chǎn)廠家，就可以將我們的原料藥產(chǎn)品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn)。6、EDMF的評(píng)估當(dāng)EDMF文獻(xiàn)被提交后，歐洲各國(guó)的主管當(dāng)局或歐洲藥物評(píng)審局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）會(huì)對(duì)EDMF的公開(kāi)部分和保密部分進(jìn)行評(píng)估并提問(wèn)。對(duì)EDMF公開(kāi)部分的提問(wèn)會(huì)寫(xiě)進(jìn)整個(gè)評(píng)估報(bào)告并轉(zhuǎn)給申請(qǐng)人，對(duì)EDMF保密部分的提問(wèn)則被包含在評(píng)估報(bào)告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人（EDMFHolders），但主管當(dāng)局或EMEA會(huì)將上述情況連同所提問(wèn)題的性質(zhì)告知申請(qǐng)人。申請(qǐng)人負(fù)責(zé)EDMF持有人及時(shí)解答這些問(wèn)題。一旦由于這些針對(duì)保密部分的提問(wèn)和解答使得公開(kāi)部分內(nèi)容發(fā)生變動(dòng)，EDMF持有人將有責(zé)任向申請(qǐng)人提供更新的公開(kāi)部分的文獻(xiàn)，并由申請(qǐng)人提供應(yīng)評(píng)審機(jī)構(gòu)。四、EDMF登記和COS證書(shū)的比較EDMF和COS證書(shū)都是原料藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)有效而必需的支持性材料，兩者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文獻(xiàn)以便支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在歐洲的上市申請(qǐng)（MAA）；它們之間究竟有什么不同呢？一方面，是評(píng)審方式上的不同。EDMF是由單個(gè)國(guó)家的機(jī)構(gòu)評(píng)審的，是作為制劑上市許可申請(qǐng)文獻(xiàn)的一部分而與整個(gè)制劑的上市許可的申請(qǐng)文獻(xiàn)一起進(jìn)行評(píng)審的。針對(duì)不同的制劑，不同的評(píng)審機(jī)構(gòu)有不同的側(cè)重，因而會(huì)對(duì)文獻(xiàn)有不同的規(guī)定，提出不同的問(wèn)題。無(wú)論原料藥物用于哪個(gè)制劑的生產(chǎn)，也無(wú)論該EDMF是否已進(jìn)行過(guò)登記，都要進(jìn)行重新評(píng)審，因而對(duì)我們這些原料藥的生產(chǎn)廠家來(lái)說(shuō)是多次申請(qǐng)登記，要花費(fèi)更多的時(shí)間和精力。而COS申請(qǐng)文獻(xiàn)是由有關(guān)當(dāng)局組成的專家委員會(huì)集中評(píng)審的，評(píng)審結(jié)果將決定是否發(fā)給COS證書(shū)。一個(gè)原料藥一旦取得COS證書(shū)，就可以用于歐洲藥典委員會(huì)的三十一個(gè)成員國(guó)內(nèi)的所有制劑生產(chǎn)廠家的制劑生產(chǎn)。另一方面，針對(duì)的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請(qǐng)（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請(qǐng)；而COS證書(shū)則是直接將證書(shū)頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠家獨(dú)立申請(qǐng),并不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，因而生產(chǎn)廠家在申請(qǐng)過(guò)程中更加積極。第三，合用的范圍不同。EDMF程序合用于所有的原料藥品，只要是原料藥，無(wú)論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過(guò)EDMF文獻(xiàn)的方式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，而COS證書(shū)只能解決歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當(dāng)然不僅是原料藥，也涉及生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國(guó)的藥用輔料也可以申請(qǐng)COS證書(shū)。第四，所規(guī)定提供的資料不同。比如EDMF文獻(xiàn)必須涉及藥物的穩(wěn)定性研究資料，而COS證書(shū)的申請(qǐng)文獻(xiàn)并不強(qiáng)求這些資料。第五，申請(qǐng)的結(jié)果不同。申請(qǐng)COS證書(shū)的結(jié)果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家一個(gè)證書(shū)，只要將這個(gè)證書(shū)的復(fù)印件提供應(yīng)歐洲方面的中間商或終端用戶，對(duì)方就可以購(gòu)買我們的原料藥，而EDMF文獻(xiàn)登記的結(jié)果是只告訴制劑生產(chǎn)廠家一個(gè)EDMF文獻(xiàn)的登記號(hào)，歐洲評(píng)審機(jī)構(gòu)不會(huì)將這個(gè)登記號(hào)告訴原料藥的生產(chǎn)廠家，原料藥的生產(chǎn)廠家只能從負(fù)責(zé)申請(qǐng)登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠家那兒查詢這個(gè)登記號(hào)。五、ICH簡(jiǎn)介ICH,實(shí)際是指人用藥物注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(InternationalConferenceonHarmonizationOFTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)。ICH是由歐盟、美國(guó)、日本三方成員國(guó)發(fā)起,并由三方成員國(guó)的藥品管理當(dāng)局與三方成員國(guó)的制藥公司管理機(jī)構(gòu)為重要成員所組成。六個(gè)參與單位分別為：歐洲聯(lián)盟(EU),歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(JPMA)，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)，美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)(PRMA)。此外，世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲自由貿(mào)易區(qū)（EFTA）和加拿大衛(wèi)生保健局（CHPA）作為觀測(cè)員，國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（IFPMA）作為制藥工業(yè)的保護(hù)傘組織參與協(xié)調(diào)會(huì)。成立該組織的目的：（１）對(duì)三方成員國(guó)之間人用藥物注冊(cè)技術(shù)規(guī)定通過(guò)國(guó)際協(xié)調(diào)取得一致。（２）對(duì)新藥研究開(kāi)發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改善與革新以期提高研究質(zhì)量。（３）節(jié)約人力、動(dòng)物、物資等資源,縮短研究開(kāi)發(fā)周期,節(jié)約經(jīng)費(fèi)開(kāi)支。（４）提高新藥研究、開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、上市的效率,為控制疾病提供更多更好的新藥。六、CTD文獻(xiàn)簡(jiǎn)介隨著由美國(guó)，歐洲和