病毒性肝炎課件

病毒性肝炎

第三軍醫(yī)大學感染病學教研室西南醫(yī)院感染病?？品衷翰《拘愿窝?-Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine病毒性肝炎--概述病毒性肝炎（viralhepatitis）由多種肝炎病毒引起的一組傳染病以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹髦饕ㄟ^口或體液而傳播主要表現：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見甲型肝炎和戊型肝炎主要表現為急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細胞癌病毒性肝炎--ViralHepatitis-HistoricalPerspective

A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedF,G,?otherENANBBDC病毒性肝炎--病原學：甲型肝炎病毒（HAV）

人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直徑27～32nm，無包膜，球形單股RNA，7.5kb實驗動物：狨猴、黑猩猩體外培養(yǎng)：人、猴細胞株肝細胞胞漿內復制，通過膽汁從糞便中排出抗-HAVIgM：起病后3～6月抗-HAVIgG：多年病毒性肝炎--HepatitisAVirus

病毒性肝炎--圖糞便中HAV顆粒病毒性肝炎--圖HAV基因組三大部分及聚合蛋白結構病毒性肝炎--病毒性肝炎--病原學：HBV一般情況

嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科動物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鴨乙型肝炎病毒（DHBV）易感動物：黑猩猩對外界抵抗力很強病毒性肝炎--病原學：HBV結構

HBV顆粒形式

小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成

柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~ 1000nm，由小球形顆粒組成

大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直徑28nm，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP

病毒性肝炎--圖HBV不同顆粒結構模式病毒性肝炎--圖HBV不同顆粒結構模式病毒性肝炎--圖血液中HBV顆粒電鏡圖病毒性肝炎--圖血液中HBV顆粒電鏡圖病毒性肝炎--圖HBsAg的發(fā)現者Blumberg教授病毒性肝炎--圖血液中HBV顆粒電鏡圖病毒性肝炎--中表面抗原核殼體DNA多聚酶被膜基因組DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式圖病毒性肝炎--圖HBV結構模式圖病毒性肝炎--圖HBV電鏡模式圖病毒性肝炎--圖HBV基因組結構圖病毒性肝炎--圖HBV基因組結構圖病毒性肝炎--圖HBVHBsAg結構圖病毒性肝炎--圖HBV

基因與HBsAg結構圖病毒性肝炎--病原學：HBVDNA及其編碼抗原約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個開放讀碼區(qū)（S、C、P、X區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg→反式激活病毒和細胞轉錄傳染性標志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項已趨于否定）

病毒性肝炎--HBV標志物的俗稱“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二陽”：HBsAg、抗-HBc（+）病毒性肝炎--HBeAg半定量與HBsAg定量

半定量：

-樣本吸光度與臨界值比值（S/CO）

-臨界值指數（COI）定量：

-HBsAg/抗-HBs：分別用IU和mIU-HBeAg半定量：保羅埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBeAg參考物質制定標準曲線，稱PEIUHBsAg亞型

-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml])-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml])病毒性肝炎--病原學：HBsAg亞型

HBsAg亞型為血清型10個，主要為adr、adw、ayr、ayw等定量：保羅埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBsAg參考物質制定標準曲線，稱PEIU-ad（1000PEIU/ml=2360IU/ml）

-ay（1000PEIU/ml=3210IU/ml）傳染源與續(xù)發(fā)病例之間具有共同的亞型交叉免疫不完全-病毒性肝炎--HBV基因型（A-H）：地理分布A型 北歐、西歐、美國B型 東南亞C型 遠東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型美國、法國H型墨西哥、南美我國北方以C型為主，南方以B型為主病毒性肝炎--HBV基因型（A~H）：臨床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:S90ZhouXia，WangYM，onpublication重要性遠超過HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學轉換：B型多于C型肝病活動及肝硬化：C型多于B型，常見混合型（B+C型）對IFN應答：B型優(yōu)于C型對NAs應答：新近發(fā)現對LAMB型優(yōu)于C型病毒性肝炎--病原學：HBVDNA復制過程正股（短鏈）在DDDP作用下先延伸成共價閉合環(huán)狀DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）以此為模板在宿主肝細胞酶的作用下轉錄成復制中間體（前基因組RNA）以此為模板在病毒RDDP作用下逆轉錄成第一股子代DNA前基因組RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA為模板合成第二股子代DNA雙股DNA部分環(huán)化病毒性肝炎--圖HBV在肝細胞中的復制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1病毒性肝炎--病原學：HBV基因組的變異

mRNA中間體進行逆轉錄缺乏校對酶HBVDNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽性CHB病毒性肝炎--病原學：丙型肝炎病毒（HCV）

又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒1989年命名為HCV黃病毒（Flavivirus）科HCV屬直徑55nm，球形顆粒，有包膜核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RNA基因組基因型和亞型（根據核苷酸序列同源程度分）

-Simmonds分型（1～6型）中國1a、1b、2a、6（香港）易感動物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）

病毒性肝炎--病原學：HCV結構3'非編碼區(qū)、5'非編碼區(qū)和一個ORFORF

結構基因（核心蛋白和包膜蛋白） 非結構基因:NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白

變異：E區(qū)高變異區(qū)（HVR1、HVR2）

準種（quasispecies）：存在于同一宿主，相互關聯而各不相同的病毒

病毒性肝炎--HCV基因組和聚蛋白表達LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.病毒性肝炎--圖HCV基因組和聚蛋白表達病毒性肝炎--圖HCV病毒電鏡及模式圖病毒性肝炎--結合小泡融合及病毒體釋放RNA復制+鏈-鏈翻譯和多聚蛋白加工脫殼膜融合病毒體裝配

及成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19（suppl1）:103-112.HCV生命周期LDLR/CD81病毒性肝炎--病原學：丁型肝炎病毒（HDV）

呈球形，直徑35～37nm，單股環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能復制定位于肝細胞核內在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HDIgM、抗-HDIgG和HDVRNA易感動物：黑猩猩、樹鼩（？）

病毒性肝炎--HepatitisD（Delta）Virus

HBsAgRNAdantigen病毒性肝炎--圖HDV病毒電鏡病毒性肝炎--圖HDV復制時在細胞內的3種HDVRNA形式病毒性肝炎--病原學：戊型肝炎病毒（HEV）

腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名為HEV萼狀病毒（Calicivirus）科呈球狀，無包膜，直徑32～34nm單股正鏈RNA，全長7.5kb，分結構區(qū)和非結構區(qū)，有3個ORF2個亞型：緬甸和中國，墨西哥肝細胞內復制，通過膽汁排出動物模型：多種猴類初代獼猴肝細胞培養(yǎng)HEV獲得成功病毒性肝炎--HepatitisEVirus

病毒性肝炎--圖HEV基因組結構圖病毒性肝炎--

流行病學：傳染源

（甲型肝炎和戊型肝炎）

傳染源：患者和亞臨床感染者未見慢性患者和病毒攜帶者HEV攜帶者多見于兒童（?）傳染期：起病前2周和起病后1周

病毒性肝炎--GeographicDistributionofHAVInfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLow病毒性肝炎--HBsAgPrevalence（%）

8: High

2-7: Intermediate

<2: LowGlobalDistributionofChronicHBVInfection350millionchroniccarriersworldwideNinthleadingcauseofdeathNearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian病毒性肝炎--流行病學：傳染源

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

傳染性貫穿于整個攜帶期間傳染性的大小與病毒復制指標有關丁型肝炎以西南地區(qū)感染率較高慢性HBV/HBsAg攜帶者（HBsAg陽性≥6個月，前者DNA陽性）

-HBsAg無癥狀攜帶者

-HBsAg健康攜帶者：經肝活檢證實無病變病毒性肝炎--WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75：18-19.HCV感染：世界流行情況<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable病毒性肝炎--GeographicDistributionofHDVInfectionHDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslands病毒性肝炎--GeographicDistributionofHepatitisE

OutbreaksorConfirmedInfectionin>25%ofSporadicNon-ABCHepatitis

病毒性肝炎--流行病學：傳播途徑

（甲型肝炎和戊型肝炎）

糞口傳播為主日常生活接觸甲型肝炎：水生貝類如毛蚶等戊型肝炎：飲用水污染甲型肝炎輸血傳播：偶見病毒性肝炎--圖

肯定、懷疑及潛在的HEV傳播途徑病毒性肝炎--

流行病學：傳播途徑

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式吸血昆蟲：缺乏充足的證據

病毒性肝炎--流行病學：易感性與免疫力

普遍易感甲型肝炎：≤6個月嬰兒不易感不同HCV病毒株之間不存在交叉免疫抗-HCV、抗-HDIgG并非保護性抗體

病毒性肝炎--流行病學：流行特征

散發(fā)性發(fā)病：甲型肝炎、戊型肝炎暴發(fā)流行：甲型肝炎和戊型肝炎1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4個月，~31萬例1986～1988年新疆南部地區(qū)兩起戊型肝炎水型流行，18個月，~12萬例季節(jié)分布 甲型肝炎：秋、冬季 戊型肝炎：雨季或洪水后 乙、丙、丁型肝炎：季節(jié)分布不明顯

病毒性肝炎--流行病學：流行特征地理分布甲型肝炎地理分布不明顯乙型肝炎：中國、非洲發(fā)展中國家丙型肝炎：埃及丁型肝炎：南美洲、中東、巴爾干半島、地中海、我國西南地區(qū)戊型肝炎：亞洲（南亞次大陸）、非洲發(fā)展中國家全世界：感染HCV1.7億人感染HBV3.5億人病毒性肝炎--

發(fā)病機制：甲型肝炎

HAV經口進人體內經腸道進入血流，引起病毒血癥約1周后到達肝通過膽汁排入腸道HAV不引起細胞病變通過免疫介導引起肝細胞損傷免疫復合物可能參與發(fā)病機制病毒性肝炎--發(fā)病機制：乙型肝炎

以免疫反應為主，病毒直接損傷為次免疫反應中以細胞免疫反應為主遲發(fā)型超敏反應（次要）：效應細胞是CD4＋Th細胞T細胞毒反應（主要）：效應細胞是CD8＋T細胞主要靶抗原：肝細胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機制：免疫耐受是關鍵因素之一

HBeAg的大量產生可能導致免疫耐受

病毒性肝炎--圖HBV感染的免疫應答過程病毒性肝炎--急性感染及恢復慢性感染B細胞一過性TH細胞B細胞CTL抗HBs細胞內病毒被清除細胞因子細胞外病毒被清除極低頻率TH細胞CTL無抗HBs細胞內病毒持續(xù)存在細胞外病毒持續(xù)存在Th0/Th2細胞因子圖急、慢性HBV感染的免疫應答過程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S151病毒性肝炎--圖HBV感染免疫發(fā)病機制簡圖病毒性肝炎--急、慢性乙型肝炎患者的CTL特點急性乙型肝炎

-CTL應答是強烈多克隆性，針對多個抗原位點

-HLA-Ⅰ類分子的識別位點眾多慢性乙型肝炎

-病毒抗原特異性的CTL應答很弱，呈單特異性或寡特異性

-受染的肝細胞HLA-Ⅰ分子的表達低下急性HBV感染后疾病轉歸的決定因素：與HBV抗原肽結合的親和力

-MHC結合位點的多態(tài)性

-T細胞受體庫的差異病毒性肝炎--圖病毒性肝炎的可能轉歸：取決于Treg細胞在肝內的移行Treg可保護宿主，免于自身免疫病，并啟動細胞免疫應答A：在T效應細胞（CTL）已經啟動，并造成ALT增高，炎癥反應之后，Treg開始準備作出調整B：如果Treg滲入肝過早，可抑制T效應細胞導致病毒復制和感染持續(xù)C：如果Treg滲入肝過遲，T效應細胞已產生自我損傷結論：低病毒復制可能代表宿主病毒及Treg之間的妥協(xié)NatureImmunol.2008病毒性肝炎--GanemD,PrinceAM.NEnglJMed2004,350:1118圖急、慢性HBV感染的血清學變化過程病毒性肝炎--慢性感染（%）有癥狀的感染（%）感染時的年齡出生1～

6月7～12月1～

4年年齡較大的兒童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的結局：

感染時年齡的影響慢性感染有癥狀的感染病毒性肝炎--NaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994Decompensated

Cirrhosis（Death）病毒性肝炎--HBeAg 細胞核 細胞漿（++~） （-） （+++） 細胞膜（++~）HBsAg/前S 細胞膜 細胞漿（++~） 細胞漿（+++） （+++） 細胞膜（++~）HLA-1 （-） （++） （++）病期免疫耐受免疫清除晚期/殘余再活動前-C區(qū)變異HBV-DNAHBeAg（+）抗-HBe（+）HBsAg清除ALT/分級HCC肝硬化204060年齡慢乙型肝炎的自然病程病毒性肝炎--圖

慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史病毒性肝炎--HBeAg+veCHBHBeAg-veCHBHBVinfectionClearentinfectionPersistentinfection（Resolvedinfection）（Chronicinfection）InactivativeinfectionActivativeinfection

（withouthepatitis）（withhepatitis）InactivatedHBVcarrierInactivatedHBsAgcarrier（immunetolarence）（immunesilence）（HBeAg+ve,HBVDNA+ve）（HBeAg-ve,HBVDNA-ve）Fig.VariousmanifestationsofHBVinfection

病毒性肝炎--發(fā)病機制：急性自限性肝炎

發(fā)生于抗病毒免疫功能健全的個體功能健全的Tc細胞攻擊受HBV感染的肝細胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等結合IFN生成較多非細胞致病性抗病毒機制：HBV清除在前，T細胞免疫病理在后病毒清除，感染終止病毒性肝炎--發(fā)病機制：重型肝炎

急性重型肝炎

強烈的T細胞毒反應

特異性抗體遠多于特異抗原：Arthus反應亞重型肝炎和慢重型肝炎：內毒素–細胞因子軸-肝損傷以肝壞死為主：急性重型肝炎、亞重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代償為主：部分慢重型肝炎病毒性肝炎--肝性腦病發(fā)病機制新認識基本認識：腸源性氮質所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發(fā)病機制中心地位神經毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協(xié)同作用內源性鴉片物質及星形膠質細胞作用受到重視興奮性遞質：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質：GABA、內源性BZ、地西泮結合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類病毒性肝炎--發(fā)病機制：丙型肝炎

HCV引起宿主的免疫反應是肝臟損傷的主要原因HCV可能直接引起細胞病變，也是丙型肝炎肝臟損傷機制之一巳證實CD81是丙型肝炎肝細胞受體HCV的易變異特點使之可逃避宿主免疫導致感染慢性化

病毒性肝炎--圖HCV與宿主免疫應答的相互作用病毒性肝炎--發(fā)病機制：丁型肝炎通過類似HBV相同機制感染肝細胞HDV對肝細胞有直接致病性免疫反應亦有參與病毒性肝炎--病理解剖：急性肝炎

肝細胞變性及氣球樣變肝細胞嗜酸性變和嗜酸性小體肝細胞灶性壞死與再生匯管區(qū)可見炎癥細胞浸潤病毒性肝炎--病理解剖：慢性肝炎

過去分型 慢性遷延性肝炎（CPH） 慢性活動性肝炎（CAH）：碎屑樣壞死現在分型

輕度慢肝：包括CPH、慢性小葉性肝炎及輕型CAH，碎屑樣壞死

中度慢肝：相當于中型CAH,小葉結構保留

重度慢肝：相當于重型CAH,小葉結構紊亂，或形成早期肝硬化

病毒性肝炎--Chronicactivehepatitis（mild）Chronicactivehepatitis（severe）ChronicpersistenthepatitisChronicpersistenthepatitis病毒性肝炎--病毒性肝炎--MononuclearcellsFibrosisChronichepatitisReversibleCirrhosisIrreversibleMononuclearFibrosis病毒性肝炎--病理解剖：重型肝炎

急性重型肝炎：大塊壞死（急性肝壞死）亞重型肝炎：亞大塊壞死（亞急性肝壞死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基礎下出現亞急性重型肝炎的病理改變

病毒性肝炎--表肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以內出現肝衰竭的臨床表現亞急性肝衰竭（SALF）

起病較急，15日～26周出現肝衰竭的臨床表現慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基礎上出現急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF）

在終末期肝病基礎上，出現慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L病毒性肝炎--圖肝硬化的肝內血管及結構變化病毒性肝炎--圖肝纖維化的啟動及維持病毒性肝炎--圖急性重型肝炎所致大塊壞死病毒性肝炎--圖急性重型肝炎所致大塊壞死病毒性肝炎--圖急性重型肝炎所致大塊壞死（光鏡下）病毒性肝炎--圖肝炎肝硬化病毒性肝炎--圖肝炎肝硬化病毒性肝炎--病理解剖：淤膽型肝炎

輕度急性肝炎變化毛細膽管內膽栓形成肝細胞內膽色素滯留肝細胞內小點狀色素顆粒

病毒性肝炎--肝性腦病的最新定義及分型傳統(tǒng)觀點：HE系嚴重型肝炎病所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經系統(tǒng)功能失調的綜合征有關HE的最新共識（2001年）將“嚴重型肝炎病”修正為“嚴重的肝功能失調或障礙”將HE分為三種主要類型

A型為急性肝衰竭相關（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HEB型為不伴有內在肝病的嚴重門體分流，需肝活檢提示肝組織學正常

C型指在慢性肝病/肝硬化基礎上發(fā)生的HE，不論其臨床表現是否急性病毒性肝炎--病理生理：出血

肝細胞壞死致由肝合成的多種凝血因子缺乏血小板減少DIC食管靜脈破裂出血病毒性肝炎--臨床表現：潛伏期

甲型肝炎15～45日乙型肝炎30～180日丙型肝炎15～150日戊型肝炎10～70日丁型肝炎30～180日？病毒性肝炎--臨床表現：急性甲型肝炎

黃疸前期 起病急

發(fā)熱乏力象感冒 消化癥狀更突出 納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區(qū)痛、腹瀉、尿色加深 本期持續(xù)1～21日，平均5～7日

黃疸期熱退黃疸現，癥狀有所減，肝大有壓痛持續(xù)2～6周恢復期黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮,肝功能恢復正常持續(xù)2周至4個月總病程約2～4個月病毒性肝炎--病毒性肝炎--FecalHAVSymptomsALTIgManti-HAVTotalanti-HAVMonthsafterExposureTiterTypicalSerologicCourse01234561224HepatitisAVirusInfection

病毒性肝炎--滴度接觸病毒后的月份癥狀抗-HBe01234561224黃疸ALT抗-HBcHBeAgHBsAg抗-HBs有癥狀的急性乙型肝炎病毒性肝炎--接觸HBV后的時間（月）01234561224ALT抗-HBs抗-HBc抗-HBeHBsAg亞臨床型乙型肝炎滴度病毒性肝炎--臨床表現：CHB

輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標僅1~2項輕度異常中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無門脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5μmol/L、PTA40%~60%（三項之一）

病毒性肝炎--接觸HBV后的時間滴度ALT抗-HBc抗-HBe癥狀560123467123458910HBsAgHBeAg月年圖CHB血清學演變經過病毒性肝炎--SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithRecoverySymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA

病毒性肝炎--SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithProgressiontoChronicInfectionSymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA

病毒性肝炎--HBV-HDVCoinfection

TypicalSerologicCourse

TimeafterExposureTiteranti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg病毒性肝炎--HBV-HDVSuperinfection

TypicalSerologicCourse

TimeafterExposureTiterJaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg病毒性肝炎--HepatitisEVirusInfection

TypicalSerologicCourse

WeeksafterExposureTiterSymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213病毒性肝炎--臨床表現：各型肝炎特點

乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為低，但慢性化達70％,常見肝外表現甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見戊型肝炎：淤膽癥狀及病情較甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎

協(xié)同感染：少見，與HBV同時感染，病情輕，5%轉為慢性

重疊感染：在HBV感染基礎上感染HDV，病情重, 70％轉為慢性

病毒性肝炎--圖慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見眾多蜘蛛痣病毒性肝炎--圖慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌病毒性肝炎--臨床表現：淤膽型肝炎

（毛細膽管炎型肝炎）

較長期（≥2～4個月）肝內梗阻性黃疸皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑

病毒性肝炎--臨床表現：小兒肝炎

甲型肝炎常見易成為無癥狀HBsAg攜帶者重型肝炎中急性重型肝炎相對常見

病毒性肝炎--臨床表現：老年肝炎

黃疸常見，黃疸程度較深，持續(xù)時間較長重型肝炎比例高，病死率高

病毒性肝炎--臨床表現：妊娠期肝炎

妊娠期肝負擔加重，故癥狀較重消化道癥狀較明顯，產后大出血多見重型肝炎比例高，病死率高

病毒性肝炎--臨床表現：重型肝炎

PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）：急黃肝起病，于發(fā)病14日內發(fā)生明顯肝性腦?。ā軮I度） 黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無腹水亞重型肝炎：急黃肝起病，于發(fā)病15日~8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：擬似亞急性重型肝炎，在慢肝或活動性肝硬化基礎上惡化而成病毒性肝炎--圖撲翼樣震顫的評定病毒性肝炎--HepatologyandGastroenterology,1995圖數字連接實驗（NCT）病毒性肝炎--臨床疑診進展性肝纖維化低度高度中度全身功能無異常體檢正常病程短影像學正常非侵入法：血清肝纖加肝纖維化掃描早期疾病：每6～12月系列監(jiān)測中度INR↑，血小板↓肝病征象病程長影像學提示脾大、肝不規(guī)則非肝活檢：血清肝纖加肝纖維化掃描明顯肝硬化肝活檢篩查：食道靜脈曲張及HCC等圖肝硬化診斷流程圖病毒性肝炎--實驗室檢查：肝功能檢查

ALT（GPT）存在于細胞漿升高≥2倍有診斷價值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降 機制：肝細胞大量壞死，ALT生成耗竭AST（GOT）存在于細胞器（線粒體），特異性較ALT為低

病毒性肝炎--實驗室檢查：白／球（A／G）比值

肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟對來自門靜脈的抗原性物質處理能力降低后者刺激免疫系統(tǒng)產生大量Ig而導致球蛋白↑結果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白電泳可印證A／G比值，靈敏反映γ球蛋白百分比，有助于慢性肝炎和肝硬化診斷病毒性肝炎--實驗室檢查：凝血酶原時間（PT）

凝血酶原主要由肝合成肝損害程度判斷最特異的指標凝血酶原活動度（PTA）≤40％提示重型肝炎或肝衰竭病毒性肝炎--識黃魔直膽色素特占強間膽貧血檸檬黃直膽為主示阻黃間膽為主示溶黃肝黃乏力納差現阻黃疼痛加瘙癢溶黃貧血和淺黃非驢非馬示肝黃

丙戊秋于西南醫(yī)院宇明病毒性肝炎--

治療：概述

尚缺乏特效治療以適當休息、合理營養(yǎng)為主、藥物療法為輔避免飲酒及使用對肝臟有害的藥物用藥宜簡不宜繁

病毒性肝炎--圖外用中藥導致皮膚和肝損害病毒性肝炎--抗炎保肝藥物特點甘草酸類以組織學改善和ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點聯苯雙酯以ALT降低為特點，而對組織學改善和AST降低不明顯，且ALT反彈率高雙環(huán)醇以ALT/AST穩(wěn)定雙降為特點水飛薊素類的抗炎保肝作用以解毒為主，兼ALT/AST穩(wěn)定雙降病毒性肝炎--CHB抗病毒治療的一般適應證HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）ALT≥2×ULN-如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN-血總膽紅素水平應<2×ULNALT<2×ULN-肝組織學：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死病毒性肝炎--治療:CHB抗病毒治療療效影響因素

病程短者優(yōu)于病程長者肝炎活動（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBVDNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者病毒性肝炎--各核苷類似物的國際１年注冊臨床研究：

HBeAg陰性患者HBVDNA較基線下降值試驗藥物對照.AccessedMay2007.AccessedMay2007..AccessedMay2007.數據來自美國處方信息源于不同的研究（不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法），非直接對照-3.65-1.32-5.04-4.53-5.23-4.4-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋安慰劑恩替卡韋拉米夫定替比夫定拉米夫定Log10HBVDNA從基線下降值病毒性肝炎--25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg轉陰率（%）HBeAg轉陰率PEG-IFN-

-2a和PEG-IFN-

-2a治療比較HBVDNA轉陰率ALT正常率HBeAg轉換率25%25%病毒性肝炎--拉米夫定LAM抑制HBV復制機制HBsAg被膜部分雙鏈DNAA（n）感染性HBV病毒顆粒（-）-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶逆轉錄酶被包裹的前基因組

mRNALaietal.,

JMedVirol

2000病毒性肝炎--27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉換患者（%）ALT

1

ULN（n=41）ALT

2

ULN（n=26）LAM治療HBeAg陽性CHB5年結果Guan,etal.2002病毒性肝炎--ADV治療HBeAg陽性CHBMarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉HBeAg血清轉換（PCR方法<1000copies/mL）%病毒性肝炎--恩替卡韋治療48周時

HBVDNA下降平均幅度初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+log10copies/mLp<0.001p<0.001p<0.0001LVDETVTTChangNEJM354（10）,Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354（10）,Mar9,2006:1012－1020354145141313325355病毒性肝炎--替比夫定組24周時PCR檢測不到者

2年時臨床療效顯著49%

替比夫定組患者24周時PCR檢測不到（<300copies/mL）

86%

PCR檢測不到（2年時）

49%

HBeAg血清轉換（2年時）

2%

耐藥率（2年時）基線ALT≥2xULN的HBeAg陽性患者85%ALT復常（2年時）LaiCL,andothers.Abstract91.AASLD2006.病毒性肝炎--

*注：資料分別來源于ParisJSM,etal.Lancet,2003,361:1319；PoutanenSM,etal.NEnglJMed2003Apr10[epubaheadofprint]；TsangKW,etal.NEnglJMed2003Apr11[epubaheadofprint]；LeeN,etal.NEnglJMed2003Apr14[epubaheadofprint]

病毒肝細胞DNAP錯配率及變異cccDNA半衰期長感染肝細胞半衰期長病毒持續(xù)存在選擇壓力抗病毒藥物免疫應答其他選擇性耐藥變異株圖病毒持續(xù)及藥物耐受發(fā)生機制宿主病毒性肝炎--核苷酸負鏈單鏈DNAHBV-多聚酶（野生型）高親合力MDYDY=酪氨酸M=蛋氨酸D=門冬氨酸拉米夫定和野生株病毒性肝炎--核苷類藥物在初治患者中的耐藥發(fā)生率1.TenneyD,etal.APASLMarch23–262008;Seoul,KoreaOralPL02.2.ChangTT,etal.JGastroenterolHepatol2004;19:1276-82;3.HadziyannisS,etal.Gastroenterology2006;131:1743-51;4.AdaptedfromStandringDN,etal.EASLApril200626–30;Vienna,Austria.Poster514（JHepatology.2006;44（suppl2）:S191）.5.AdaptedfromLaiCL,etal.AASLD,October27–31,2006,Boston,USA.Abstract91（Hepatology2006;44（4suppl1）:222A）.6.AdaptedfromSnow-LampartA,etal.HepatitisBandCvirusresistancetoantiviraltherapies2008,Paris,France.HBeAg（+）和（-）患者基因型ETV耐藥10204060801001234累計發(fā)生率（%）0.2%0.5%1.2%51.2%1.2%663278149120108N=（年）基因型LVD耐藥210002040608012345發(fā)生率（%）17405767NDHBeAg（+）患者58585858N=（年）基因型ADV耐藥3HBeAg（-）患者0311182902040608010012345累計發(fā)生率（%）183134NANA60N=（年）現有數據–非頭對頭研究020406080100Cumulativeincidence（%）因基因型LdT耐藥導致病毒突破4,54223912345NDNDNDHBeAg（+）HBeAg（-）458222458222N=（年）病毒性肝炎--LAMR：加用ADV或TDFADVR：加用LAM或改用Truvada（ETB+TDF）改用ETV或LdT（EASL&APASL2007）ETVR：

改用ADV或TDFLdTR：

加用ADV或TDFLAMR+ADVR：ADV（加量）

+ETV（1mg）AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539WangY,etal.unpublisheddata耐藥HBV感染的處理原則病毒性肝炎--圖慢性HBV感染者的處理程序LiawYF,ChuCM,Lancet2009,373:582–592病毒性肝炎--圖聯合治療中抗纖維化方法及潛在方法

病毒性肝炎--抗HBV藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者病毒性肝炎--表國內常用抗HBV藥物特點比較DNA抑制血清學轉換耐藥變異每周花費（元）拉米夫定較高一般較高￥110.00阿德福韋一般一般較低進口￥149.00國產￥80.00*恩替卡韋最高一般最低￥273.00恩替卡韋1.0mg/dLAM-R時一般前低后高￥546.00替比夫定很高最高所有NAs中較高￥189.00普通干擾素最低較高無國產￥250.00*長效干擾素較低最高無￥1200.0*國產最低價病毒性肝炎--治療:丙型肝炎抗病毒治療藥物

方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，聯合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN-α優(yōu)于普通IFN-α-2aPEG-IFN與利巴韋林聯合治療是目前最有效的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα或IFNα今后：蛋白酶抑制劑（已通過臨床驗證）病毒性肝炎--治療:丙型肝炎抗病毒治療適應證只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療HCVRNA≥103ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也可治療病毒性肝炎--重型肝炎治療：一般支持療法早期治療是提高存活率的關鍵新鮮冰凍血漿（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纖維連接蛋白）保證營養(yǎng)供給：1500~2000大卡/日糾正低血糖、低鈉、低鉀、缺氧及堿中毒等

病毒性肝炎--重型肝炎治療：病因療法抗病毒藥物：LAM/ETV/LdT/ADV-用于HBV復制活躍者療效滿意免疫調節(jié)劑：胸腺肽