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文檔簡介

第四章單基因?。ㄉ希?monogenicdisorder)南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室熊符xiongfu@單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第1頁本章重點1.掌握單基因遺傳病、系譜、先證者、表現(xiàn)度、外顯率等基本概念。2.掌握系譜慣用符號及系譜分析3.掌握單基因疾病各種遺傳方式及其特點。4.掌握影響單基因遺傳病分析原因。5.了解單基因病發(fā)病風(fēng)險預(yù)計影響單基因病發(fā)病風(fēng)險原因。6.了解常見幾個單基因遺傳疾病。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第2頁遺傳病單基因病多基因病染色體病OCA單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第3頁假如一個遺傳病發(fā)病僅僅包括到一對基因,這個基因稱為主基因(majorgene),其造成疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞l(fā)遺傳病。單基因病孟德爾遺傳(Mendelianinheritance)單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第4頁OMIMStatisticsforMarch7,

AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotalGenewithknownsequence12605620483513308Genewithknownsequence

andphenotype3141802334Phenotypedescription,

molecularbasisknown27252364282993Mendelian

phenotype

or

locus,

molecularbasisunknown1632134501771Other,mainlyphenotypeswith

suspectedmendelianbasis1831130201963Total191071138596520369單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第5頁單基因遺傳(monogenicinheritance):是指某種性狀或疾病受一對基因控制,其遺傳方式符合孟德爾遺傳定律,又稱孟德爾式遺傳。依據(jù)傳遞方式可分為:常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖、Y連鎖和線粒體遺傳等。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第6頁基本概念基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)

顯性(dominant)&隱性(recessive)

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第7頁等位基因:同源染色體中相同位置上(基因座位)兩個基因。顯(隱)性基因:控制顯(隱)性性狀基因(A)(a),顯、隱性基因同時存在時顯性基因起作用。等位基因表型和基因型:可觀察到性狀稱為表型,控制這個性狀基因(如Aa)稱為基因型。純(雜)合子:等位基因中兩個基因相(不)同,如AA、aa(Aa)。顯(隱)性性狀:相對性狀中能(不)在雜合子中表示出來性狀。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第8頁系譜分析(pedigreeanalysis):對含有某個性狀家系組員性狀分布進行觀察分析。經(jīng)過對性狀在家系后代分離或傳遞方式來推斷基因性質(zhì)和該性狀向一些家系組員傳遞概率。系譜:是指從先證者入手,追溯調(diào)查其全部家族組員數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病分布等資料,并按一定格式將這些資料繪制而成圖解。先證者(proband):是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)覺罹患某種遺傳病患者或含有某種性狀組員。

第一節(jié)系譜與系譜分析法單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第9頁先證者家族全部組員(性別、發(fā)病情況、親緣關(guān)系、婚姻、生育等)

用特定系譜符號繪系譜圖回顧性分析確定有否遺傳原因作用及其可能方式對其它組員作出發(fā)病預(yù)測單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第10頁系譜中慣用符號單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第11頁常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance,AD):常染色體(1~22號)上顯性致病基因控制疾病,其傳遞方式是顯性,人類許多性狀或疾病呈AD遺傳。常染色體顯性遺傳性狀已達4458種第二節(jié)常染色體顯性遺傳病單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第12頁1、完全顯性(completedominance)雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現(xiàn),隱性基因被掩蓋占大多數(shù),如:短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington舞蹈病AD類型單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第13頁AD病雜合子與正常人婚配生育圖解單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第14頁短指癥單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第15頁

假設(shè)決定短指基因為顯性基因B,正常指為隱性基因b,則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性,因而在臨床上,基因型為BB與Bb患者在表型上完全不能區(qū)分。但實際上絕大多數(shù)短指癥基因型為Bb,而不是BB。

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第16頁單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第17頁常染色體完全顯性遺傳經(jīng)典系譜一例并指癥系譜雜合子并指患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子并指患者(AA)完全相同表型。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第18頁家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第19頁ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥系譜單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第20頁疾病漢字名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細血管擴張hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遺傳性球形紅細胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指(趾)癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病,腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3,9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強直性營養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色體顯性遺傳病舉例

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第21頁常染色體完全顯性遺傳特點

致病基因遺傳與性別無關(guān),即男女患病機會均等?;颊唠p親中必有一個為患者,但絕大多數(shù)為雜合子,患者同胞中約有1/2可能性也為患者。連續(xù)傳遞,即通常連續(xù)幾代都能夠看到患者。雙親無病時,兒女普通不會患病(除非發(fā)生新基因突變)。

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第22頁AD常見親代婚配類型與子代類型常見親代婚配類型子代類型患者(Aa)×正常(aa)1/2患者(Aa)1/2正常(aa)患者(Aa)×患者(Aa)1/4患者(AA)2/4患者(Aa)1/4正常(aa)單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第23頁2、不完全顯性(incompletedominance)雜合子(Aa)表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間,也稱半顯性(semidominance)

。如:家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全、對苯硫脲嘗味能力AAAaaa單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第24頁純合嘗味者:(TT):1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt):1/50000左右味盲(tt):>1/24000人類對苯硫脲嘗味能力單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第25頁PTC嘗味能力遺傳規(guī)律完全符合孟德爾分離律。當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時,其兒女者將是雜合子嘗味者Tt;嘗味者Tt與味盲者tt婚配時,則他們兒女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt可能性各為1/2;若兩個雜合子嘗味者Tt婚配,其兒女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt可能性分別為1/4、1/2和1/4。

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第26頁PTC嘗味能力系譜TT:嘗味能力強Tt:嘗味能力較弱tt:味盲者單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第27頁軟骨發(fā)育不全AchondroplasiaFGFR3基因突變單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第28頁一個軟骨發(fā)育不全癥系譜圖12213AaaaAAAaAa單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第29頁18世紀西班牙畫家委拉斯凱茲名畫:宮廷中侏儒弄臣單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第30頁3、不規(guī)則顯性遺傳

(irregulardominantinheritance)

在AD遺傳中,雜合子(Aa)在不一樣條件下,有表現(xiàn)顯性性狀,也有表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀,但表現(xiàn)程度不一樣,使顯性性狀傳遞不規(guī)則。例:多指(趾),Marfan綜合征單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第31頁外顯率(penetrance)

是指一定基因型個體在特定環(huán)境中形成對應(yīng)表現(xiàn)型百分比。

完全外顯:在若干個含有致病基因個體中,每一個體致病基因均得到表示,此時外顯率為100%不完全外顯(或外顯不完全):只部分個體基因得到表示

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第32頁一個多指(趾)癥系譜

I3應(yīng)患有多指而未表示出來單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第33頁表現(xiàn)度(expressivity)

是指具一定基因型個體形成對應(yīng)表型顯著程度。

比如:Marfan綜合征一個少見結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原缺點引發(fā)骨骼、心血管、眼癥狀。已證實原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病致病基因(FBNl)。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第34頁Marfansyndrome單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第35頁不規(guī)則顯性原因環(huán)境原因遺傳背景主基因---對表型有顯著效應(yīng)基因,即控制單基因性狀形成基因修飾基因---一些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接影響,但它能夠加強或減弱與該性狀有關(guān)主基因作用。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第36頁4、共顯性(codominance)

雜合子中,一對等位基因沒有顯性和隱性區(qū)分,它們作用都完全表現(xiàn)出來。如人類ABO血型、MN血型、人類白細胞抗原(HLA)等。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第37頁人類ABO血型決定于第9號染色體上一組復(fù)等位基因:IA、IB和i復(fù)等位基因:在群體中,一對特定基因位點上等位基因不是兩個,而是3個或3個以上。但對每一個體來說,只能含有其中某兩個。血型(表型)抗原基因型AAIAIA,IAiBBIBIB,IBiABA,BIAIBO-ii單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第38頁雙親血型兒女中可能出現(xiàn)血型兒女中不可能出現(xiàn)血型AㄨAA,OB,ABAㄨOA,OB,ABAㄨBA,B,AB,O-AㄨABA,B,ABOBㄨBB,OA,ABBㄨOB,OA,ABBㄨABA,B,ABOABㄨOA,BAB,OABㄨABA,B,ABOOㄨOOA,B,AB雙親和兒女之間血型遺傳關(guān)系單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第39頁MN血型

由M和N這對等位基因所決定,二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性,其中M決定M型血,N決定N型血。MMM型血NNN型血MNMN型血

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第40頁帶有致病基因雜合子(Aa)個體在出生時未表現(xiàn)出疾病狀態(tài),待到出生后一定年紀階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延遲顯性遺傳(delayeddominantinheritance)02040608010001020304050607080單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第41頁一個遺傳性小腦共濟失調(diào)(Marie型)系譜單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第42頁6、從性顯性遺傳(sex-influenceddominantinheritance)雜合體(Aa)顯示出男女性分布百分比上差異或基因表示程度上差異。

血色素從容癥早禿雜合子Bb:男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)女性純合子BB才表現(xiàn))

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第43頁第三節(jié)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR):是指位于常染色體上隱性基因所控制性狀或疾病遺傳方式。雜合體不發(fā)病,而是攜帶著致病基因向后代傳遞,稱為攜帶者。當(dāng)前已知這類遺傳性狀有1730種。常見有:先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃?、尿黑酸尿癥、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第44頁AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第45頁單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第46頁白化病發(fā)病機制單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第47頁白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第48頁香港大學(xué)校長徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化(cysticfibrosis,CF):主要表現(xiàn)為外分泌腺功效紊亂,有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等腺管被粘稠分泌物堵塞所引發(fā)一系列癥狀,以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。病因:CF基因突變純合子,白種人中常見。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第49頁地貧純合子:致死性出生缺點重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴病因:β基因純合突變造成β鏈降低,未能與β鏈結(jié)合α鏈不穩(wěn)定,易發(fā)生沉淀,形成α4,造成紅細胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第50頁一種神經(jīng)性肌肉萎縮疾病,因脊髓前角運動神經(jīng)元退化,造成身體近端部和四肢漸進性、對稱性肌無力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發(fā)病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統(tǒng)感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第51頁研究背景SMA臨床分型類型發(fā)病年紀(月)最正確運動功效死亡年齡(歲)I型(嚴重型)0-6不會坐<2II型(中間型)<18不會走>2III型(慢性型)>18曾經(jīng)會走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第52頁一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病漢字名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細胞貧血sicklecellanemia60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海貧血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共濟失調(diào)Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl綜合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血癥galactosemia2304009p13肝豆?fàn)詈俗冃訵ilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累積癥I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性腎上腺皮質(zhì)增生adrenalhyperplasia,congenital106p21.3血漿活酶前體缺乏癥PTAdeficiency2649004q35囊性纖維變性cysticfibrosis2197007q31.2血色素從容癥hemochromatosis2352006p21.3單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第53頁AR系譜特點:1.致病基因位于常染色體上,它發(fā)生與性別無關(guān),男女發(fā)病機會相等

攜帶者:帶有致病基因而不發(fā)病個體2.系譜中常見散發(fā)或隔代遺傳3.患者雙親往往正常,但都是攜帶者?;颊咄屑s1/4患病,其余正常者中約2/3為攜帶者4.近親婚配時,兒女發(fā)病率較隨機婚配顯著增高單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第54頁AR遺傳常見親代婚配類型與子代類型

常見親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa)×攜帶者(Aa)1/4正常(AA)2/4攜帶者(Aa)1/4患者(aa)攜帶者(Aa)×患者(aa)1/2攜帶者(Aa)1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第55頁AR遺傳經(jīng)典系譜

單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第56頁常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意問題確認偏倚與校正(Weinberg先證者法)親緣系數(shù)和近親結(jié)婚選擇偏倚產(chǎn)生:AR攜帶者生育n個兒女都正常概率為(3/4)n,兒女全部正常家庭被漏檢而造成患者百分比偏大(>1/4)單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第57頁Weinberg先證者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)這里c為校正百分比,a為先證者人數(shù);r為同胞中受累人數(shù);s為同胞人數(shù)。單基因病醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第58頁苯丙酮尿癥Weinberg先證者法

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