2023-2024免疫細胞療法行業(yè)發(fā)展白皮書

癌癥（包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等）死亡率下降了33%，直國內(nèi)外以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物的成功上市，已經(jīng)證明了免疫治療策略臨床轉化的潛力和商業(yè)價值。而除了用藥物解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，另一個思路在于，直接利用人體內(nèi)的免疫細胞，將它們在體外進行改造，大量復制后再回輸?shù)交寄壳叭駽AR-T（全稱為嵌合抗原受體T細胞）產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，已有10款CAR-T產(chǎn)品制備成功率不穩(wěn)定等，這些痛點也給CAR-T產(chǎn)品的臨床應用帶來重大阻礙，尤其是在歐隨著CAR-T市場的爆火、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-M、Treg等細胞療法也隨即帶火，TIL、TCR-T也有數(shù)十家，相信隨著Iovance的TIL療法與Adaptimmune的TCR-T療法申請上市并步入商業(yè)化，該領域即將迎來前所未有的聚光燈。相比之下CAR-M、Treg國內(nèi)仍處在相對早期的階段，但也有企業(yè)敢于做先行者，如布局CAR-M賽道的賽元生物、元邁細胞、鯤石生物、巨世康濟，布局Treg的畢諾濟生物、伯匯生物、澤安生物以及普米總體而言，細胞療法這一構想確實令人期待，但面對諸多關鍵性問題需要謹慎，包括可能實現(xiàn)大范圍的“通用”、基因編輯過程中的脫靶效應、以及有效性以及持久性能否匹 2.1CAR-T療法 2.3CAR-M療法 4.5邏輯門控CAR-T 4.6工程化裝甲CAR-T 附表1：布局實體瘤CAR-T的國內(nèi)企業(yè) 附表2：布局通用型CAR-T的國內(nèi)企業(yè) 附表3：布局NK/CAR-NK的國內(nèi)企業(yè) 附表4：布局CAR-M的國內(nèi)企業(yè) 附表6：布局TCR-T國內(nèi)企業(yè) 2012年,在CarlJune的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗中,一個名叫Emily的急性白血病患兒在二次復發(fā)無藥可治的情況下，通過靶向CDI9的CAR-T治療，三周后腫瘤完全消失。至今Emily依然健康的活著，可以說CAR-T創(chuàng)造了2017年美國FDA批準了兩項靶向CD19的CAR-T細胞療法上市，即諾華的Kmriah和leukemia，ALL)和特定類型的非霍奇金淋巴瘤(non截止2024年第一季度，全球CAR-T獲批上市的產(chǎn)品共計11款，其中國內(nèi)占據(jù)5款，海（已上市CAR-T產(chǎn)品歷年銷售額）FDA受理并獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA日期（FDA對新藥申請的目標批準日期）定在今年8月4日，用于治療晚期滑膜肉瘤。這意味著2024年也有據(jù)統(tǒng)計，2023年國內(nèi)細胞治療領域共有72款免疫細胞療法獲得IND臨床申報受理；2024年第一季度的免疫細胞療法中，有28款免疫細胞療法取得臨床申報進展，IND臨床申報受理共計10款，17款獲批臨床，科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液獲批上市，成為第一季一個比較有趣的現(xiàn)象是，在有臨床進展的28條管線中，CAR-T僅占9款，占比較去年有進一步降低的趨勢，也側面證明了免疫細胞療法不斷向細分領域多樣化、差異化發(fā)展。得益于前沿科技的進步與產(chǎn)品設計與生產(chǎn)技術的不斷突破，以及TIL、TCR-T等多種療法成藥路徑的走通，免疫細胞藥物賽道從CAR-T單一競品已經(jīng)轉變成CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CTL等多種差異化的新型免疫細胞療法并駕齊驅的發(fā)展趨勢，今年還涌現(xiàn)了諸如混合活化殺傷（MAK）細胞、PD-1基因編輯T細胞等新型細胞治療分類，呈現(xiàn)出百家爭鳴嵌合抗原受體(CARs），也被稱為嵌合免疫感受器、嵌合T細胞受體或人工T細胞受體。科學家從人體中提取T細胞后，對其進行基因改造使之能表達CAR，CAR使T細胞具有靶向特定蛋白的能力，這種表達CAR的T細胞輸注入患者體內(nèi)后，能直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，從而更有效地靶向和消滅癌細胞。提取的T細胞既可以輸注入患者體內(nèi)的CAR-T細胞就像對抗癌細胞的“活性藥物”，當它們接觸到細胞上的目標抗原時，CAR-T細胞與之結合并被激活，然后開始增殖并產(chǎn)生細胞毒性。CAR-T細目前，上市的CAR-T細胞療法都是自體的，已經(jīng)形成相對標準的制造和治療過程，包括最初分離和富集T細胞、制備CAR-T細胞（包括T細胞活化、T細胞擴增、使用病毒或非病毒載體系統(tǒng)進行CAR基因轉移），然后進行體外CAR-T細胞擴增，以及制成的細胞CAR-T細胞治療流程(CAR-T細胞的激活和對腫瘤的殺傷原理圖)自然殺傷細胞（NK細胞）在人體的先天免疫系統(tǒng)中起著重要的作用，早在上個世代，科研人員就對它們進行了描述，但直到最近的15年，人們才逐漸了解NK細胞在幫助抗擊癌癥和其它疾病方面的復雜性和治療潛力。NK細胞是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細胞療法現(xiàn)已經(jīng)成為一個炙手可熱的領域。目前，各種提高NK細胞效應功能的途徑已經(jīng)被開發(fā)。包括基因修飾的NK細胞正在被研究作為改善過繼性NK細胞療法抗腫瘤活性的手段，例如，CAR-NK細胞、具有修飾形式的CD16的NK細胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC來源的NK細胞表面表達不可裂解的CD16Fc受體，從而優(yōu)化了ADCC）、敲除CD38的NK細胞（可以在用針對該蛋白的單克隆抗體治療期間預防中ADCC相關的自損傷）、和將編碼CAR分子的基因元件定點插入iPSC基因組中的iPSC-CAR-NK（具有更強的腫瘤特異性、靶向性和細胞毒性,同時實現(xiàn)低價與通用NK技與其他CAR細胞療法中使用的細胞類型不同，巨噬細胞在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤腫瘤。作為一種先天免疫細胞，本質上具有廣泛的治療效應功能，包括主動轉運到腫瘤部位、直接吞噬腫瘤、重塑腫瘤微環(huán)境及呈遞抗原等。盡管CAR-M與CAR-T和CAR-NK細胞結構相似，但巨噬細胞的特性賦予了CAR-M細胞獨特優(yōu)勢，主要為以下三點：1.T細胞的浸潤受到了由腫瘤細胞周圍基質構成的物理屏障阻礙，而浸潤后T細胞被免疫抑制而無法發(fā)揮效應；而巨噬細胞可以輕松侵入腫瘤環(huán)境中。腫瘤相關巨噬細胞CAR-M能降低TAM的比例，影響TAM的細胞表型，對腫瘤的治療有積極作用；2.CAR-M不僅可以吞噬腫瘤細胞，還具有促進抗原提呈能力和增強T細胞殺傷的作用；3.相較于CAR-T，CAR-M的循環(huán)時間有限，非腫瘤靶向毒性較小。然而，全球CAR-M療法研究起步較晚，最早于2020年3月才首次公開亮相。作為細胞治首先，巨噬細胞作為機體對抗病毒/微生物入侵的主力軍分困難；其次，由于巨噬細胞在體內(nèi)的遷移特性，注射后，外源性巨噬細胞通過肺部，將加劇患者自身的損耗，其中巨噬細胞常因放化療、靶向制劑的應用而耗竭。加之巨噬細胞不會增殖，患者只能接受有限數(shù)量的巨噬細胞，自體來源的單核細胞無論在活性及數(shù)量上都難以支持CAR-M的應用；另外，由于腫瘤細胞的高度異質性，靶抗原的表達可能不夠，目前集中于CD19和HER2。巨噬細胞如果在體內(nèi)被過度激活，其分泌的IL-1、IL-6等白介素因子很可能會造成細胞因子釋放綜合征反應。此外，人類實際的腫瘤微環(huán)境要比動物模型復雜得多，在小鼠模型中取得了很好的效果的CAR-M，進盡管如此，CAR-M在實體瘤中的潛力仍被看好，隨著技術的迭代以上難題正被逐個攻Bio、ThunderBiotech、賽元生物、元邁細胞、鯤石生物、巨世康濟等，其中Carisma與Myeloid的CAR-M管線已邁入1期臨床，進展較為快速。T細胞受體工程化T細胞（TCR-T）治療是一種新型的過繼細胞治療方法，主要是利用基因編輯技術，將能特異性識別腫瘤抗原的T細胞受體（TCR）基因導入患者T細胞內(nèi)，具有異質性TCR的T淋巴細胞可以識別腫瘤細胞上的HLA肽復合物，并通過基于免疫酪氨酸的激活基序（ITAM）的磷酸化傳遞抗原刺激信號，激活T細胞的免疫作用以消除腫瘤（圖示說明：TCR的結構）TCR-T技術在發(fā)展過程中經(jīng)歷了四次迭代：第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群，經(jīng)體外擴增第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞，獲取其TCR基因序列，再轉導至患者的外周T細胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能；第三代TCR-T是通過優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識別腫瘤抗原，再將其轉導至患者T細胞上，整體提高TCR-T的成藥性；第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（neoantigen）的TCR-T目前主要的優(yōu)化方向包括TCR-T靶抗原的系統(tǒng)選擇、腫瘤抗原異質性的影響以及TCR基因轉移的安全性問題。同時，隨著概念和技術的發(fā)展，產(chǎn)生了新的基因工程方法來增強TCR-T細胞功能并優(yōu)化抗腫瘤免疫反應。相比與CAR-T，TCR-T能夠識別腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法首先需要對患者的腫瘤組織進行基因測序，找到特定的基因突變，然后從腫瘤組織中篩選出能夠特異性識別基因突變癌細胞的淋巴細胞，然后在體外對患者在輸注前接受了可逆的淋巴細胞清除性化療方案。該步驟消除了促進生長的細胞因子TIL療法也面臨著三大主要局限。其中一個就是TIL的抗腫瘤作用通常是短暫的，因為腫瘤細胞能夠適應并逃避TIL檢查機制，通過釋放抗炎因子來抑制腫瘤免疫應答。通過科研），沒有活性。并且，TIL是一種個性化的過繼性細胞療法，其制備過程較為復雜，同時活性細胞數(shù)量的要求也更高，以百千億計，而CAR-T的劑量大約是1億個細當然，TIL療法也擁有許多獨特的優(yōu)勢，使其在與CAR-T等明星細胞療法的競爭中不落下風。TIL療法的主體免疫細胞來源于患者的腫瘤組織，對比于其它從血液來源的免疫細都需要經(jīng)過工程化將CAR/TCR轉入T細胞中，使其具有特異性靶向腫瘤細胞能力，TIL針對目前TIL療法存在的難點，研發(fā)企業(yè)在改進TIL的來源、結合基因編輯技術、優(yōu)化Tregs細胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應性的T細胞亞群，主要可以分為自然調(diào)節(jié)性T細Tregs的作用機制復雜，整體來說可以主要分為4大類型：①分泌抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10等）以及利用穿孔素、顆粒酶殺死細胞；②能夠表達CTLA-4和PD-1等介導免疫抑制作用；③參與新陳代謝過程，發(fā)揮抑制作用；④通過刺激性和抑制性受體（CTLA-4或LAG3）誘導DC耐受。已有多款Tregs、CAR-Tregs療法進入臨床，這一療法主要針對的適應癥是自身免疫性疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病等）、器官移植和腫瘤免目前為止，在器官移植排斥反應、GVHD等疾病領域，使用Treg細胞治療的早期臨床試驗結果顯示是非常有前景的。在腫瘤免疫中，效應免疫細胞和Treg細胞猶如鳥之雙翼，目前的臨床試驗表明，CAR-T治療后最常見的副作用是免疫激活導致的細胞因子風暴大量釋放細胞因子，由細胞因子產(chǎn)生連鎖反應。其來源包括靶細胞本身和被募集至腫瘤部位的免疫細胞。這種連鎖反應會導致免疫細胞的過度活化，例如巨噬細胞，通過正反饋調(diào)MCP-1釋放，其中IL-6是CRS主要的炎癥介質，可導致患者出現(xiàn)諸多副作用如：過度炎（細胞因子風暴（CRS）產(chǎn)生機理）此外，在CRS癥狀期間或后期，還易引發(fā)免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（Immunesyndrome,ICANS）。CAR-T細胞能突破血腦屏障，而周細胞表達CD19被CD19CAR-T攻擊，加劇血腦屏障的破壞，大量CAR-T進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)更嚴重的神經(jīng)毒性。患者最初會出現(xiàn)震顫、意識水平變化、書寫困難、輕度表達性失語、運動減弱、癲癇等癥狀，其中表達性失語是ICANS的特異性癥狀。（CD19CAR-T攻擊周細胞引起神經(jīng)毒性的機制）目前對于是否可以用于預防CRS或降低CAR-T細胞的功效尚不清楚。早期ICANS癥狀常表現(xiàn)為局部的神經(jīng)系統(tǒng)受損，可采用抗癲癇預防措施。2級或以上ICANS可使用皮質激素或地塞米松，是ICANS治療的主要手段，遵循最低治療劑量、最短治療時間、快速減量的原則。病情特別嚴重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療腫瘤細胞與正常細胞有很多共同點，CAR-T療法在攻擊腫瘤細胞時會出現(xiàn)難以控制的攻嚴重時危機患者生命。脫靶效應的產(chǎn)生限制了CAR-T療法的發(fā)展，研究人員也在探討1）雙（多）特異性CAR-T細胞研發(fā)能同時靶向兩種抗原的CAR分子，最常見的例子即串行(tandem)CAR-T細胞，即tanCAR-T，即將靶向兩種抗原的識別域（可能通過linker，比如G4S）連接起來?；蛘呃媚馨邢虿煌乖腃AR/TCR作為共刺激信號，這種方法通常會依賴一些相對復雜的胞2）mCAR-T細胞mCAR-T細胞的CAR受體額外多出了一個掩蔽肽和蛋白酶敏感接頭。掩蔽肽會遮住抗原識別域，經(jīng)蛋白酶水解后切去掩蔽肽，才可將其暴露。該方法利用了腫瘤微環(huán)境中富含蛋白酶的特點，提高了靶向精度，避免了脫靶效應，且其抗腫瘤效果與一般CAR-T細胞相3）NASCAR-T細胞NASCAR全稱“腫瘤靶向性等位基因敏感CAR”，是針對一種較常發(fā)生在腫瘤/癌轉化且通常涉及抑癌基因，可以利用LOH很好地將正常細胞與癌細胞區(qū)分開來。針對LOH的發(fā)生進行編程則能夠提高CAR-T細胞的精確性，這就是將CAR和異質性CAR(iCAR)同時引入CAR-T細胞，其中iCAR攜帶類似PD-1或CTLA-4的胞內(nèi)域。在通過CRISPR技術人為制造的含有LOH的癌細胞系中，NASCAR-T細胞顯示出良好抗腫瘤效能。4）邏輯門控CAR-T很多研究人員試圖應用布爾邏輯門控（BooleanLogicGate,包含AND,OR,NOT）方法對CAR-T細胞進行預防毒性。布爾邏輯門控技術的T細胞有兩種CAR，針對兩種腫瘤特異性抗原（TAA兩種CAR帶有不同的傳導信號激發(fā)因子。只有兩種CAR同時結合兩種TAA，才能共激發(fā)對腫瘤殺傷效應的信號轉導稱為AND；一旦結合一種正常細胞表達的抗原就不激發(fā)稱為NOT；結合一種TAA就激發(fā)稱為OR。這種邏輯門CAR-T可以保護只表達一種目標抗原的正常組織，擴大CAR-T細胞靶向的分子范圍，在實體瘤的治療中能夠提高特異性和安全性，具有很大的發(fā)展前景。此外，這項工作表明，細胞的內(nèi)部信號機目前臨床應用的大多數(shù)CAR-T細胞都含有源自鼠單克隆抗體(mAb)(92)的抗原識別結構域?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)可能識別出這些小鼠的成分是外來的而導致過敏反應，通常出現(xiàn)在反復使用CAR-T細胞的患者身上。降低CAR-T細胞免疫原性的兩個主要策略包括：1）在構建CAR時使用完整的人類序列取代鼠序列，首次使用全人源CD19導向的CAR-T細胞治療時，產(chǎn)生的anti-CAR特異性T細胞反應比接受含有小鼠來源scFv的CAR-T細胞顯移植物抗宿主病(GVHD)是指異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細胞攻擊受者臟器，導致多系統(tǒng)損害的全身性疾病，會影響皮膚、食管、胃腸，肝臟等，嚴重時危及生命，常由供、受者HLA抗原不匹配而引起。目前管理同種異體CAR-T細胞并降低GvHD的風險策略有：使用來自干細胞移植供體的同種異體CAR-T細胞、使用病毒特異性記憶T細胞、使用非αβT細胞和基因編輯使αβT細胞中的TCR缺失。1)使用干細胞移植供體同種異體CAR-T細胞可以在不增加GvHD風險的情況下增強移植2)T細胞可以提供針對病毒性疾病的保護且沒有GvHD臨床癥狀。目前從健康供體中過繼3)設計完全避免使用αβT細胞的細胞類型來攜帶CAR。在臨床前模型中，用CD19定向CAR改造的iNKT細胞通過靶向表達在淋巴瘤細胞上的CD19和CD1d具有很強的抗淋巴瘤特性。鑒于同種異體iNKT細胞抗GVHD的保護作用，CARiNKT細胞具有極大的研4)基因編輯。克服GvHD最簡單的方法是把回輸T細胞的DNA中表達TCR受體的基因（TCRα亞基或β亞基）敲除。由于αβTCR是T細胞同種異體反應的決定因素，因此使用基因編輯手段如：ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9來防止功能性TCR在αβT細胞因為目前CAR-T這種個性化療法在客觀上無法批量化制備產(chǎn)品，同時還需單批次的檢測放行，因此GMP制備平臺需要充分考慮和規(guī)避單批次生產(chǎn)放行帶來的批次間混淆或交叉的風險，質控和檢測成本上也無法形成規(guī)?；瘮備N，這使得這一治療策略固有成本相對高而對于現(xiàn)有的通過了臨床和監(jiān)管檢驗的自體CAR-T產(chǎn)品，則要從其生產(chǎn)工藝方面入手。CAR-T細胞復雜的生產(chǎn)流程對GMP和生產(chǎn)工藝有著極高的要求，這種GMP廠房的復雜程度遠高于傳統(tǒng)的GMP廠房，建設和運營成本也更高。另外，目前整個生產(chǎn)工藝過程中基于手工工藝的開放式生產(chǎn)帶來的占地面積大、污染風險、產(chǎn)品一致性差異、耗時長且細因此，CAR-T細胞的生產(chǎn)需要全程自動化、封閉式的工藝系統(tǒng)。事實上，在CAR-T產(chǎn)品上市之后，兩家擁有商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品的公司(諾華和吉利德/Kite)都經(jīng)歷了從手動到自動化、封閉式的工藝轉變，布局先進的細胞療法制造設施網(wǎng)絡形成自己的競爭優(yōu)勢，減少周轉時間利于患者獲得及時治療。目前，行業(yè)內(nèi)一些領先的服務商已經(jīng)能夠提供這樣的（CAR-T生產(chǎn)過程的質量控制要素）細胞治療產(chǎn)品與傳統(tǒng)腫瘤藥物有著很大區(qū)別，使得CAR-T這類基因/細胞療法的高價設定具有許多額外的復合因素。首先，CAR-T是“活“的藥物，是體外修飾過的活細胞，回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)后在殺傷腫瘤的同時自身還會擴增，從而可以更強勁和長效地清除腫瘤細胞。CAR-T細胞療法從臨床研究走向商業(yè)化，不僅要向監(jiān)管機構證明其安全性和有效性，作為“活“的藥物，對制造工藝的要求、供應鏈管理的復雜性等都遠遠超出傳統(tǒng)藥物，原其次，目前獲批的CAR-T產(chǎn)品都是自體CAR-T細胞，屬于完全個性化的定制療法（每個患者都是單個生產(chǎn)批次，無法進行批量生產(chǎn)），傳統(tǒng)藥自體CAR-T生產(chǎn)中難以實現(xiàn)。CAR-T細胞療法的生產(chǎn)成本主要由設備、原材料、人工三方面構成。其中，CAR-T細胞制備涉及T細胞分離、激活等步驟，需用到血細胞分離淘洗機等多種設備、試劑及耗材，關鍵設備及試劑供應商多來自跨國公司。其次，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中質粒、病毒和細胞三部分原材載體是CAR-T細胞生產(chǎn)過程中的關鍵原材料，但慢病毒因成本高、收率低、活性容易喪失等因素，致使CAR-T制備過程及質量控制需注入大量資金及人力投入。目前，全球僅有Oxford等少量頭部CDMO企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術和穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝，且原材料出廠價非常昂貴。國內(nèi)上市的CAR-T產(chǎn)品，原材料也要靠進口，生產(chǎn)成本高，CAR-T細胞制備對工藝要求極高，每一步驟都是“精細活”，耗時耗力，難以擴大，實驗室工作人員也須經(jīng)長時間的培訓才能上崗，總體人員運行成本遠超傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)。定制化自體CAR-T產(chǎn)品需要專人進行制備，每個患者在單采血后要等待制備周期結束才可在整個制藥行業(yè)中CAR-T細胞治療產(chǎn)業(yè)的供應鏈體系最為復雜，對生產(chǎn)的穩(wěn)定性和快速交付的要求更高。CAR-T細胞治療企業(yè)會自建物流監(jiān)管信息化系統(tǒng)，并通過該系統(tǒng)全程監(jiān)控CAR-T細胞治療產(chǎn)品的物流過程。為了確保產(chǎn)品的安全和質量，企業(yè)采用專人運輸來往于物流過程中，平均每例運輸成本需花費上萬元。具體而言，企業(yè)需要在全國各地醫(yī)院將每個病人的單采血用冷鏈運輸至CAR-T制備工廠，這一過程必須48小時之內(nèi)完成，以確保樣本的質量和安全。制備好的CAR-T細胞產(chǎn)品則需要以液氮運輸至醫(yī)院。為確保物流過程的安全和可控，物流系統(tǒng)必須具備即時溫度查看和地理位置監(jiān)控等功能，以便隨除此之外，研發(fā)成本也是CAR-T治療產(chǎn)品價格高昂的關鍵因素。一般創(chuàng)新藥研發(fā)周期長達10年，從早期研發(fā)、臨床試驗和工藝優(yōu)化，到最終提供給患者使用，整個費用高達數(shù)總結來說，CAR-T細胞療法的定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設備、復雜的供應鏈體系，以及高昂的研發(fā)費用等綜合因素，成為CAR-T細胞治療產(chǎn)品價格居高不下的核在成本既定的客觀情況下，支付模式的探索或將是提高CAR-T這種相對昂貴的治療藥物的可及性重要策略。已經(jīng)上市的CAR-T療法在商業(yè)上取得的積極進展，一部分也得益于（部分國家對CAR-T治療支付模式的嘗試)在我國的醫(yī)療體系中，國家醫(yī)保作為最大的買方，對于創(chuàng)新藥的支付提升起到了重要的作用。制藥公司在研發(fā)新藥時需要投入巨大的資金和資源，希望通過藥品銷售來回收研發(fā)成本并支撐企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展?；颊邉t期望能夠及時獲得創(chuàng)新藥物的治療，以挽救生命和提高生活質量。國家醫(yī)保在維持資金正常運轉的同時需兼顧公平性，確保醫(yī)保支付的可持續(xù)近年來，國家醫(yī)保體系的覆蓋范圍和保障水平不斷提升，納入了越來越多的高值腫罕見病藥等新產(chǎn)品。這對患者來說是一個重要的利好消息。由于高值腫瘤藥和罕見病藥通常價格昂貴，對患者產(chǎn)生很重的經(jīng)濟負擔。然而，通過納入國家醫(yī)保，患者可以目前，CAR-T細胞治療產(chǎn)品雖尚未納入國家醫(yī)保。但是，隨著醫(yī)保體系的持續(xù)創(chuàng)新，通過談判和價格優(yōu)惠等方式，未來有望將CAR-T細胞療法納入醫(yī)保支付體系。令人欣喜的是，近年來惠民保、商業(yè)保險等的出現(xiàn)為CAR-T細胞治療藥物的支付問題提供了新思路，CAR-T細胞療法的可及性有望逐步改善。據(jù)了解，目前近40個省市的惠民保、50余項商業(yè)險均將CAR-T細胞治療納入保障，備案的治療中心已達81家。（商業(yè)保險對CAR-T治療的覆蓋情況)從2020年底全國開始出現(xiàn)了各類“惠民?！碑a(chǎn)品，后來銀保監(jiān)會將其命名為城市定制型商業(yè)健康保險。2021年在各方面力量的作用下，惠民保很快將CAR-T細胞治療藥品納入已服務20余件2022版“滬惠保”的CAR-T理賠案件?；菝癖＿@種介于商業(yè)健康險和基本醫(yī)療保險、大病保險之間的創(chuàng)新支付補充手段，在一定程度上提高了CAR-T細胞治療平安健康險藥保（升級版）在基礎藥品清單原18種藥品目錄基礎上，免費增加了CAR-T而“按療效付費”這一創(chuàng)新的支付商業(yè)模式也在2024年走入了大眾視野，企業(yè)正積極與合服務平臺宸汐健康聯(lián)合推出“奕凱達中國首款淋巴瘤按符合條件的患者在使用奕凱達治療后，若未能達到完全緩解（CR原本120萬一針的CAR-T治療將獲得最高60萬元人民幣的返還，便宜了一半。據(jù)悉，該計劃將是中國首個按療效價值支付的淋巴瘤藥品的創(chuàng)新支付模式，奕凱達也將成為中國首款按療效價值支付腫瘤疾病不僅是醫(yī)療問題，更是社會問題。被商業(yè)保險以及地方惠民保納入保障中，對我國腫瘤患者來說無疑是一個非常欣喜的消息。隨著國家醫(yī)保政的商業(yè)保險支付體系的出現(xiàn)，以及國家醫(yī)保、惠民保、商業(yè)保險、社會資本等手段的有機結合，加上企業(yè)的降本增效措施，相信CAR-T細胞療法將不再是一個天價藥物,未來會除了目前已上市的CAR-T產(chǎn)品，大部分臨床管線(約75%)也都是自體的，正是這種單批單人模式的出售驅動了復雜且昂貴的制造和供應鏈。并且這種自體的方式短時間內(nèi)不會被取代，因此，即使病毒載體和生產(chǎn)工藝上的大規(guī)模生產(chǎn)制造問題得以解決，CAR-T產(chǎn)品在CAR-T生產(chǎn)設施和醫(yī)院之間運輸分離和制造好的細胞需要一個復雜的冷鏈。目前，海外CAR-T現(xiàn)有物流方式以CAR-T公司與專業(yè)的冷鏈物流公司建立合作關系為主，部分CAR-T公司擁有內(nèi)部物流團隊。國內(nèi)冷鏈物流配送的代表公司：順豐、生生物流、持成冷鏈物流、騰翼搏時、蟻米醫(yī)學專遞、世宇廣通、力豐物流、縱深垠等。但由于國內(nèi)目前未有上市產(chǎn)品，該領域仍處于起步階段，今后冷鏈運輸?shù)牡谌劫Y質確認、與醫(yī)院的有效無人機運輸藥品的新突破，為冷鏈物流打開了新思路。有些細胞治療產(chǎn)品需要在超低溫下冷凍運輸，而有些則只需要冷藏的新鮮運輸。總部位于意大利的生物技術公司Anemocyte與RPSAerospace公司合作開發(fā)了一種遙控無人機系統(tǒng)，可以安全地將最終的細胞和基因考慮到有些藥物，特別是CAR-T細胞的最終產(chǎn)品要求低溫保存運輸，需要在飛行過程中持續(xù)較低的溫度(如-80℃)來運輸全套細胞和基因治療產(chǎn)品。要達到需要低溫保存的藥品和疫苗的概念驗證研究獲得成功。默沙東公司發(fā)起了這一研究，而造了全電動無人機并且負責對無人機的操作。無人機上的冷鏈輸送技術能夠將溫度控制在-70℃,這是存儲和運輸特定疫苗和藥品所需要的溫度。AT&T公司的云端技術讓研究另外，由于管理CAR-T的監(jiān)管鏈和身份鏈至關重要，CAR-T制造商除了與全球專業(yè)物流血液單采到在醫(yī)院交付產(chǎn)品之間的時間?？紤]到疾病的快速進展，目前的2-3周“靜脈轉靜脈”的時間是有問題的，并可能影響晚期患者接受CAR-T治療的資格。也正是由于CAR-T治療過程的漫長和在后勤上的挑戰(zhàn)。在美國，只有少數(shù)經(jīng)過認證的學術醫(yī)療中心（AMC）可提供商業(yè)化的CAR-T治療，通常要求病人長途跋涉才能得到治療。此外，CAR-T治療和護理的復雜性需要多個利益相關方的合作，包括治療醫(yī)師、護士、藥劑師、血液單采實驗室技術員，移植管理員和財務協(xié)調(diào)員?？傊瑖@這些利益相關者提供CAR-T這種高度定制化的治療，這個過程還涉及大量的支持人員，包括現(xiàn)場醫(yī)療團早在首款CAR-T產(chǎn)品獲批上市之前，諾華細胞和基因治療部門負責人UsmanAzam博士就在一次會談中表示，諾華計劃采用類似醫(yī)療器械的市場銷售策略來推廣其CAR-T產(chǎn)品。這一銷售策略將有助于應對該療法的復雜流通環(huán)節(jié)和高昂的治療價格。在這種模式下，銷目前國內(nèi)CAR-T已經(jīng)進入商業(yè)化的關鍵時期，后續(xù)的商業(yè)模式搭建將成為行業(yè)主要的關州）與科濟藥業(yè)控股有限公司的全資子公司愷興生命簽訂了產(chǎn)品獨家商業(yè)化合作協(xié)議。華程碑付款。華東醫(yī)藥為賽愷澤成立了專業(yè)的團隊，充分調(diào)動資源，使賽愷澤團隊與龐大銷售團隊結合，在聚焦重點醫(yī)療機構的同時，也可實現(xiàn)患者的導流，造福更多中國多國際醫(yī)院和馴鹿生物就已經(jīng)在伊基奧侖賽注射液CAR-T臨床培訓、研討交流等方面建立了良好的合作關系。伊基奧侖賽注射液由馴鹿生物和信達生物合作研發(fā)，是中的BCMACAR-T療法，同時也是全球首款全人源靶向BCMACAR-T療法！通過上海嘉會國際醫(yī)院與馴鹿生物的此次戰(zhàn)略合作，雙方還將整合各自的業(yè)務發(fā)展及技術平臺等優(yōu)勢，基于以CAR-T技術為核心的細胞免疫治療方式，緊密合作建立對標國際標準的細胞免疫診療中心，共同探索圍繞CAR-T的保險支付與惠及方式等新模式，縱深推進CAR-T國際診療平臺的長期可持續(xù)發(fā)現(xiàn)在上市的CAR-T都為自體CAR-T，將患者的T細胞經(jīng)過基因工程手段體外修飾改造后，回輸患者體內(nèi)，但是治療全程需要私人定制，生產(chǎn)成本極為昂貴，制備時間長達一個月左右，而且患者自身的T細胞通常存在質量缺陷，一定程度上限制了CAR-T療法的應用。成大量CAR-T細胞，滿足大量患者的需求，價格僅為自體CAR-T的十分之一，且可多次給藥，能夠提高CAR-T療法的可及性?，F(xiàn)階段通用型CAR-T（UCAR-T）在血液惡性腫瘤中的應用主要針對“r/r”，既復發(fā)性和難治性，面對NHL、AML、B-ALL與MM等容易復發(fā)的腫瘤，不能在患者體內(nèi)擴增是劣勢，可多次輸注則是UCAR-T獨有的優(yōu)勢。高劑量/多次輸注是常被用于延長UCAR-T在機體內(nèi)續(xù)存時間的策略，通過穩(wěn)定宿主體內(nèi)UCAR-T數(shù)量，以維持殺滅腫瘤細胞時間。實際應用中，類似策略帶來的療效增益和風險幾乎同時增加，安全性與有效性問題有待優(yōu)化。所遇問題如下：①移植物抗宿主病(GVHD)與宿主抗移植物反應（HvGD）；②輸注后感染；③多次清除淋巴化療風險；④療效通常不及自體CAR-T。A.通過非/基因編輯技術：因UCAR-T細胞較自體CAR-T細胞對淋巴細胞清除化療更為依賴，因此僅敲除TCR、HLA、MCH這類分子不能完全保證UCAR-T在宿主體內(nèi)的長期存活，現(xiàn)階段UCAR-T創(chuàng)新藥企業(yè)多使用基于CRISPR/Cas9技術的編輯平臺，非基因編輯技術包括shRNA，慢病毒也在應用，通過非/基因編輯技術增強CAR結構設計來改善B.使用其他亞型T細胞：選擇不同亞型的T細胞作為UCAR-T的制備材料，可能是另一種改善持久性的思路?，F(xiàn)階段雖然存在提取分離困難的問題，但此類候選藥物已在早期階Therapeutics宣布TT11X（TessaTT11X全稱為同種異體CD30-CAREBVST）用于治療復發(fā)性或難治性（R/R）霍奇金淋巴瘤患者的臨床研究獲得了積極的安全性和有效性數(shù)據(jù)，18（異體/自體CD30-CAREBVST）B.2γδT細胞：僅占外周血T細胞的1%-5%，在上皮組織中較多，能夠以非MHC限制001在2022ISCT公布的臨床前試驗結果中，ADI-001在體外和體內(nèi)實驗中，均可顯著抑制多種人源淋巴瘤細胞系的增殖，目前Ⅰ期臨床試驗同步開展中；據(jù)悉，森朗生物的UCAR-T管線籌備，其通用型CAR-γδT技術正處于臨床前研究階段，該技術有望使用一份100mL健康供體來源T細胞制備15份UCAR-T產(chǎn)品，可滿足至少10名患者使用。B.3Ⅰ型自然殺傷性T（iNKT此類細胞表面同時具備TCR和NK細胞受體，Agenus目前有一款未經(jīng)修飾的iNKT候選藥物agenT-797正在進行針對r/rMM的Ⅰ期臨床試驗（NCT04754100）。B.4黏膜相關恒定T細胞（MAIT）：在人外周血和各組織中均含量豐富，含有恒定的TCR-α鏈，可通過MHCI相關蛋白-1（MR1）識別抗原，無須通過抗原遞呈細胞，具注UCAR-T均需要進行清淋，以確保異體來源細胞移植效率，但有4名r/rNHL受試者因此發(fā)生意外，22名受試者中的17名治療后6個月后復發(fā)。出于安全性考慮，PBCAR0191的臨床研究調(diào)整了清淋劑量及PBCAR0191劑量，最新公布的針對DLBCL的臨床數(shù)據(jù)中，客觀緩解率達到100%，73%完全緩解，50%的患者緩解持續(xù)時間超過6個月。D.尋找新靶點：現(xiàn)階段UCAR-T對新TAA/TSA的研發(fā)主要由實體腫瘤推動，如ALLO-316，其作為Allogene首款實體瘤靶向CD70的UCAR-T候選物，在2023AACR大會上，憑借此技術展現(xiàn)了疾病控制率DCR100%的驚人表現(xiàn)，證明了通用CAR-T治療實體瘤極體瘤之間的治療邊界，成為首款“跨界”UCAR-T療法。通用型細胞療法已逐漸成為當前細胞治療的前沿研發(fā)方向之一。相比設法解決CAR-T產(chǎn)品所固有的制造、GvHD等問題，直接利用CAR-T療法的研發(fā)思路，將NK細胞無HLA限制性、更安全、更廣譜高效殺瘤活性的生物學特性轉變?yōu)榧毎煼ǖ幕A，輔以iPSC技術的優(yōu)勢，從而具有更強的腫瘤特異性、靶向性和細胞毒性,同時實現(xiàn)低價、通用的iPSC-CAR-NK細胞療法成為了新的研究趨勢。與利妥昔單抗聯(lián)合用于治療活動性狼瘡性腎炎（LN）患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IND申請，這標志著同種異體NK細胞療法首次用于治療自身免疫性疾病，是通用型細胞這是一種靶向CD19的同種異體CAR-NK細胞，作為復發(fā)/難治性B急性淋巴細胞白血病此外，通用型TIL療法也將會是革命性的治療形式，為腫瘤患者帶來前所未有的希望。TIL療法利用患者自身的T細胞，通過培養(yǎng)和擴增患者體內(nèi)存在的腫瘤特異性T細胞，然后再將這些T細胞重新注入患者體內(nèi)，以攻擊和殺死腫瘤細胞。然而，這種方法非常耗時且成本高昂。因此，研發(fā)中的通用型TIL療法可能會探索其他途徑，如使用捐贈者的TIL細胞或通過基因編輯技術改造其他免疫細胞轉化為TIL細胞，從而低成本獲得足夠數(shù)量和另外，研發(fā)通用型TIL療法還需要解決免疫耐受性逸機制，患者的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的反應可能會受到限制。因此，研究人員需要探索如何增強TIL細胞的活性和親和力，以及如何對抗腫瘤細控標準，以確保每個患者都能獲得高質量的TIL細胞產(chǎn)品。而最重要的一點便是通用TIL胞（UR-TIL或UR-CTL），UR-TIL比較獨特的一點是其無需從患者的腫瘤中獲取標本，臨床應用領域不受限制，可以以通用即用型產(chǎn)品的形式批量生產(chǎn)。在臨床試驗中，接受UR-TIL治療的癌癥患者，不需要在TIL輸注前進行非清髓性化療，輸注后僅需要低劑量通用型TCR-T的開發(fā)，難度相較于通用CAR-T要更高，且往往只能實現(xiàn)小范圍通用。目前通用CAR-T療法的設計已經(jīng)有比較成熟的技術和方法，但這些策略并不完全適用于需要與HLA相互作用來激活T細胞的TCR-T療法。通用型TCR-T需要通過基因編輯敲除內(nèi)源性的TCR來構建能夠識別多種腫瘤細胞的通用抗原，或者設計具有廣泛適應性的TCR結構，并且采取一定手段來避免TCR錯配這種降低外源TCR陽性率、增加脫靶風險的現(xiàn)象。因此，為了避免免疫排斥，相應的研發(fā)公司大多選擇γδT細胞這種原本就具有通用潛力、不會引起免疫排斥的細胞，甚至將目光投向了TCR-NK細胞療法。例如，為了利用γδ-TCR的獨特靶向特性，Gadeta開發(fā)了TEG平臺，該平臺可以制備Immunotherapy、Syena等公司正在致力于開發(fā)TCR-NK細胞療法，并且已經(jīng)有產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床，但其療效仍然有待驗證。盡管目前已經(jīng)有多家企業(yè)正在開發(fā)不同形式的通用TCR-T療法，但仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，而愷佧生物深度布局了TCR療法相關產(chǎn)品，可量身定制TCR、TCRrelateddrug以及MHC多肽復合物等表達服務，全力助力TCR療法企在血液瘤領域，CD19、BCMA、CD22等已經(jīng)過驗證有效的靶點仍是研發(fā)的熱點，但一些新的靶點研發(fā)如GPRC5D、CLEC12A、CD7等顯著增長。在實體瘤領域，CAR-T在研管線的靶點集中于HER2、MSLN、GPC3等，Claudin18.2等靶點研發(fā)熱度逐漸上升。國內(nèi)也有不少企業(yè)在靶點上做了差異化布局?？茲帢I(yè)的CT0180是一種被設計為表達靶向GPC3抗體融合T細胞受體(aTCR)的融合蛋白的自體T細胞產(chǎn)品。臨床前研究顯示，在小鼠異種移植模型中，CT0180可有效識別和殺死GPC3陽性肝細胞癌細胞并大幅抑制HCC腫瘤生長，體內(nèi)及體外的細胞因子釋放低于GPC3CAR-T細胞，提升了過繼性細胞2020年1月，波睿達生物的CD30CAR-T的IND申請獲得臨床批件，是國內(nèi)首個被批準臨床試驗默許的以CD30為靶點的CAR-T產(chǎn)品，用于治療18~70歲的CD30+復發(fā)/難治2022年4月，斯丹賽自主研發(fā)的靶向抗原鳥苷酸環(huán)化酶2C（GUCY2C）的GCC19CART獲美國FDA授予快速通道資格，用于治療復發(fā)難治轉移型結直腸癌（R/RmCRC）。一項臨床研究顯示，接受GCC19CART治療的2級劑量組ORR為50%（4/8）。經(jīng)正式獲批，用于治療晚期肝癌。此外，還有科濟藥業(yè)、傳奇生物等企業(yè)也在實體瘤領域易慕峰的IMC001是一款靶向EpCAM的CAR-T產(chǎn)品，在臨床前研究中顯示出具有良好潛線患者接受IMC001細胞治療。個獲得CDE受理的CEACAR-T療法。這一藥物的IND申請此前已經(jīng)獲得過CDE批準，茂行生物研發(fā)了一款靶向B7H3的異體通用型CAR-T細胞注射液（B7H3UCAR-T細胞目前正在蘇州大學附屬獨墅湖醫(yī)院開展一項研究者發(fā)起的單中心、單臂、開放性研究。截），）；客觀緩解率（ORR）為42.9%(3/7)，疾病控制率（DCR）為100%（7/7復發(fā)后的12個月生存率為85.7%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)的14%；3例患者死亡，中位OS未達到，平均OS此外，還有多個新靶點被報道。莫菲特癌癥中心的研究人員宣布發(fā)現(xiàn)了一種名為OR2H1的CAR-T細胞的新潛在靶點，并初步證明了該靶點在肺癌和卵巢腫瘤中的作用。OR2H1在多個組織學的實體瘤亞群中表達，而幾乎不存在于正常細胞中。同時，該中心也將推進該靶點CAR-T療法的研究。武漢波睿達生物張同存教授在國際權威期刊《血液學與腫用CD99這一腫瘤細胞膜表面廣譜抗原優(yōu)化CAR-T細胞療法用于T-ALL急性淋巴細胞白2023ASCO中還報道了幾項創(chuàng)新靶點的研究進展。研究人員開發(fā)的一種新型基于納米抗體的靶向CAR-T細胞的GUCY2C被應用于治療三線治療失敗的晚期結直腸癌患者。還有一項旨在評估MUC1靶向CAR-T—療法聯(lián)合PD-1敲除療法治療晚期食管癌的安全性和耐目前已經(jīng)上市和正在進行上市評審的幾款候選CAR-T產(chǎn)品均針對單個靶點，并集中在靶向CD19和BCMA，這些產(chǎn)品目前都在各自對應的適應癥上展現(xiàn)出良好的療效。但是，任何一種治療策略總是難以做到盡善盡美，例如在目前走在前面的單靶點CD19CAR-T和BCMACAR-T中，CAR-T細胞功能抑制和抗原逃逸導致的復發(fā)、CAR-T的有限持久性等也限制了部分患者的臨床療效和應用。為了最大限度地減少因靶點逃逸而復發(fā)的風險，臨床試驗中正在積極探索雙靶點CAR-T識別一種以上腫瘤相關抗原的策略。這種策略可以通過使用兩種具有不同抗原結合特異性的混合CAR-T細胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個CAR-T細胞來實現(xiàn)。目前，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗中，雙靶點CAR-T細胞治療的抗原至少有三種組合：CD19/CD20、CD19/CD22以及BCMA/CD38。2023年1月19日，合源生物“HY004細胞注射液”的新藥臨床申請獲得受理。HY004是合源生物的CD19/CD22雙靶點CAR-T，適應癥為急性淋巴細胞白血?。ˋLL），此前處在探索性臨床階段，開展了一項只有2人樣本的IIT研2023年5月30日，思為康的“靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受體T細胞注射液”2023年8月2日，上海醫(yī)藥集團研發(fā)的“靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細胞注射液”的新藥臨床試驗（IND）申請獲CDE受理。2023年，國內(nèi)外企業(yè)都將雙靶點CAR-T適應癥逐步擴展到了自免領域，自身免疫性疾病于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙靶點CD19/CD20CAR-T療法IMPT-514的IND申請。無獨有偶，同年5月15日亙喜生物宣布在中國啟動一項全新的、評估旗下BCMA/CD19雙靶點CAR-T細胞療法GC012F治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗（IIT）。而在2月，該產(chǎn)品剛被CDE批準IND申請，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。雙靶點在免疫細胞療法的領域布局不止于此。2022年ASH年會上，先博生物首次公布了自主研發(fā)的擁有全球知識產(chǎn)權的新一代雙靶點通用型CAR-NK的研發(fā)成果。先博生物利用自主專利的CAR設計開發(fā)同時靶向BCMA和GPRC5D的雙靶通用型NK細胞治療產(chǎn)品，有望在通用、可及性、CRS、以及疾病復發(fā)方面提供新的治療手段。近兩年，體內(nèi)構建CAR-T的研究開始慢慢增多，直到如今成為了頗受看好的技術方向。體內(nèi)基因工程CAR-T細胞免疫療法是將編碼CAR基因的載體單次注射到患者體內(nèi)，使T細胞可以在一兩天內(nèi)對新基因進行解碼并產(chǎn)生CAR，這意味著可以省略提取并且在體外對T細胞進行基因改造的過程，僅需一次注射即可直接在患者體內(nèi)生成CAR-T細胞，簡化了CAR-T療法的制備流程與治療流程的同時還可以規(guī)避移植物與宿主間的反應以及制造相關的復雜問題，降低治療風險和成本。有研究表明，體內(nèi)制備CAR-T有望為目前在研的通用型CAR-T療法提供潛在的替代方案。但這種療法同樣面臨著一定難點：缺乏合適的載體平臺。整體而言，同傳統(tǒng)的體外制備CAR-T一樣，目前體內(nèi)制備使用較多的載體仍可以分為病毒載體與非病毒載體兩大類。病毒載體仍是目前體外制備CAR-T最主要的方式之一。總體而言，使用病毒載體就是將體外轉染這一步放在了體內(nèi)。不過，體內(nèi)使用病毒載體面臨著一定的安全性問題，以及是否需要化療預處理和是否可以重復給藥。盡管AAV載體在基因治療中被廣泛使用，這種載體由于其有效載荷較低、缺乏靶向性，并未成為體內(nèi)CAR-T制備的主要載體，慢病毒使用病毒載體的公司和技術平臺包括：UmojaBiopharma的慢病毒載體遞送的VivoVecCAR-T、MustangBio的體內(nèi)基因工程CAR-T細胞、EXUMABiotech的皮下給藥慢病毒構建體的體內(nèi)CAR-T/TaNK、AbintusBio與紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSK）合作的InVivoCAR-X等。體內(nèi)制備CAR-T希望能夠達到一次注射永久治療的結果，但對于永久轉染CAR基因的技術平臺來說，轉移基因錯位插入宿主染色質導致轉錄失調(diào)而產(chǎn)生的遺傳毒性是一個迫在眉睫的安全性問題，同時也需要實現(xiàn)CAR活性的控制，降低細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應器細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的風險，在使用慢病毒載體在小鼠模型中生成CAR-T細胞時，就出現(xiàn)過類似CRS的癥狀。如果使用瞬時性的載體，則需要考慮CAR活性是否可以維持足夠長的時間以實現(xiàn)持久的腫瘤清除，另外，使用這種瞬時性載體時CAR活性帶來的毒性或許可以有所下降，但合成和病毒載體體內(nèi)給藥后細胞因子水平增加，可能會影響重復給藥，重復給藥也可能進一還有一個需要注意的問題是，宿主對給藥載體的免疫反應會影響藥物的安全性和療效。病毒載體具有明顯的免疫原性，LNP等納米顆粒中引入用于受體靶向的蛋白質成分可能會增目前有不少關于體內(nèi)制備CAR-T的研究型論文發(fā)表，使用合適的載體平臺確實可以實現(xiàn)CAR-T細胞的體內(nèi)生成并且清除腫瘤，可以說是CAR-T療法的一個新的里程碑。然而，這種療法仍存在著一定的安全性與有效性問題。幾款體內(nèi)基也是對體內(nèi)制備CAR-T療法后續(xù)發(fā)展的一種提醒：需要在臨床前試驗中進一步徹底確認增多，解決宿主免疫和載體制造等問題，實現(xiàn)體內(nèi)制備CAR-T的技術突破意味著成本更低、獲得治療更快的CAR-T療法，這種治療方式的可及性將大大增加。這一方向或將是CAR-T療法的另一研究趨勢，期待著細胞與基因治療領域能夠早日進入“體內(nèi)時代”。慢病毒載體往往穩(wěn)定性和效率較高，成為了絕大多數(shù)CAR-T細胞生產(chǎn)依賴的技術。然而傳統(tǒng)的病毒載體缺點顯而易見，成本高、工藝繁瑣，制備周期較長，開發(fā)一種更為高效便宜的非病毒基因遞送系統(tǒng)是CAR-T“飛入尋常百姓家”的大勢所趨。非病毒載體技術所使用的質粒DNA或mRNA生產(chǎn)工藝簡化、質量控制容易，且具有顯著DNA或mRNAmRNA為輔，CRISPR技術也能應用于慢病毒載體。Body”的文章在Science上發(fā)表，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研碼CAR的mRNA-LNP遞送小鼠體內(nèi)，成功在體內(nèi)實現(xiàn)CAR-T細胞的生成并成功修復了了一種在體內(nèi)生成的瞬時工程化CAR-T細胞療法，通過注射脂質納米顆粒（LNP）遞送的mRNA，重編程T細胞，使其識別心臟纖維化細胞，進而減少纖維化，恢復心力衰竭小鼠模型的心臟功能。公司在2022年9月獲得了輝瑞、拜耳、諾華、禮來和BMS這五大此外，國內(nèi)遠泰生物也在開發(fā)mRNA-LNP體內(nèi)制備CAR-T/NK的工藝技術；優(yōu)卡迪創(chuàng)現(xiàn)體內(nèi)制備CAR-T療法，不過遞送的是含有人源白細胞介素6（IL-6）的短發(fā)夾RNA（shRNA）與CAR基因的整合質粒。mRNA載體應用于CAR-T治療具有4大優(yōu)勢：1）T細胞無需激活，僅需1天快速實現(xiàn)CAR-T的制備；2）轉染效率比較高，通常是90%以上；3）瞬時表達，風險小，特別適使用SHREAD的遞送系統(tǒng)，這種基于腺病毒蛋白衣殼設計的載體具有更高的容量并且不攜帶病毒基因，表面覆蓋的抗體片段可以防止衣殼被免疫系統(tǒng)識別和降解，表面可以裝飾Fusogen（一種能夠介導人體內(nèi)細胞間和細胞內(nèi)融合的天然蛋白質）的Fusosome，靶向目卡羅來納大學教堂山分校和北卡羅來納州立大學的研究人員開發(fā)出一種可植入的支架MASTER（用于T細胞修飾和釋放多功能藻酸鹽支架植入物可以在體內(nèi)快速生產(chǎn)和釋放CAR-T細胞，并將制造時間縮短到1天以內(nèi)。研究人員從體內(nèi)分離出T細胞，將未激活的T細胞與含有CAR基因的病毒載體一起裝入MASTER移植物中，MASTER中含有白細胞介素因子及刺激T細胞活化物質等。通過手術將移植物植入體內(nèi)后，能夠將T細胞激活、重編程、擴增步驟整合在體內(nèi)完成。在臨床前試驗中，體內(nèi)制備的CAR-T療法展現(xiàn)出了更強的持久性。精準區(qū)分腫瘤和正常細胞是CAR-T細胞療法治療腫瘤的關鍵挑戰(zhàn)之一，大多數(shù)的癌癥療法可能會對正常細胞的靶向、造成非腫瘤殺傷，引起難以控制的毒性。在幾乎不存在腫瘤特異性抗原的實體瘤中，CAR-T療法的應用更為艱巨。研究人員正在通過邏輯門策略控制CAR-T細胞活動，旨在提高CAR-T細胞治療的安全性、有效性和實體瘤的適用性。腫瘤細胞的激活劑和保護正常細胞的阻斷劑，將免疫細胞的強大武器直接對準腫瘤。激活劑識別腫瘤細胞上觸發(fā)其殺傷的抗原，而阻斷劑識別正常細胞上的抗原，保護它們免受攻擊。利用腫瘤細胞中基因的缺失，稱為雜合性喪失（LOH提供了精準分別腫瘤與正常組織的可能。這種創(chuàng)新性設計旨在解決實體瘤癌癥藥物的基本挑戰(zhàn)：選擇性殺死腫瘤細胞Tmod?機制的原理A2B530是從A2Bio專有的Tmod?平臺開發(fā)的首個CAR-T細胞療法，由靶向癌胚抗原（CEA）的激活劑和靶向HLA-A*02的阻斷劑組成。A2B530的雙受體設計旨在選擇性殺死表達CEA并永久失去HLA-A*02基因的腫瘤組織。HLA-A*02阻斷劑可防止CAR介導的對所有表達HLA-A*02細胞，包括正常細胞的殺傷。但在HLA-A*02雜合性丟失的腫瘤細胞中，HLA-A*02阻斷劑將不會被激活，從而允許CEA特異性CAR殺傷腫瘤細胞。研究結果表明，CEATmod不僅可以在體外和體內(nèi)選擇性地殺死HLA-A*02癌細胞，而且能夠避免傷害表達HLA-A*02的正常細胞，這表示Tmod?等雙受體系統(tǒng)可用于選擇性、安全地靶向在腫瘤細胞和正常組織上都有表達的抗原，有望攻克危及生命、難以治療的實CAR（LINKCAR該系統(tǒng)使用近端信號分子與膜結合的抗原結合域（如單鏈可變片段邏輯門CAR-T細胞的原理“LINK”的分裂CAR設計中包含兩種不同的scFvs，LAT和SLP-76，以產(chǎn)生“與”門CAR-T細胞，把ZAP-70下游的LAT、SLP-76安裝在識別不同腫瘤抗原的scFv上，讓CAR-T只對同時表達兩個抗原的靶細胞產(chǎn)生響應。LINKCAR-T細胞依靠對惡性和正常細胞上組合表達模式的精確分析，利用邏輯門可以保護只表達一種目標抗原的正常組織，在能夠將T細胞激活、重編程、擴增步驟整合在體內(nèi)完成。在臨床前試驗中，體內(nèi)制備的CAR-T療法展現(xiàn)出了更強的持久性。synNOTH中的邏輯門控能克服實體瘤中缺乏特殊的腫瘤特異性抗原的難題。synNOTH系統(tǒng)中存在識別一種TAA的syntheticNotch受需要同時存在兩個細胞表面抗原才能激活CAR-T細胞。該CAR-T療法T細胞表面的特殊synNotch蛋白能夠識別GD2抗原，從而指示T細胞激活CAR-T特性，識別第二種抗原B7H3。這意味著T細胞只能殺死同時具有GD2和B7H3兩種抗原的細胞。synNotch系統(tǒng)已被用于靶向表達抗原ROR1的腫瘤細胞，該抗原也存在于正常的骨髓基質細胞和其他組織中。較之于單獨靶向ROR1的傳統(tǒng)CAR-T細胞，門控上皮細胞粘附分子(EpCAM)或B7-H3作為二級抗原的表達可增加腫瘤細胞特異性，減少動物模型的毒性風險。但是，這種邏輯門控CAR-T細胞的緩慢激活可能會降低這類方法的抗腫瘤性，而與邏輯門控效應類似的通過靶向多種抗原或通過其他刺激或抑制手段來提高特異性的策略也SUPRACAR-T療法通過“非與”邏輯門的設計，可以讓臨床醫(yī)生在整個治療過程中隨時關閉，極大降低了CAR-T產(chǎn)生致命副作用的風險。與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，SUPRACAR-T被設計為兩部分，一部分是在T細胞內(nèi)穩(wěn)定表達的通用受體（zipCAR另一部“腫瘤受體”能隨即激活“通用受體”，讓T細胞對癌細胞進行攻擊。這使得SUPRACAR-T能夠同時做到治療多種癌癥、可關閉、可調(diào)節(jié)，集三大特性于一身。研究人員設計了“非與”的邏輯門使SUPRACAR系統(tǒng)成為“細胞篩選器”，只能特異性EEzipFv能成功結合zipCAR并激活T細胞大量產(chǎn)生強烈的細胞毒性。“非與”的邏輯門有效地提高了SUPRACAR的安全性。AB-2100是ArsenalBio利用PrimeR?邏輯門技術開發(fā)的管線，即靶向PSMA和CA9的CAR-T療法，用于治療腎細胞癌。AB-2100邏輯門控療法只有在同時識別并結合過繼T細胞表面表達的PSMA和CA9才能激活T細胞，殺傷腫瘤，提升腫瘤識別特異性。研究表明，有超過70%的原發(fā)性和轉移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）上共表達PSMA和CA9。CAR-T細胞活性以針對ccRCC細胞，提高AB-2100在體內(nèi)的特異性。在ccRCC異種移植模型中，AB-2100能夠以低劑量實現(xiàn)腫瘤的消除。在目前公布的摘要中，Arsena了使用邏輯門控可以彌補常規(guī)CAR-T治療的不足，克服了異種移植模型中腫瘤微環(huán)境中的多種抑制機制，有望在實體瘤的CAR-T治療中減輕副作用，提高特異性。然而邏輯門控CAR-T也并非“靈丹妙藥”，存在著一定的局限性。CAR-T細胞的復雜化伴隨著的是制造工藝的升級與出錯風險的增加，勢必對CAR-T的生產(chǎn)成本與安全性提出新的考驗。同時，AND邏輯門控需要共同識別兩種抗原，防止誤傷正常細胞的同時也給腫瘤的免疫逃逸留出了空間。因此，控制CAR-T復雜程度、選擇合適的目標靶點是企業(yè)研發(fā)邏輯門CAR-T首要關注的問題。CAR-T療法攻克實體瘤是目前極受關注的領域。腫瘤微環(huán)境中存在著厚實的細胞外基質，影響了T細胞的浸潤，同時腫瘤自身還存在免疫逃逸的機制，分泌的抑制分子還會阻礙T細胞的活性和殺傷力，對CAR-T療法攻克實體瘤提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。為克服此類挑戰(zhàn)，通過轉基因表達細胞因子或工程化的細胞因子受體來增強T細策略逐漸走進大眾視野，這種手段不僅能提高CAR-T細胞的擴增和持久性，而且還能增強它們在免疫抑制性TME中的功能。細胞因子主要是由免疫細胞和某些非免疫細胞刺激后分泌的一種小分子可溶性蛋白質，與受體結合后可以調(diào)節(jié)細胞生長、分化及效應，調(diào)控免疫應答。目前，已有一些工程化設計以改善TME環(huán)境、防止CAR-T耗竭，促進T細胞的增殖活化以及殺傷功能，且已取得CAR-T細胞需要三種信號來維持細胞增殖：第二信號由T細胞在其膜上的共刺激信號去釋放細胞增殖分化，并使T細胞分泌大量炎第三信號由細胞因子的特定亞群來提供，用于維持細胞的長期存活，但T細胞發(fā)育增殖、維持其細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，將外圍的T細胞和DC細胞有效地招募過來并能增強但是這種全身性的方案會使人體因細胞因子過量引起免疫系統(tǒng)過度反應，產(chǎn)生CRS（細胞貝勒醫(yī)學院通過基因工程改造了一種IL7受體(C7R)，它可以提供自主的第三信號，而不體自身的第三信號選擇性地增強。當CAR-T細胞接收到全部的三種信號后，它們具有多CAR-T細胞進入實體瘤微環(huán)境難點的之一，是微環(huán)境觸發(fā)應激因子并激活細胞凋亡信號CAR-T細胞對免疫抑制性腫瘤環(huán)境的抵抗力。具有修飾的IL-7受體的CAR-T細胞顯示更少的細胞凋亡信號通路，能夠在TME中有更多的活性T細胞，因此工程化IL-7受體的CAR-T細胞對消除腫瘤具有持續(xù)性。瘤小鼠模型中，將IL-7以及CCL-19基因導入CAR-T細胞制備能，7×19CAR-T細胞在體內(nèi)存活時間更長并且能夠有效地幫助DC細胞以及T細胞浸潤傳奇生物將有權開發(fā)結合了Noile-ImmunePRIME（誘導增殖和增強遷移）核心技術的分泌IL-7和CCL19的CAR-T和TCR-T細胞療法。PRIME技術旨在改善CAR-T和TCR-T從而促進炎癥信號的傳遞，可誘導分泌IFN-γ,顯著增強Th1型免疫反應，因此IL-18在CAR-T細胞中表達能夠增強CAR-T細胞增殖和抗腫瘤活性，同時還可減少CAR-T細胞該研究探討了一種新型的基因工程細胞療法，通過將編碼IL-12和IL-18的mRNA轉染到T細胞中，使其具有更強的抗腫瘤能力，抑制腫瘤細胞具有多種免疫逃逸機制，有望解決研究人員還設計了一種抗干擾的IL-18變體進一步增強治療效果。細胞分泌的一種蛋白質所結合，從而延長IL這種變體的mRNA轉染到T細胞中，可以增強其抗腫瘤能力，極具潛力攻克實體瘤。并可介導這些細胞的增殖和存活的功能。此外，IL-15能激活、維持和擴增CD8+記憶性強CAR-T細胞活性，優(yōu)先擴增抗腫瘤免疫效應細胞，同時通過消除IL-2Rα結合將Treg抗原靶向還能夠控制保留腫瘤附近的細胞因子，同時保持針對特定細胞群的活性。通過將蛋白質設計與復雜的細胞工程相結合，能夠構建增強TME內(nèi)CAR-T細胞功能的遺傳模塊，優(yōu)先擴增CAR-T細胞和內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應細胞，實現(xiàn)實體瘤安全有效持久的治療結瘤微環(huán)境(TME)中精細調(diào)節(jié)細胞因子信號的方法，能夠直接協(xié)調(diào)來自工程CAR-T和內(nèi)源性免疫細胞在TME中產(chǎn)生的免疫反應，克服了TME免疫抑制性對于CAR-T治療實體瘤的影響。OutSmart平臺通過提供IL-2和IL-15活性的單一載體遺傳模塊去增強CAR-T細存活，刺激TME中的免疫效應細胞，并減少與全身性IL-2暴露相關的潛在副作用?？乖邢蜻€能夠控制保留腫瘤附近的細胞因子，同時保持針對特定細質設計與復雜的細胞工程相結合，能夠構建增強TME內(nèi)CAR-T細胞功能的遺傳模塊，優(yōu)先擴增CAR-T細胞和內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應細胞，實現(xiàn)實體瘤安全有效持久的治轉化生長因子-β（TGF-β)是一種最有效和多效性的調(diào)節(jié)性細胞因子，它幾乎控制著腫瘤引起的免疫反應的每個階段，從初級淋巴器官中的淋巴細胞發(fā)育到細胞的啟動，以及針對腫瘤自身的效應器功能。TGF-β在健康組織中的不同功能使尋找C-CAR031是一種針對肝細胞癌（HCC）的自體抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3）的裝甲型CAR-T療法，由阿斯利康的轉化生長因子-β受體II（TGFβRII）顯性負裝甲發(fā)現(xiàn)平臺設計，并由西比曼生物在中國生產(chǎn)。2024年，C-CAR031獲得CDE臨床默示許可，針對GPC3+晚期/復發(fā)性肝細胞癌。聯(lián)合開發(fā)協(xié)議。西比曼和阿斯利康將在中國共同開發(fā)和商業(yè)化C-CAR031，西比曼將獲得一筆首付款。西比曼還將有資格獲得阿斯利康在中國以外地區(qū)獨立開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化AZD5851時的里程碑付款和全球開發(fā)的特許權使用費。在2023年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，西比曼生物發(fā)布了其C-CAR031產(chǎn)品的首次人體（FIH）I期臨床試驗數(shù)據(jù)，結果顯示：在6例晚期肝細胞癌的探索劑量組（DL2劑量組）中3例受試者達到了確認的部分緩解（PR）、2例受試者達到了疾病穩(wěn)定；到數(shù)據(jù)截止日，所有部分緩解（PR）的受試者仍然保持持續(xù)緩解，整體安全性良好。cancer”的文章，報道了阿斯利康研發(fā)團隊設計的一種裝載顯性失活TGFβII型受體(dnTGFβRII)靶向STEAP2的CAR-T細胞(代號AZD0754)，以探究其治療前列腺癌的活性。體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)顯示，具有人鼠交叉反應的STEAP2CAR-T細胞，在動物模型中(包括皮下細胞系移植瘤、骨轉移的原位模型、和患者來源的異種移抗腫瘤活性，而不引起毒性，這表明AZD0754可能為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)1）合成酶武裝的殺傷（SEAKER）細胞過開發(fā)的一種新型的“微藥劑”CAR-T細胞——合成酶武裝的殺傷（SEAKER）細胞。SEAKER細胞既有免疫細胞靶向腫瘤細胞的能力，也能共表達一種合成酶，從而在腫瘤部位激活全身遞送的前藥，產(chǎn)生局部強效抗癌作用。CoImmune公司正在將SEAKER細胞因小鼠模型中特異性靶向實體瘤黑色素瘤，證明了SEAKER平臺適用于許多過繼細胞療法。2）氧化錳納米酶武裝的CAR-NK細胞2024年3月，山東大學高立芬與桑元華教授團隊合作，發(fā)表了題為《MnoxNanoenzymeMicroenvironment》的研究該研究通過構建氧化錳納米酶武裝的CAR-NK細胞，利用CAR-NK細胞對氧化錳納米酶靶向腫瘤的遞送功能，原位緩解腫瘤內(nèi)部缺氧環(huán)境，進而改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，大幅提升了CAR-NK細胞的療效，為攻克實體腫瘤治療難題提具體而言，研究人員開發(fā)了一種具有過氧化物酶活性的智能生物可降解空心二氧化錳納米粒子（MnOX該納米粒子可催化TME中過量的H2O2產(chǎn)生氧氣，緩解實體瘤的缺氧狀況。之后，用CD56抗體修飾的MnOX納米酶可以特異性結合CAR-NK細胞?；贑D56抗體與CAR-NK細胞的特異性結合，MnOX-CD56納米酶可以作為CAR-NK細胞的“生物背包”。CAR-NK細胞對腫瘤的靶向能力可以有效實現(xiàn)對MnOX納米酶的高效遞送，同時MnOX納米酶改善的TME提高了CAR-NK細胞的生存和殺傷能力，所以設計的MnOX-CD56納米酶武裝CAR-NK細胞在癌癥治療中具有協(xié)同增強作用。使用CAR-T細胞來表達PD-1抗體從而幫助CAR-T細胞解除抑制，同時助力PD-1抗體受體T細胞注射液（BZD1901)，順利通過國家藥審中心的審評審批，3月24日正式獲批開展I/II期臨床研究。據(jù)悉，這款藥物是全球首款自分泌納米抗體的CAR-T藥物（即納米抗體武裝化細胞藥物該藥物用于治療間皮素陽性晚期實體腫瘤（約50%實體腫瘤目前，在CAR-T細胞治療的多個臨床試驗中，研究人員已經(jīng)確定了嚴重CRS和/或神經(jīng)毒性的一些危險因素，也包括一些預測性生物標志物，這些生物標志物能夠事先確定哪些患者在CAR-T細胞治療期間可能經(jīng)歷嚴重的CRS和/或神經(jīng)毒性，從而促進對這些毒性的早期干預管理，這也是保障安全性的最后一步。由于CRS的自然特征是顯著的全身性目前已有多個研究機構證明了，CAR-T細胞輸注后血清細胞因子水平與CRS嚴重程度呈來自FredHutch癌癥研究中心的科學家已經(jīng)確定了預測CRS嚴重程度的生物標志物。該研究團隊發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性兩種類型的嚴重副作用與血管內(nèi)皮細胞加劇活動以應對損傷的跡象相關聯(lián)。一些具有嚴重神經(jīng)毒性的患者的血腦屏障已經(jīng)瓦解了，血液細胞因子和CAR-T細胞可以自由進入大腦內(nèi)部。而激活血管內(nèi)皮細胞的生物標志物則可以幫助確定哪些患者具有CRS和神經(jīng)毒性的最大風險?；诮邮躂CAR014（CD19CAR-T）治療的133例癌癥患者的病例研究，研究人員確定了患者在入組臨床時的基線健康狀況和實驗治療本身變化相關的五個獨立因素，通過這些信息，他們針對可能會進一步發(fā)展成嚴重CRS的患者，開發(fā)了一種識別方法。即在接受CAR-T細胞輸注后的第一天半，出現(xiàn)102華氏度(≥38°C攝氏度）的發(fā)燒情況和高水平的一種被特定的免疫信號化學物質（被稱為MCP-1的細胞因子）則被視為危險信號。另外，Teachey等人的一項公開研究表明，可以用包括三種細胞因子在內(nèi)的前瞻性選擇邏輯回歸模型來準確預測哪些患者會經(jīng)歷嚴重CRS。特別是針對兒科患者，在CAR-T細胞輸注的72小時內(nèi)，基于對IFN-γ、IL-13、MIP1α濃度評估的建模分析高度準確，其中2018年4月30日，來自賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的科學家團隊在NatureMedicine上發(fā)表的一項最新研究表明：擁有表達CD8和CD27以及CD45RO的缺失標記的早期記憶T細胞的CLL患者對CAR-T細胞治療有部分或完全的臨床反應，缺乏者則無應答。研究小組比較了對治療有完全、部分或無反應的患者T細胞的基因表達譜和表型。分析表明，在完全響應者中持續(xù)存在和擴增的CAR-T細胞，富集了調(diào)節(jié)早期記憶T細胞和效應T細胞并具有IL-6/STAT3信號的基因，而非響應者表達的基因涉及晚期T細胞分化、糖酵解、耗竭和細胞凋亡。這些特征使得一組較弱的T細胞能夠持續(xù)擴增和對抗癌癥。早期T細胞中IL-6/STAT3信號通路的水平升高，在先前的研究中顯示出使T細胞保持持久性，其與CAR-T細胞治療患者的臨床反應相關。為了驗證生物標記物的發(fā)現(xiàn)，研究人員在CAR-T細胞治療前后篩選了一組8名CLL患者的早期記憶T細胞，并以100％的特異了一篇關于在CLL中T細胞代謝穩(wěn)態(tài)受損對CAR-T細胞治療潛在影響的探索性研究的結果。結果表明，線粒體質量可能是CLL患者CAR-T結果的標志物。該實驗中，CLL患者的CD8+T細胞增加了線粒體氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生水平。刺激后，這些細胞也減少了葡萄糖攝取和線粒體生物發(fā)生，表明功能受損。在接受CAR-T細胞的CLL患者中，CD8+T細胞的線粒體大小增加與良好反應相關。因此，線粒體大小可能是CLL患者CAR-T結果原先大多數(shù)的CAR-T產(chǎn)品往往用于二線或者三線治療失敗后的癌癥患者，而如今已經(jīng)出現(xiàn)可在早期二線治療的CAR-T產(chǎn)品，證明CAR-T技術的安全性越來越高，不再是患者垂死之際的放手一搏，而成為可以信賴、盡早治愈的良方。CAR-T療法被用于癌癥的前線治療，不僅意味著更多患者能夠在早期接受到更優(yōu)的治療方案，還意味著受眾人群與市場需求的擴大，制藥企業(yè)能夠獲得更加豐厚的市場回報，加速了商業(yè)化的發(fā)展液（商品名：奕凱達）新適應癥上市申請獲得國家藥監(jiān)局附條件批準，其適應癥為一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復發(fā)的成人大B細胞淋巴瘤。此前，國內(nèi)尚無用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復發(fā)的成人大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，阿基侖賽的此次獲批也意味著其成為了國內(nèi)首個獲批二線治療的CAR-T療法。于KarMMa-3臨床試驗的結果，批準靶向BCMA的CAR-T細胞療法Abecma用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，這些患者在接受包括免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和抗CD38單克隆抗體的兩種或更多先前治療后疾病出現(xiàn)進展。此次批準擴大了Abecma的適應癥范圍，成為多發(fā)性骨二線后又迎來了歐盟委員會的批準，用于治療復發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往至少接受過一線治療，在最后一次治療出現(xiàn)疾病進展并且對來那度胺耐藥。這意味著，BCMACAR-T療法正式邁入血液腫瘤前線用藥，多發(fā)性骨髓瘤的治療格局有望迎更為重要的是，CARVYKTI?成功獲批二線治療，有望打開企業(yè)與患者雙贏的新局面。對企業(yè)來說，提線治療能覆蓋更多患者，從四線后到二線起，患者覆蓋比例從15%增至95%，預計患者基數(shù)將擴大6倍，給CARVYKTI?銷售額的增長留下了巨大的想象空間。從患者獲益角度，前線治療的患者往往表現(xiàn)出較低的耐藥度，同時擁有更好的免疫細胞活從CARVYKTI?臨床研究布局來看，傳奇生物的“野心”也不僅滿足于二線獲批。正在進行的CARTTITUDE-5是全球首個一線治療的關鍵頭對頭3期臨床試驗；CARTTITUDE-6更是直接對照骨髓移植，在前線治療方面全面布局。目前，投資界與醫(yī)藥界均在密切關注CARTITUDE-5的進展情況，若后續(xù)數(shù)據(jù)結果表現(xiàn)積極，有望成為一線MM適應癥的標準療法，CARVYKTI?的市場應用空間將更加廣闊。在細胞療法的快速發(fā)展中，治療的適應癥已突破了腫瘤的范圍，越來越多的細胞治療企業(yè)開始布局極具前景的自免賽道。而占據(jù)了上市CAR-T6席之多的CD19靶點，是研究者首要關注的靶點，已上市的CD19CAR-T都為治療血液瘤，而如今已有不少企業(yè)用此靶點研發(fā)出了能治療自身免疫性疾病的CAR-T產(chǎn)品，或許能成為下一代自身免疫性疾病的治療極優(yōu)解。CD19CAR-T的適應癥在不同疾病領域的擴展，能在降低研發(fā)成本的同時，為商業(yè)化發(fā)展開辟了更寬敞的道路。其中關聯(lián)性最強的疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），此外還有硬皮病、肌炎、腎病、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙等。除此之外，CAR-NK與CAR-M也逐漸有向自免擴展的趨勢。2023年，首個通用型NK療法AB-101獲批IND以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，國內(nèi)企業(yè)也達成了CAR-M靶向治療自身免疫疾病的戰(zhàn)略臨床合作。CAR-T用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）純屬偶然。醫(yī)生在使用CAR-T療法治療同時易成為CAR-T細胞治療的靶點，因為在SLE中疾病驅動的B細胞數(shù)量要少得多，因此，CAR-T治療SLE這一自身免疫疾病可能只需要更低的劑量，將大大減少CAR-T細胞治療用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE。此次獲批意味著CAR-T免疫細胞療法