重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療課件

重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療張鳳奎1重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療再生障礙性貧血治療?支持治療：規(guī)避全血細胞減少相應癥狀和風險?目的治療：

①抑制免疫，以免損害進一步加重，并使殘存的正?；蚴軗p干細胞恢復造血(IST)

②補充和替代極度數量減少和受損的造血干細胞（allo-SCT）

2重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療STEMCELLTRANSPLANTATION(SCT)干細胞來源：骨髓造血干細胞移植外周血臍帶血混合造血干細胞移植HLA相合程度：同基因異基因：HLA相合同胞供者

HLA相合無關供者

HLA半相合SCT預處理類型：清髓性非清髓性

3重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療同基因造血干細胞移植?

1961年Robins開創(chuàng)了骨髓移植治療AA的先河?約半數患者不經預處理，僅輸注同基因造血干細胞即可重建骨髓造血?另約半數患者須經免疫抑制預處理方可重建造血?少數雖經免疫抑制預處理也不能重建造血?無GVHD?適于該療法的患者過少,長生存率89%?更主要的是理論意義

?干細胞缺乏

?免疫損傷造血干細胞

?造血微環(huán)境改變4重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

同基因造血干細胞移植預處理問題?存在活動性免疫異常?

HD-CTX?未處理移植失敗后，再次SCT加用預處理有效5重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療HLA相合同胞供者的骨髓移植?

1/3左右患者可找到合適供者?例數最多，經驗最多，療效改善最明顯?

1971~1998年歐洲骨髓移植登記處2077例

SAA

進行BMT治療同基因：37例

HLA相合同胞供者：1759例其他類型移植：281例?療效：5年生存率：

1990年以前：56%（N=915)1990年以后：80%（N=844)6重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

存在的主要問題?植活失敗?

GVHD?預處理方案的早期和晚期并發(fā)癥7重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

植活失敗?植活失敗發(fā)生率：5%~15%?原發(fā)植活失敗：移植后21天無血液學恢復?后續(xù)植活失?。憾虝褐不睿耆虿糠只謴驮煅?，后再恢復SAA?

ANC≥0.5x109/L中位時間:14天（10~49）?血小板≥2x109/L中位時間:22天（8~150天）?

6年無病生存：植活失敗：72%

無植活失?。?3.5%

HJKimetal.BMT2003,31:79~86

8重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療植活失敗

A.預處理免疫抑制不足

B.移植前血制品輸注

C.植入細胞數

D.移植后免疫抑制

E.去T移植9重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療HLA相合同胞供者移植：預處理?大劑量免疫抑制劑：CTX±其他?去除或抑制致再障的活動性免疫異常?去除或抑制受者能識別和排斥移植物的免疫能力10重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療預處理免疫抑制強度?

CTX120~200mg/Kg?加照射全身照射3Gy

全淋巴照射6~7.5Gy

胸腹聯合照射6~7.5Gy?甲基芐肼6.25mg/kg/dx6d?

CTX+ATG/ALG11重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

植活失敗：RArranzetal.BMT,2002,29:205

?160例同胞相合BMT

?8例（5%）原發(fā)植活失敗

?16例（10%）后繼植活失敗

?與移植年代、預處理含否照射、GVHD預防含否

CsA相關

?與患者性別、再障嚴重類型、移植前治療與否、感染出血、供受者性別、ABO相合與否無關12重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預防GVHD018.277.396.20.0001預處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05113重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療CTX+ATG/ALG

RStorbetal.BioBlood&MarrowTransplant2001,7:39USA,n=93?CTX50mg/Kg4d?H-ATG30mg/Kg3d?所有患者均植活?

4例（4%）后續(xù)排斥（移植后2~7月）?

6年生存率：88%14重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

預處理CTX+ATG

N.Kroger,etal.AnnHematol,2002,81:627德國(1990~2001年）

?N=21M/F:15/6

Meanage:25y(7~43)

?預處理：CTX50mg/Kg–5~–2dR-ATG30mg/Kg–4(3)~–1d

?GVHD預防：MTX10mg/m2d1,3,6,11CsA3mg/Kg–1d~150d,taper~180ddiscontinued

?植入細胞數：MNC:2.05x108/kg(0.34~7.9)

CD34+:3.25x106/kg(1.1~9.0)

?原發(fā)植活失?。?例

?aGVHD:I~II:3(15%)>III:0

?cGVHD:3/18(17%),limited

?TRM:3(1植活失敗,PBSCT后IVGVHD;1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎）

?EFS:10年86%（medianfollow-up70months)15重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

植入細胞數?

3x108/Kg?

BM+PB(去T)?白膜：移植失敗減少；GVHD增加?

PBSCT(去T):移植失敗增加;

GVHD減少(cGVHD減少)16重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

植入細胞數

HJKim,etal.BMT,2003,31:79

?MNC:(2.3±1.9)x108/kg

?CD34+:(11.2±10.4)x106/kg

?植活失?。?6/113(14.1%)

?大量輸血者植活失?。捍髣┝扛杉毎M:5.6%

單純骨髓干細胞：30.3%p=0.031

?少量輸血者植活失?。簡渭児撬韪杉毎?3.1%

?植入CD34+細胞在2.0~6.0x106/kg范圍內與更好活存關，更大數量對存活和排斥影響不大17重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

移植后免疫抑制?主要用于GVHD預防?影響移植失敗率多數認為MTX加CsA可減少移植失敗18重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預防GVHD018.277.396.20.0001預處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05119重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療GVHD?

aGVHD?

cGVHD與生存有關20重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

aGVHD?移植后6周內?

MTX預防：發(fā)生率45%左右?預處理含照射?去T移植：aGVHD減少；移植失敗增加?

CsA優(yōu)于MTX?

MTX+CsA：發(fā)生率減低，嚴重程度減低21重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預防GVHD018.277.396.20.0001預處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05122重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療aGVHD發(fā)生相關因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79?

ABO血型相合

RR0.1?輸入CD34+細胞數

RR0.1（≤4.0x106/kg）?供者年齡>29歲?干細胞來源（骨髓，骨髓+外周血）23重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療cGVHD?常100天以后?

20~50%，年齡相關?局部病變預后好?全身病變預后差，死亡率高?影響長期生存及生存質量?晚期死亡最主要原因?治療效果不理想24重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療cGVHD發(fā)生相關因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79?供者年齡?輸入CD34+細胞數

二者邊緣相關25重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療GVHD發(fā)生與年齡相關?兒童：15~20%?成人：40~50%

26重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療20406080100age≤20y21~40y>40yII~IVaGVHD

cGVHD發(fā)生率(%)

國際骨髓移植登記處，1991~1997HorowitzMM,2000

年齡與GVHD發(fā)生27重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療cGVHD發(fā)生未獲明顯控制（西雅圖）

MGoerner,etal.BioBlood&MarrowTransplant,2002,8:47

分析1970~1997年405例SAA和MDSRABMT后cGVHD?總cGVHD發(fā)生率：28%?

1970~76年：20%?

1977~83年：46%?

1984~90年：41%?

1991~97年：22%1977~1990年間輸注白膜以防移植失敗28重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療移植前血制品輸注?

HLA或非HLA抗體?血小板輸注無效?植活失敗增加

29重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療移植前血制品輸注1.減量2.照射3.去白：抗體產生50%vs12%4.來源策略:家庭成員血制品

有移植指征緊急止血血小板輸注無效5.

僅輸CMV(-)，檢測供受者后調整30重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療二次移植?原發(fā)植活失敗?晚期植活失敗31重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

混合嵌合?單用CTX預處理混合嵌合發(fā)生率:54%?混合嵌合預示排斥?延長CsA用藥時間32重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

二次移植

deMedeirosCR,etal.BMT,200128:941?

34例患者?

9例原發(fā)植活失敗(PGF)?

25例后繼植活失?。═E)?首次移植預處理：單獨Cy：27人；Bu+Cy：7人?二次移植預處理：單獨Cy2人，余均聯合?

13年生存期：PGF22%，TE60%?年齡、植入細胞數、移植年代對生存影響無統計學意義?作者認為TE組較好療效可能與二次移植間隔時間長有關（〉90天）?是否存在不同發(fā)病機制？33重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

移植后治療?

CsA應用時間、血藥濃度與后繼移植失敗?至少9個月后開始緩慢減量，3個月減完，共12月，甚或更長時間?

CsA血藥濃度：成人250~350ug/L

兒童150~200ug/L?監(jiān)測嵌和狀態(tài)，受者細胞超過20%，或進行性增多，提示后繼排斥(VNTR,PCR)34重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療晚期并發(fā)癥尤與預處理含照射有關?皮膚病?白內障?間質肺炎?骨關節(jié)病變?甲狀腺功能減低?生長遲滯?性功能減退?實體瘤35重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療BMT治療的長期副作用?

cGVHD是長生存患者致死的主要原因移植后活存>2年死亡的60例患者中38例與

cGVHD有關(Socieetal.1999)?晚期死亡與診斷后行移植治療的間隔期（>1年）有關?無克隆性血液學異常?存活6年以上者，壽命與同性別同年齡正常人群無異?

10年惡性腫瘤總發(fā)生率3.1%,與活動性

cGVHD、預處理照射及年齡有關36重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

無關供者HLA相合BMT

KojimaS,etal.Blood,2002,100:799?

154例?年齡17歲（1~46）?

DNAHLA精確配型：79例A、B、DR1完全相合

75例至少1個位點不合?除8例外均采用照射預處理照射+ATG±其他：82例?植活失?。?1%?

>IIIaGVHD20%cGVHD30%?

5年生存率：56%?多變量分析預后不良因素：晚期移植（>3年）、年齡

>20歲、預處理未含ATG和HLA精確配型A、B位點不合37重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

無關供者移植：HLA精確配型

Deegetal.BioBlood&Marrow

Transplant,1999,5:243?

3年生存率36%?血清學配型：HLA相合者療效優(yōu)于不合者?血清學配型相合者，HLA精確配型30%DRB1不合

DRB1相合者，3年生存率56%DRB1不合者，3年生存率15%?血清學與精確配型HLA6個位點完全相合者僅50%左右38重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療外周血造血干細胞、臍帶血造血干細胞及HLA半相合BMT?多為個案報告，經驗較少?

PBSCT更早植活，cGVHD增多，療效差?移植排斥，移植后CsA免疫抑制治療非常重要?臍帶血移植，細胞數相對少，用于兒童，

a、cGVHD較BMT少?不作為首選，IST無效后可考慮選用39重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療-7異常AA的治療?

AA診斷時，11%存在細胞遺傳學異?？寺?常見+8、+6、5q-及7號、13號染色體異常?異?？寺∫话爿^小，可暫時性?對IST治療反應與無異?？寺A相似?治療策略同一般AA?-7者預后差，易轉白，如移植需清髓預處理?每6個月復查，轉MDS或克隆增大需考慮早期BMT40重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療41重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療42重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療43重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

造血干細胞移植是重癥再障的治療選擇?

5年生存率高：70~80%，甚至>90%?重建造血快?完全反應?穩(wěn)定長生存?克隆性血液學異常發(fā)生少?生存質量高44重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療不同嚴重程度和年齡采用BMT與IST治療患者5年生存率的差別ANCage(y)(x109/L)

102030405002420146-20.1191481-70.2149

3-4-110.3105-1-7-140.461-4-10-160.53-2-7-12-17*正值為BMT生存優(yōu)勢45重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療SAA的IST治療?起效慢，全血少持續(xù)時間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多?總體治療費用不少?無早期預測療效方法?治療反應常不完全，20%~40%長生存者血象不完全正常?容易復發(fā)，復發(fā)率可達36%，中位復發(fā)時間12月，與減量

CsA有關?克隆性血液學異常：IST后7年PNH:13%MDS:15%?一次治療無效率高，常需二次治療，仍可40%獲治療反應?長生存：5年長生存移植：69%3~5年后生存曲線達平臺

IST：38%,生存曲線無平臺?不受供者和年齡限制46重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

HLA相合同胞供者BMT治療SAA

英國血液學標準委員會2003?如存在以下情況，則為新診斷AA治療首選：

1SAA或VSAA2年齡<40歲*

3

有HLA相合同胞供者?

40~50歲，IST(ATG+CsA)失敗，有HLA相合同胞供者，一般健康狀況較好者，可考慮BMT?預處理：非清髓、強免疫抑制方案

CTX50mg/kgd-5~-2ATG1.5支/10kgd-5~-3?移植后免疫抑制治療：

CsA5mg/kg/d-1~9月，后漸減至12月

MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,1147重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療選擇最適治療方法?專業(yè)選擇?經濟制約?醫(yī)患配合?著眼具體48重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

再障的治療選擇英國血液學標準委員會2003

年齡≤30~40y>40y

有HLA相合同胞<20y≥20~40yIST(ATG+CsA)3月評價療效BMTBMT/IST

有效無效年齡<16y

CsA維持至少

2ndIST

6月，漸減量

3月評價療效

有效無效年齡≥40y年齡<40y

3rdIST;雄激素;G-CSF無關供者BMT

其他試驗中療法HLA精確配型支持治療

49重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療如將經濟承受能力納入考慮：

1.BMT可BMT

否

2.IST可ATG+CsA

否

3.MD-CTX

4.一般支持治療50重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

血研所SCT治療5例SAA結果

診斷性別/年齡移植方法預處理GVHD預防生存情況SAA-IM/49PBSCTCTX+ATGCsA+MTX4+yearSAA-IM/12PBSCTCTX+ATG

FK506+MTX

+2月排斥，

2ndSCT死于IP3.SAA-IF/21PBSCTBu+CTX+ATGCsA+MTX4+year4.SAA-IF/8UBSCTCTX+ATG+CD25+Fla

FK506恢復自身造血