2023 RET陽性晚期NSCLC的治療進展

2023RET陽性晚期NSCLC的治療進展精準治療改變RET融合NSCLC治療格局RET-TKI用藥方案探索RET陽性NSCLC患者治療現(xiàn)狀RETTKI耐藥機制探索與治療RET激酶：正常生理激活&致癌激活A(yù).正常生理激活通過與GLF-GFRα復(fù)合物結(jié)合而產(chǎn)生二聚化作用，引起配體依賴性的生理激活B.RET融合非依賴配體性激活，通過多種融合伙伴給嵌合RET蛋白貢獻不同的結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)產(chǎn)生非配體依賴性二聚化作用C.RET點突變胞外半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生RET2A型突變(形成不正常的共價二硫鍵)引起非依賴配體性二聚化胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的RET2B型突變導(dǎo)致激酶活性增強和/或反式磷酸化底物呈遞增加GLF(GDNF家族配體)包括神經(jīng)膠質(zhì)細胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、artemin、persephin和neurturin。GFRα包括GDNF家族受體α1-4。RET二聚體使每個RET分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特定酪氨酸殘基反磷酸化，并募集關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，從而激活多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)胞外半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生RET2A型突變(形成不正常的共價二硫鍵)引起非依賴配體性二聚化胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的RET2B型突變導(dǎo)致激酶活性增強和/或反式磷酸化底物呈遞增加A.正常生理激活B.RET融合C.RET點突變C634R(MEN2A)M918T(MEN2B)鈣黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域跨膜結(jié)構(gòu)域激酶域組成性活化組成性活化激酶活性↑反磷酸化↑融合伴侶中的二聚化結(jié)構(gòu)域異常的S-S二硫鍵結(jié)合反磷酸化RET基因是個原癌基因，負責編碼的是一種受體酪氨酸激酶，它是一種跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)三部分組成。受體酪氨酸激酶在正常器官和成年組織類型中起到維護的作用，當RET基因出現(xiàn)點突變或基因重排時，便會驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。RET蛋白是GDNF的受體，RET的激活還需要共受體參與，RET與配體、共受體形成配體-共受體-RET復(fù)合物才能被激活KohnoT,etal.Carcinogenesis.2020Apr22;41(2):123-129.我國RET融合+NSCLC：發(fā)生率約1.4%，KIF5B-RET融合占比過半鄭榮壽,etal.中華腫瘤雜志,2019,41(1):19-28.KZhangetal.OncolRes.2019;27(5):575-582.中國肺癌中RET融合的發(fā)生率：1.4%RET融合伴侶類型(N=84)RET融合患者臨床特征(N=84)一項研究回顧性收集6125例使用過新一代測序技術(shù)（NGS）檢測的中國肺癌患者，分析RET融合患者的人口學(xué)特征和分子特點2無RET融合98.6%(n=6041)RET融合1.4%(n=84)患者特征N（%）性別

男性

女性

未知36（42.9%）47（56.0%）1（1.2%）年齡（歲）

中位

范圍5835-81組織類型

腺癌

鱗癌

腺癌和鱗癌混合

其他肺癌62（72.8%）1（1.2%）3（3.6%）18（21.4%）2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)肺癌患者82萬例，據(jù)此估算中國每年新發(fā)RET陽性肺癌患者約1.14萬1,2當前治療手段對RET融合效果欠佳，期待高效特異性抑制劑ShenT,etal.ClinLungCancer.2020Feb10:S1525-7304(20)30021-8DrilonA,etal.LancetOncol.2016Dec;17(12):1653-1660LeeSH,etal.AnnOncol.2017Feb1;28(2):292-297.MazieresJ,etal.AnnOncol.2019Aug1;30(8):1321-1328.ORR總緩解率44.4-50%中位PFSICI：免疫檢查點抑制劑112213344精準治療改變RET融合NSCLC治療格局RET-TKI用藥方案探索RET陽性NSCLC患者治療現(xiàn)狀RETTKI耐藥機制探索與治療RET罕見靶點迎來新紀元Ruiz-CorderoRetal.SurgPatholClin.2020;13:17–332.MulliganLMetal.NatRevCancer.2014;14:173–1863.KohnoTetal.NatMed.2012;18:375–3774.LipsonDetal.NatMed.2012;18:382–384;5.TakeuchiKetal.NatMed.2012;18:378–3816.SubbiahVetal.CancerDiscov.2018;8:836–849兩款特異性RET抑制劑獲FDA和NMPA批準上市塞普替尼普拉替尼NSCLC，非小細胞肺癌；RET，轉(zhuǎn)染重排藥物普拉替尼塞普替尼HS-10365SY-5007獲批情況FDA2020.09NMPA2021.03FDA2020.01NMPA2022.10未獲批未獲批臨床研究ARROW(Global)1ARROW(China)2LIBRETTO-001(Global)3LIBRETTO-3214//ORR63.1%（鉑類經(jīng)治）79.7%（初治）66.7%（鉑類經(jīng)治）80.0%（初治）61.1%（鉑類經(jīng)治）84.1%（初治）58.30%（鉑類經(jīng)治）90.90%（初治）83.3%(初治)66.7%(經(jīng)治)75%mPFS(mon)16.4（鉑類經(jīng)治）13.2（初治）/24.9（鉑類經(jīng)治）22.0（初治）///mDOR(mon)38.8（鉑類經(jīng)治）12.6（初治）/28.6（鉑類經(jīng)治）20.2（初治）///mOS(mon)44.3（鉑類經(jīng)治）NR（初治）/////GiuseppeCurigliano，etal.ASCO2021.Abstract9089；2021WCLC.AbrMA02.02.AlexanderDetal.,2022ELCCAbstract27P2021WCLCAbsMA02.01CancerRes

(2023)83(8_Supplement):CT201ZhouCC,etal.,2023ASCOabstract91112022NCCN指南2023CSCO非小細胞肺癌分期Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦IV期RET融合NSCLC的一線治療塞普替尼(3類)普拉替尼參考IV期無驅(qū)動基因NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦部分IV期RET融合NSCLC的后線治療普拉替尼塞普替尼參考Ⅳ期無驅(qū)動基因NSCLC后線策略（一線未用靶向治療）參考Ⅳ期驅(qū)動基因陽性NSCLC后線治療策略（一線靶向治療）2023年CSCO指南推薦普拉替尼和塞普替尼獲批RET融合靶點NCCN指南推薦普拉替尼（中國亞組）：經(jīng)治患者ORR66.7%；初治患者ORR80%BICR：獨立中心神經(jīng)影像學(xué)盲態(tài)評估；CBR：臨床獲益率；CI：置信區(qū)間；DCR：疾病控制率；ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解；NE：不可評估；PD：疾病進展；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定在初治的中國RET融合陽性NSCLC患者中，普拉替尼治療的ORR

80.0%，DCR

86.7%；隨著隨訪時間延長，在經(jīng)治的中國RET融合陽性NSCLC患者中ORR上升至66.7%（2020WCLC報道56%），DCR達到93.9%。無論初治還是鉑類經(jīng)治RET融合陽性NSCLC，普拉替尼治療具有顯著臨床活性，幾乎所有的患者腫瘤病灶都出現(xiàn)了縮小。基線病灶可測量患者（根據(jù)BICR評估）的緩解情況數(shù)據(jù)截至日期：2021年4月12日ZhouQ,etal.2021WCLC.AbrMA02.02.療效鉑類化療經(jīng)治患者（n=33)初治患者（n=30）ORR,%(95%CI)66.7（48.2-82.0）80.0(61.4-92.3)CR,%3.06.7PR,%63.673.3SD,%27.36.7PD,%3.06.7NE,%3.06.7CBR,%(95%CI)84.8（68.1-94.9）86.7(69.3-96.2)DCR,%(95%CI)93.9（79.8-99.3）86.7(69.3-96.2)靶病灶的最大腫瘤縮小情況（N=60*）*3例患者無可評估的基線后疾病緩解（由BICR根據(jù)RECISTv1.1評估）選擇性RETTKI研究進展普拉替尼治療RET融合陽性NSCLC：來自意大利擴大準入計劃(EAP)的真實數(shù)據(jù)(RWD)分析治療反應(yīng)全部人群(n=61)經(jīng)治人群(n=48)初治人群(n=13)ORR%(95%CI)66.1(53-78)68.8(53.7-81.3)46.2(19.2-74.9)DCR%(95%Cl)79.7(67-89)77.1(62.7-88.0)76.9(46.2-95.0)最佳響應(yīng),n(%)CRPRSDPDNA2(3.3)37(60.7)8(13.1)12(19.7)2(3.3)2(4.2)31(64.6)4(8.3)9(18.8)2(4.2)

-6(46.2)4(30.8)3(23.1)-顱內(nèi)響應(yīng)

%(95%Cl)顱內(nèi)ORR顱內(nèi)DCR66.7(22.3-95.7)10060(14.7-94.7)100100100顱內(nèi)最佳響應(yīng)%n(%)CRPRSDPD3(50)1(16.7)2(33.3)02(40)1(20)2(40)01(100)---中位隨訪時間中位值，月(IQR)10.1(7.4-13.8)11(8.4-13.8)7.5(5.2-9.4)PFS中位值,月

(95%Cl)8.9(4.9-NA)8.9(4.6-NA)5.6(3.2-NA)持續(xù)治療時間中位值,月

(95%Cl)8(4-NA)8(4-NA)NA(3-NA)治療終止,n(%)PDTRAE死亡19(31.1)7(11.5)2(3.3)15(31.3)6(12.5)2(4.2)4(30.8)1(7.7)0全部人群(n=61)初治人群(n=13)經(jīng)治人群(n=48)該研究回顧性分析了2019年7月到2021年10月意大利RET融合陽性NSCLC患者服用普拉替尼的療效和安全性。共入組61例患者，總體ORR為66.1%，DCR為79.7%，顱內(nèi)ORR66.7%。中位隨訪時間10.1個月時的中位PFS為8.9個月，中位持續(xù)治療時間8個月。mPFS:8.9月mPFS:5.6月mPFS:8.9月mDOT:8月mDOT:NAmDOT:8月A.Passaro,etal.,2022ESMOabstract1124PRET抑制劑療效更新不同融合伴侶與治療結(jié)果在NSCLC患者中的相關(guān)性：真實世界和ARROW研究在ARROW

2期研究(數(shù)據(jù)截至日期:2020-11-06),233例RET融合陽性NSCLC入組

(KIF5Bn=164,CCDC6n=41,其他n=28)，其中75為初治，158例既往接受過系統(tǒng)性治療KIF5B和CCDC6患者的ORR相當(分別為67.7%vs68.3%,),但在其他融合伴侶相對較低(39.3%)，不同融合伴侶ORR在初治和經(jīng)治組具有相同的趨勢

所有患者亞組都有很高的疾病控制率(DCR)，但在其他融合伴侶中最低(92.1%KIF5Bvs90.2%CCDC6vs82.1%其他)不同融合伴侶和既往治療療效總結(jié)融合伴侶ORR,n/N

(%)[95%CI]DCR

n(%)

[95%CI]DOR

月[95%CI]PFS

月[95%CI]總體初治經(jīng)治KIF5B111/164(67.7)[60.0–74.8]37/50

(74.0)[59.7–85.4]74/114

(64.9)[55.4–73.6]151(92.1)[86.8–95.7]15.1

[11.0–NR]12.8

[9.1–17.1]CCDC628/41

(68.3)[51.9–81.9]11/13(84.6)[54.6–98.1]17/28

(60.7)[40.6–78.5]37(90.2)[76.9–97.3]22.3

[22.3–NR]NR

[18.8–NR]其他11/28

(39.3)[21.5–59.4]6/12

(50.0)[21.1–78.9]5/16

(31.2)[11.0–58.7]23(82.1)[63.1–93.9]NR

[10.6–NR]16.5

[3.7–NR]SM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984PCI，置信區(qū)間；DOR，持續(xù)緩解時間；NR，未達到；PFS，無進展生存期不同融合伴侶療效探索CCDC6融合伴侶NSCLC患者的中位DOR和中位PFS優(yōu)于KIF5B：ARROW研究RET不同融合伴侶和既往治療亞組DORRET不同融合伴侶和既往治療亞組PFSARROW研究數(shù)據(jù)CCDC6vsKIF5B中位DOR相比更高(分別為22.3vs15.1個月)，無論既往治療如何CCDC6vsKIF5B亞組中位PFS相比更高(未達到vs12.8個月),與既往治療無關(guān)SM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984P不同融合伴侶療效探索CCDC6融合伴侶NSCLC患者的中位OS優(yōu)于KIF5B：真實世界研究RWD研究數(shù)據(jù)：2022年Q1，從FlatironHealth-FoundationMedicineNSCLC臨床-基因數(shù)據(jù)庫中篩選出67例RET融合陽性NSCLC患者符合入組標準的患者(KIF5B

n=46,CCDC6n=8,其他n=13)真實世界中，CCDC6和其他RET融合vsKIF5B相比中位OS更長(52.8和38.5vs19.1個月;)當調(diào)整包括RET抑制劑使用在內(nèi)的協(xié)變量（KIF5Bn=12，CCDC6n=5，其他n=5）時，CCDC6和其他RET融合與KIF5B的OS風(fēng)險比分別為0.49（95%CI：0.08-3.11）和0.41（95%CI：0.13–1.30)。ARROW研究數(shù)據(jù)：CCDC6vsKIF5B亞組中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟ARROW研究不同融合伴侶患者OS0.000.750.500.251.00OS(months)Survivalprobability021181512963242730NumberatriskKIF5B1642140507210113315312CCDC6411113141731323585410Other2804611121523000KIF5BCCDC6OtherRWD研究不同融合伴侶真實世界OS*KM曲線*左截斷：風(fēng)險集調(diào)整FoundationMedicinde

二代測序檢測日期為索引日期（一線開始日期）;患者只有在確認RET融合檢測陽性時被認為處于風(fēng)險中0.000.750.500.251.0001081029690847872666054484236302418126CCDC6KIF5BOther40000001111222232332112223333333356101414239000000000001335468OS(months)KIF5BCCDC6OtherNumberatriskSurvivalprobabilitySM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984P不同融合伴侶療效探索Selpercatinib最新結(jié)果顯示經(jīng)治NSCLCORR61.1%，初治84.1%ResponseTreatment-na?ve(N=69)Previousplatinumchemotherapy(N=247)ObjectiveresponsebyIRC─%(95%CI)84.1(73.3,91.8)61.1(54.7,67.2)DurationofresponseMedian-mo(95%CI)20.2(13.0,NE)28.6(20.4,NE)Mediandurationoffollow-up-mo20.321.2Progression-freesurvivalMedian-mo(95%CI)22.0(13.8,NE)24.9(19.3,NE)Mediandurationoffollow-up-mo21.924.7Overallsurvival1-yrOS─%(95%CI)92.7(83.3,96.9)87.9(83.0,91.4)2-yrOS─%(95%CI)69.3(55.2,79.7)68.9(62.2,74.7)3-yrOS─%(95%CI)57.1(35.9,73.6)58.5(49.7,66.3)Mediandurationoffollow-up-mo25.226.4AlexanderDetal.,2022ELCCAbstract27P選擇性RETTKI研究進展在RET融合陽性NSCLC進展后繼續(xù)使用selpercatinib：來自LIBRETTO-001研究的數(shù)據(jù)分析亞組NSCLC療效分析人群(n=355)Post-PD亞組(n=120)年齡–中位(范圍),年61.0(23-92)62.0(23-87)性別,n(%)男女152(42.8)203(57.2)47(39.2)73(60.8)ECOGPS評分,n(%)012131(36.9)212(59.7)12(3.4)38(31.7)76(63.3)6(5.0)吸煙史,n(%)從未吸煙以前吸煙當前吸煙241(67.9)108(30.4)6(1.7)

82(68.3)35(29.2)3(2.5)RET融合伴侶,n(%)KIF5BCCDC6Other227(63.9)71(20.0)19(5.4)87(72.5)16(13.3)8(6.7)既往鉑類化療患者247(69.6)86(71.7)初治患者69(19.4)22(18.3)基線CNS轉(zhuǎn)移,n(%)是否106(29.9)249(70.1)51(42.5)69(57.5)LIBRETTO-001研究一共入組355例RET融合NSCLC患者，在169例進展的患者中120例繼續(xù)使用selpercatinib。本研究分析NSCLC進展后繼續(xù)使用selpercatinib的療效和安全性Post-PD亞組的持續(xù)治療時間基線特征：NSCLC療效人群(n=355)和Post-PD亞組(n=120)的基線特征相似Post-PD亞組基線CNS轉(zhuǎn)移率較高結(jié)果：PD前的中位治療持續(xù)時間(DOT)為10.9個月（范圍0.6-39.5）PD后DOT中位數(shù)為5.0個月（范圍0.0-34.1+）45%的患者在PD后6個月仍在接受治療在疾病進展后使用selpercatinib沒有新的安全信號產(chǎn)生治療持續(xù)時間的游泳圖（包括進展后的治療）基線特征AlexanderDrilonetal.,2022ESMOabstract980PHS-10365治療RET融合NSCLC初步數(shù)據(jù)HS-10365是豪森藥業(yè)開發(fā)的一種高效選擇性酪氨酸激酶抑制劑，臨床前研究表明其在RET變異的腫瘤模型中具有良好的安全性和抗腫瘤活性。研究者進行了一項I期研究，以評估HS-10365在RET變異的實體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性。CancerRes

(2023)83(8_Supplement):CT201HS-10365在無標準治療方案或無法獲得或不能耐受標準治療的RET融合陽性的晚期NSCLC患者中具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征，并顯示出良好的抗腫瘤活性。HS-10365對初治NSCLC患者的ORR為83.3%，對經(jīng)治NSCLC患者的ORR為66.7%。最長緩解時間已超過48周。31名患者中有25人仍在接受治療，且持續(xù)響應(yīng)中全部經(jīng)治初治人數(shù)30246ORR（%）70.066.783.3DCR（%）96.795.8100AE類型所有級別≥3級(%)AE類型所有級別≥3級(%)WBC降低13(41.9)1(3.2)膽紅素升高19(51.3)0PLT降低13(41.9)3(9.7)AST升高19(51.3)1(3.2)中性粒細胞降低11(35.5)1(3.2)ALT升高18(58.1)1(3.2)貧血8(25.9)1(3.2)低白蛋白血癥9(29.0)0QT間期延長10(32.3)1(3.2)血清肌酐升高10(32.3)0劑量限制性毒性僅發(fā)生在200mg隊列的一個患者中（3級高血壓）。MTD尚未確定。沒有患者因不良事件而停止治療。常見TRAE（≥25%）見左表高效選擇性RET抑制劑SY-5007在中國晚期RET陽性實體瘤患者中的I期研究TRAEsAllGrade,n(%)Grade1-2,n(%)Grade≥3,n(%)TRAEsAllGrade,n(%)Grade1-2,n(%)Grade≥3,n(%)AST升高30(50.0)30(50.0)0(0)高尿酸血癥13(21.7)13(21.7)0(0)ALT升高25(41.7)25(41.7)2(3.3)y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加12(20.0)12(20.0)0(0)腹瀉25(41.7)25(41.7)3(5.0)高甘油三酯血癥10(16.7)9(15.0)1(1.7)白細胞減少癥21(35.0)21(35.0)2(3.3)甲狀腺功能減退癥10(16.7)10(16.7)0(0)中性粒細胞減少21(35.0)21(35.0)2(33)面部水腫10(16.7)10(16.7)0(0)蛋白尿20(33.3)20(33.3)0(0)低白蛋白血癥9(15.0)9(15.0)0(0)高磷血癥19(31.7)19(31.7)0(0)口干9(15.0)9(15.0)0(0)高血壓19(31.7)13(21.7)9(15.0)貧血9(15.0)9(15.0)1(1.7)高膽紅素血癥18(30.0)18(30.0)0(0)淋巴細胞減少8(13.3)8(13.3)2(3.3)血乳酸脫氫酶升高18(30.0)18(30.0)0(0)手足綜合征8(13.3)8(13.3)1(1.7)血肌酸磷酸激酶升高17(28.3)17(28.3)0(0)α-羥基丁酸脫氫酶升高6(10.0)6(10.0)0(0)血肌酸增加16(26.7)16(26.7)0(0)鼻干燥6(10.0)6(10.0)0(0)血小板減少16(26.7)16(26.7)0(0)便秘6(10.0)6(10.0)0(0)血堿性磷酸酶升高14(23.3)14(23.3)0(0)RET融合陽性實體瘤（N=60）中位年齡(范圍)59(32-79)男,n(%)25(41.7)ECOGPS,n(%)

012(20.0)148(80.0)初治,n(%)17(28.3)既往治療類型,n(%)化療37(61.7)PD-(L)1抑制劑13(21.7)其他系統(tǒng)治療26(43.3)既往癌癥相關(guān)手術(shù)史,n(%)3(5)吸煙史,n(%)目前/曾經(jīng)12(20.0)從未48(80.0)SY-5007是一種高選擇RET抑制劑，能夠抑制RET融合和點突變。本屆ASCO匯報了SY-3507的臨床Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)。截止到2023.2.6，研究入組了60例患者，其中55例NSCLC，4例MTC和1例RET融合胃癌患者。在50例可評估的患者中，ORR為62%，DCR為94%；29例患者接受160mgBID，在96.4%的患者中觀察到腫瘤縮小，ORR和DCR分別為72.4%和89.7%。在24例NSCLC患者中，ORR和DCR分別為75%和91.7%；ZhouCC,etal.,2023ASCOabstract9111選擇性RET抑制劑vs免疫治療：真實世界合成對照組與普拉替尼療效比較解決現(xiàn)實挑戰(zhàn)研究人群普拉替尼隊列：ARROW試驗中RET融合陽性的aNSCLC患者。RWD隊列（FlatironHealth）：1.Clinico-GenomicDatabase(CGDB)2.theenhanceddata-mart(EDM)ARROW是一個多隊列、開放標簽I/II期研究，已經(jīng)證實普拉替尼對于RET融合初治的NSCLC有效，但是普拉替尼相比于其他治療方案在TTD、OS和PFS是否獲益，尚且未知，為了填補臨床證據(jù)，本研究的其中一個目的是比較普拉替尼和真實世界系統(tǒng)合成控制臂（SCA）療效RWD隊列CGDB1L最佳有效治療（BAT）帕博利珠單抗+化療n=5貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞（n=3）阿替利珠單抗（n=1）卡博+培美曲塞（n=1）EDM1L帕博利珠單抗(n=686)1L帕博利珠單抗+化療（卡鉑+培美曲塞）(n=1270)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.通過比較ARROW研究中RET融合陽性aNSCLC隊列和真實世界數(shù)據(jù)（RWD）中CGDB數(shù)據(jù)庫和EDM數(shù)據(jù)庫的aNSCLC研究隊列，評估不同方案之間患者的生存差異。通過調(diào)整治療逆概率加權(quán)（IPTW）和定量偏差分析（QBA），對潛在偏差進行量化，從而實現(xiàn)模型標準的穩(wěn)健性。選擇性RET抑制劑vs免疫治療0103040時間(月)0%25%50%75%100%治療中的患者%HR

(95%CI):0.49(0.33,0.73)帕博利珠單抗(n=87)普拉替尼(n=109)TTD(治療至停藥時間)2013.016.158710927325000153帕博利珠單抗普拉替尼0103040時間(月)0%25%50%75%100%存活的患者%HR

(95%CI):0.33(0.18,0.61)19.2OS20帕博利珠單抗(n=87)普拉替尼(n=109)87109433791002340102040時間(月)0%25%50%75%100%無進展且存活的患者%HR

(95%CI):0.47(0.31,0.7)3.7810.97PFS30帕博利珠單抗(n=87)普拉替尼(n=109)8710922251320050PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.對比帕博利珠單抗治療，選擇性RET抑制劑可以降低約50%的疾病進展風(fēng)險隊列比較分析：對比于帕博利珠單抗治療治療，普拉替尼可以降低約50%的疾病進展風(fēng)險，超過60%的死亡風(fēng)險。HRTTDOSPFS普拉替尼vs帕博麗珠單抗聯(lián)合化療(95%CI)0.49(0.33-0.73)0.33(0.18-0.61)0.47(0.31-0.7)選擇性RET抑制劑vs免疫治療隊列比較分析：對比于帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療，普拉替尼可以降低約50%的疾病進展風(fēng)險，超過60%的死亡風(fēng)險。HRTTDOSPFS普拉替尼vs帕博麗珠單抗聯(lián)合化療(95%CI)0.5(0.36-0.7)0.36(0.21-0.64)0.5(0.36-0.7)0102030時間(月)0%25%50%75%100%存活的患者%HR

(95%CI):0.36(0.21,0.64)15.7OS帕博利珠單抗+化療(n=106)普拉替尼(n=109)0102030時間(月)0%25%50%75%100%無進展且存活的患者%HR

(95%CI):0.5(0.36,0.7)6.0810.97PFS帕博利珠單抗+化療(n=106)普拉替尼(n=109)0102030時間(月)0%25%50%75%100%治療中的患者%HR

(95%CI):0.5(0.36,0.7)6.6413.01TTD（至治療停止時間）帕博利珠單抗+化療(n=106)普拉替尼(n=109)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療，選擇性RET抑制劑可以降低約50%的疾病進展風(fēng)險1061095037154411061092625521010610931327320帕博利珠單抗普拉替尼選擇性RET抑制劑vs免疫治療敏感性分析發(fā)現(xiàn)普拉替尼仍優(yōu)于真實世界合成對照,無論是對比帕博麗珠單抗或帕博麗珠單抗聯(lián)合化療,轉(zhuǎn)化后閾值調(diào)整后,普拉替尼仍可降低超過40%的死亡風(fēng)險。HROS（未轉(zhuǎn)化閾值）OS（轉(zhuǎn)化閾值）普拉替尼vs帕博麗珠單抗(95%CI)0.35(0.19-0.64)0.53(0.29-0.96)普拉替尼vs帕博麗珠單抗聯(lián)合化療(95%CI)0.37(0.21-0.65)0.56(0.32-0.99)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.敏感性分析顯示選擇性RET抑制劑優(yōu)于帕博麗珠單抗或帕博麗珠單抗聯(lián)合化療帕博利珠單抗KEYNOTE數(shù)字化結(jié)果(n=410)帕博利珠單抗EDMQBA閾值結(jié)果(n=106)帕博利珠單抗EDM未轉(zhuǎn)化結(jié)果(n=106)普拉替尼(n=109)治療010203040時間(月)0%25%50%75%100%存活患者%15.722.725.2一線普拉替尼vs.一線帕博利珠單抗+化療OS41010610610930773503719939154101841一線普拉替尼vs.一線帕博利珠單抗OS帕博利珠單抗KEYNOTE數(shù)字化結(jié)果(n=637)帕博利珠單抗EDMQBA閾值結(jié)果(n=100)帕博利珠單抗EDM未轉(zhuǎn)化結(jié)果(n=87)普拉替尼(n=109)治療010203040時間(月)0%25%50%75%100%存活患者%16.619.232.663710087109393694337180402343529910000選擇性RET抑制劑vs免疫治療精準治療改變RET融合NSCLC治療格局RET-TKI用藥方案探索RET陽性NSCLC患者治療現(xiàn)狀RETTKI耐藥機制探索與治療小樣本篩查，奧希替尼耐藥后RET融合發(fā)生率達5%已有文獻報道其他TKI如ALKTKI耐藥后也發(fā)現(xiàn)RET融合1.JuliaRotow,etal.2020WCLCAbstractFP14.07.2.SoriaetalNEJM20183.HaiyuanXu，etal.ManagRes.2019Jul9;11:6343-6351.4.CarolineEMcCoach,etal.ClinCancerRes.2018Jul15;24(14):3334-3347.一線奧希替尼治療耐藥機制RET融合（~5%）源自病例報道奧希替尼+普拉替尼ALK融合源自病例報道EGFRTKI+ALKTKIALK融合源自病例報道奧希替尼+ALKTKIMET擴增（15%）EGFRTKI+METTKIORR~30%ALK融合源自病例報道奧希替尼+ALKTKI靶點藥物發(fā)生率EGFREGFR-TKI(1/2/3G)組織：2/402ctDNA:6/39733ALKALK-TKI1/434RET融合是其他TKI治療后耐藥機制之一獲得性RET融合ZhuVW,eta.Trendsincancer,2019,5(11):677-692.RET基因融合EGFR-TKI耐藥后發(fā)生比例最高的融合基因1、2、3代EGFRTKI耐藥時均可能發(fā)生受體酪氨酸激酶融合（RTK融合，包含ALK、ROS1、RET、FGFR、NTRK融合等）一項回顧性綜述研究顯示約3.7%（15/409）的奧希替尼耐藥患者發(fā)生RTK融合;約1.8%（3/167）的1、2代EGFRTKI耐藥患者發(fā)生RTK融合EGFRTKI耐藥后出現(xiàn)的RTK融合中，RET融合最常見（占比43%），融合形式主要為CCDC6-RET、NCOA4-RET融合（占比58%和26%），而KIF5B-RET融合占比很低（占比2%）獲得性RET融合普拉替尼治療EGFR/ALKTKI耐藥后獲得性RET融合陽性晚期NSCLC：多中心、真實世界中國數(shù)據(jù)分析本研究回顧性納入樂從2021年6月至2022年11月中國24家中心32例患者。31例患者為EGFR突變，1例為ALK融合，所有的患者均為肺腺癌且在發(fā)現(xiàn)RET融合時均為IV期。CCDC6（40.6％）是最常見的融合伴侶，然后是KIF5B（18.8％），和NCOA4（15.6％）。發(fā)現(xiàn)RET融合時43.8％的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，中位治療線數(shù)為2。24例患者接受了普拉替尼為基礎(chǔ)的“個體化”治療，其中20例患者在發(fā)現(xiàn)RET融合后立即接受了普拉替尼為基礎(chǔ)的治療方案，16例患者接受了普拉替尼聯(lián)合EGFR／ALKTKI聯(lián)合治療方案。研究者評估的ORRCohort1(N=20)Cohort2(N=11)ORR,n(%)7(35.0)2(18.2)DCR,n(%)15(75.0)6(54.6)mTTF,month(95%CI)7.93(5.59-NR)4.24(2.30-NR)mPFS,month(95%CI)8.42(7.04-NR)6.97(4.44-NR)6-MonthTTFrate,%(95%CI)65.3(46.0-92.6)31.8(12.7-79.6)9-MonthTTFrate,%(95%CI)29.0(12.9-65.2)10.6(1.7-67.1)安全性68％的患者發(fā)現(xiàn)不良事件（AE），最常見的AE為腹瀉、高血壓和AST升高等。12例患者起始劑量為200mgQD，11例患者起始劑量為400mgQD；其中11例患者發(fā)生劑量減少，9例為400mgQD起始劑量。總體，2例患者由于AE停止普拉替尼為基礎(chǔ)的治療。HUJie,etal.2023ELCCAbstract37PRET擴增是否為靶向致癌驅(qū)動變異？

——NSCLC的WTRET擴增和Selpercatinib的臨床緩解RET重排和RET激酶結(jié)構(gòu)域突變代表了各種癌癥類型中可靶向的基因組變異。然而，RET擴增在癌癥中的頻率和特征及其作為靶向致癌驅(qū)動的潛在作用尚未被很好地描述。利用DFCI等數(shù)據(jù)庫分析RET重排情況，在DFCI隊列所有癌癥中WTRET擴增的頻率為0.08%，在MSKCC隊列中為0.46%。在11例RET擴增的NSCLC中，8例沒有其他已知的驅(qū)動突變，3例同時發(fā)生驅(qū)動突變(包括MET擴增、KRASG12C、EGFR20外顯子插入)。一名69歲不可切除的III期NSCLC男性患者，在放化療和durvalumab治療后右腋下淋巴結(jié)和CNS出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。原發(fā)和復(fù)發(fā)活檢樣本均顯示RET擴增(拷貝數(shù)分別為22和28);基因組和RNA測序顯示沒有其他驅(qū)動突變或RET重排。在使用選擇性RET抑制劑selpercatinib后獲得PR緩解，顱內(nèi)和全身腫瘤負荷均降低，在治療5個月時持續(xù)緩解中，安全性良好。結(jié)論：WTRET擴增是NSCLC和其他腫瘤中一類新的、可靶向治療的分子類型；WTRET擴增在所有的腫瘤中的突變頻率是0.05-0.25%，在NSCLC中是0.04-0.09%，在一部分NSCLC中不與其他驅(qū)動基因共存；MaliniMarionGandhietal.,2023ASCOabstr9123精準治療改變RET融合NSCLC治療格局RET-TKI用藥方案探索RET陽性NSCLC患者治療現(xiàn)狀RETTKI耐藥機制探索與治療RET-TKI耐藥機制藍圖初現(xiàn)，仍需更多數(shù)據(jù)補充LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.特征(N=18)n(%)診斷時年齡

(范圍)(歲)56.5(30-77)女性1056不或少吸煙18100腺癌18100RET融合KIF5B-RETCCDC6-RET

其他1242672211活檢前的既往RET抑制劑Selpercatinib

普拉替尼

普拉替尼，隨后Selpercatinib107156396既往治療次數(shù)01≥23105175628既往鉑類治療1372既往抗RET活性MKI治療422RET融合陽性肺癌患者RET抑制劑耐藥隊列的基線特征18例接受RET選擇性抑制劑治療的RET融合陽性患者10例接受selpercatinib，7例接受普拉替尼，1例患者接受普拉替尼后接受selpercatinibRET抑制劑的中位PFS為6.3個月(95%CI:3.6-10.8)耐藥后患者進行組織活檢或ctDNA檢測，通過NGS法檢測其耐藥機制（MET擴增使用FISH法檢測）LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.活檢檢出2例(10%)獲得性RET突變，均在激酶溶劑前影響RETG810殘基3例(15%)獲得性耐藥MET擴增，未同時發(fā)生RET耐藥突變，1例檢出獲得性KRAS擴增RETTKI耐藥后未向鱗癌或小細胞癌轉(zhuǎn)化盡管發(fā)生率很低，RET溶劑前沿突變是RET抑制劑耐藥的重現(xiàn)機制選擇性RET抑制劑的耐藥機制絕大部分為RET非依賴性機制，如MET或KRAS擴增RET-TKI耐藥機制藍圖初現(xiàn)，仍需更多數(shù)據(jù)補充RET抑制劑原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥初步探索A.Marinello,

et

al.,

2022ESMOAbstract1007P分析來自歐洲24個中心的96例接受RETi治療的晚期RET融合NSCLC患者，61%的患者為女性，55%的患者從不吸煙，17%的患者確診時有腦轉(zhuǎn)移(BM)。57%患者接受普拉替尼治療，39%接受塞普替尼治療，4%接受其他RETi治療。通過原發(fā)耐藥和持久反應(yīng)患者的對比分析，SMARCA4，STK11，NF1，F(xiàn)GFR2和KRASG12V突變都只在早期PD的患者中被發(fā)現(xiàn)；RET抑制劑繼發(fā)耐藥機制可能包括繼發(fā)RET突變以及MET/MYC擴增等；在人口統(tǒng)計學(xué)特征方面無顯著差異，我們在所有組中都發(fā)現(xiàn)伴TP53突變，沒有顯著性差異，而SMARCA4，STK11，NF1，F(xiàn)GFR2andKRASG12V突變都只在早期PD的患者中被發(fā)現(xiàn)。RET抑制劑耐藥機制探索特征全部人群(N=96)早期PD(N=24)后期PD(N=72)Pvalue年齡(中位,范圍)65(57-72)66(59-73)63(56-72)p=0.3性別:-男–女

39%61%

39%61%

38%62%p>0.9吸煙狀態(tài):-從不-以前-現(xiàn)在

55%41%4%

45%55%0

58%37%5%p=0.3腦轉(zhuǎn)移17%4%21%p=0.11組織學(xué)類型:-ADK-其他

94%6%

91%9%

95%5%p=0.3PD-L1:-≤1%-2-49%-≥50%

41%31%28%

32%32%36%

44%21%25%p=0.5治療線數(shù):-1-2-≥3

22%40%38%

13%57%30%

25%34%41%p=0.2治療:-塞普替尼-普拉替尼-其他

39%57%4%

30%61%9%

56%41%3%p=0.3克服耐藥，新一代RETTKI迫在眉睫LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.18例接受RET

TKI治療的RET融合患者，2例(10%)獲得性RETG810突變，3例(15%)獲得性耐藥MET擴增，1例檢出獲得性KRAS擴增1對接受RET選擇性抑制劑治療的RET融合陽性患者進行耐藥分析，RET溶劑前沿突變和屋頂突變是RET抑制劑可能的耐藥機制，RET非依賴性機制包括MET或KRAS擴增等；藥物代號公司臨床階段作用范圍Clinicaltrials發(fā)表時間LOXO-260Lily臨床I期可克服RETG810S/R，V804M/LI/II期NCT05241834擴大準入試驗(NCT05225259)2022ASCOTPS8595TPX0046TurningPoint臨床I-II可克服RETG810R/SI/II期SWORD-1試驗(NCT04161391)2020ASCOAbstract3616APS03118志健金瑞臨床前可克服RETG810R/S/C，V804L/M/EI/II期研究(NCT05653869)2022AACRTAS0953/HM06HelsinnHealthcareSA臨床I/II期可克服RETG810R/S，V804M/LI/II期臨床試驗(NCT04683250)2021AACRAbstractP06-02EP0031/A400EllipsesPharma臨床I/II期可克服RET溶劑前沿突變I/II期(NCT05443126)I/II期,中國-KL590586四川科倫博泰臨床I/II期可克服RETG810R/S/CI/II期NCT052650912023ASCOAbstract3007正在進項研究的RETTKIKL590586臨床Ⅰ期研究KL590586是一款新一代小分子選擇性靶向RET抑制劑，對常見的RET基因融合和突變具有廣泛抑制活性，且具有克服第一代RET抑制劑耐藥的潛力。該研究是一項針對RET基因改變的晚期實體瘤患者的I/II期臨床研究，包括劑量遞增和劑量擴展兩個階段。按研究設(shè)計分配到6個劑量組(10mg-120mg，QD)接受治療特征

初治(n=26)經(jīng)治(n=33)中位年齡(范圍),歲59(31-80)59(36-67)女/男.n(%)15(57.7)/11(42.3)19(57.6)/14(42.4)ECOG0/1,n(%)6(23.1)/20(76.9)3(9.1)/30(90.9)吸煙史,n(%)從未18(69.2)23(69.7)遠端轉(zhuǎn)移,n(%)骨10(38.5)15(45.5)腦4(15.4)8(24.2)肝4(15.4)6(18.2)RET融合伴侶,n(%)KIF5B13(50.0)21(63.6)CCDC67(26.9)4(12.1)Other,2(7.7)1(3.0)未知4(15.4)7(21.2)既往治療*,中位(范圍)/2(1-9)鉑類為基礎(chǔ)治療