醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化專家講座

醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)

第十五章細(xì)胞分化高級(jí)講師王波bonnie_wang70@163.com

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生物教研室醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第1頁第15章

細(xì)胞分化細(xì)胞分化基本概念細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化影響原因細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第2頁多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能概念：細(xì)胞分化(celldifferentiation)——個(gè)體發(fā)育過程中細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功效上發(fā)生差異過程，包含：胚胎發(fā)育、胚后發(fā)育胚胎發(fā)育：卵裂、囊胚、原腸胚、神經(jīng)軸胚期、器官發(fā)生胚后發(fā)育：幼體從卵膜孵化出/幼體從母體分娩后，幼年→成年→老年→衰老死亡細(xì)胞分化起始于：原腸胚形成后，胚胎期經(jīng)典，貫通個(gè)體發(fā)育整個(gè)過程動(dòng)物和人類胚胎三胚層代表不一樣類型細(xì)胞分化去向卵裂cleavage：受精卵快速重復(fù)有絲分裂時(shí)期囊胚blastula：卵裂形成中空球狀形體原腸胚gastrula：細(xì)胞出現(xiàn)可識(shí)別差異，出現(xiàn)

——內(nèi)、中、外三胚層，不一樣分化去向細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第3頁細(xì)胞分化基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其從屬器官、唾液腺、胰腺、肝臟、肺（多為上皮成份）中胚層mesoderm：骨骼、肌肉、纖維組織、真皮、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)外胚層ectoderm：神經(jīng)系統(tǒng)、表皮及其從屬物醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第4頁細(xì)胞分化潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐步“縮窄”兩棲類囊胚前，哺乳類8細(xì)胞胚及之前，均能在一定條件下分化發(fā)育成完整個(gè)體——全能性細(xì)胞totipotentcell三胚層形成后，細(xì)胞空間位置、微環(huán)境差異，使分化潛能被限制，各胚層細(xì)胞只能向本胚層組織和器官方向

分化發(fā)育，成為——多能細(xì)胞pluripotentcell經(jīng)過器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞命運(yùn)最終確定，呈單能化unipotency細(xì)胞分化普通規(guī)律：全能→多能→單能多數(shù)植物、少數(shù)動(dòng)物（如低等水螅）體細(xì)胞仍具“全能性”高等動(dòng)物和人類，成體期時(shí)，部分組織器官保留部分微分化組織干細(xì)胞，其余均為終末分化細(xì)胞細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第5頁胚胎干細(xì)胞細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第6頁成體干細(xì)胞細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第7頁終末分化細(xì)胞細(xì)胞核含有全能性細(xì)胞分化：全能→多能→單能→終末細(xì)胞細(xì)胞核：總是全能性→全能性細(xì)胞核totipotentnucleus20世紀(jì)60年代，非洲爪蟾核移植首次證實(shí)：終末分化細(xì)胞核，依舊含有全能性細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第8頁細(xì)胞分化基本概念1997年，英國(guó)愛丁堡大學(xué)研究所，第一次成功克隆出哺乳動(dòng)物——“多莉”（Dolly）特化體細(xì)胞細(xì)胞核仍保留正常個(gè)體全套基因，含有潛在全能性醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第9頁細(xì)胞分化基本概念細(xì)胞決定與細(xì)胞分化胞細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化方向細(xì)胞決定

celldetermination

：在個(gè)體發(fā)育過程中，細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別分化特征之前就已經(jīng)確定了未來發(fā)育命運(yùn)，只能向特定方向分化狀態(tài)原腸期三胚層形成時(shí)，形成各器官預(yù)定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定規(guī)律發(fā)育分化成特定組織、器官和系統(tǒng)胚胎移植試驗(yàn)：證實(shí)細(xì)胞決定兩棲類早起原腸胚→晚期原腸胚之間某個(gè)時(shí)刻細(xì)胞決定醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第10頁細(xì)胞分化方向決定原因→未知細(xì)胞決定影響原因：①卵細(xì)胞極性、早期胚胎細(xì)胞不對(duì)稱分裂；②早期胚胎細(xì)胞間相互作用細(xì)胞不對(duì)稱分裂，胞質(zhì)中mRNA+轉(zhuǎn)錄因子(RNP)分布不均，造成差異細(xì)胞決定含有遺傳穩(wěn)定性經(jīng)典例子是果蠅成蟲盤(幼蟲體內(nèi)已決定還未分化)細(xì)胞連續(xù)屢次移

植試驗(yàn)，細(xì)胞決定狀態(tài)非常穩(wěn)定，能夠遺傳細(xì)胞決定可逆性→轉(zhuǎn)決定transdetermination細(xì)胞分化決定機(jī)制研究策略：①基因敲除模式生物，找出相關(guān)基因；②研究ES細(xì)胞，找到其向三胚層細(xì)胞分化決定因子細(xì)胞分化基本概念①醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第11頁細(xì)胞分化基本概念細(xì)胞分化可塑性細(xì)胞分化含有高度穩(wěn)定性細(xì)胞分化穩(wěn)定性：正常生理?xiàng)l件下，已分化細(xì)胞

不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或分化成其它類型細(xì)胞已分化終末細(xì)胞

在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功效上

保持穩(wěn)定

是個(gè)體生命活動(dòng)基礎(chǔ)細(xì)胞分化含有可塑性細(xì)胞分化可塑性（研究熱點(diǎn)）：在特殊條件下，已分化細(xì)胞重新進(jìn)入未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化為另一類型細(xì)胞現(xiàn)象①已分化細(xì)胞可發(fā)生去分化：通常，細(xì)胞分化過程不可逆；在一些條件下，分化細(xì)胞不穩(wěn)定，其基因活動(dòng)模式也可發(fā)生可逆性改變，又回到未分化狀態(tài)，這一改變過程稱為

去分化

dedifferentiation

去分化例子：植物細(xì)胞、兩棲類再生、人類腫瘤，不過體細(xì)胞難以去分化為全能性細(xì)胞。近年來iPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第12頁誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)

/news/hot/research/102236.html細(xì)胞分化基本概念取得諾貝爾獎(jiǎng)Yamanaka醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第13頁②特定條件下已分化細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一個(gè)類型細(xì)胞在高度分化動(dòng)物細(xì)胞中還可見到另一個(gè)現(xiàn)象，即從一個(gè)分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€(gè)分化狀態(tài)，這種情況稱為

轉(zhuǎn)分化

transdifferentiation水母橫紋?。嚓P(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=橫紋肌水母橫紋?。嚓P(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=平滑肌+神經(jīng)元等神經(jīng)元+特定條件=血細(xì)胞+脂肪細(xì)胞不論是動(dòng)物還是植物，細(xì)胞分化穩(wěn)定性是普遍存在，而分化可逆性，即發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第14頁

細(xì)胞重編程能夠改變細(xì)胞分化狀態(tài)細(xì)胞重編程cellularreprogramming：將成熟終末分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為原始多能、甚至全能干細(xì)胞狀態(tài)過程例子：SCNT體細(xì)胞核移植(動(dòng)物克隆)；iPS（inducedpluripotentstemcell）細(xì)胞分化時(shí)空性一個(gè)細(xì)胞在不一樣發(fā)育階段能夠有不一樣形態(tài)結(jié)構(gòu)和功效，即時(shí)間上分化；同一個(gè)細(xì)胞后代，因?yàn)槊糠N細(xì)胞所處空間位置不一樣，其環(huán)境也不一樣，能夠有不一樣形態(tài)和功效，即空間上分化細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化

個(gè)體發(fā)育過程中兩個(gè)主要事件：在細(xì)胞分裂基礎(chǔ)上分化；分化發(fā)生在G1期，細(xì)胞分裂快速細(xì)胞分化減慢，分裂速度慢細(xì)胞分化程度高細(xì)胞分化基本概念醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第15頁基因組活動(dòng)模式基因選擇性表示是細(xì)胞分化普遍規(guī)律細(xì)胞分化過程并不是基因丟失或永久性失活，基因組不改變基因組活動(dòng)模式：在個(gè)體發(fā)育中，基因按照一定時(shí)空次序，差異表示differentialexpression奢侈基因luxurygene：在特定類型細(xì)胞表示，以執(zhí)行這類細(xì)胞特定功效基因(賦予這類細(xì)胞特定特征)管家基因house-keepinggene：在各類細(xì)胞都表示，維持細(xì)胞存活、生長(zhǎng)必需基因細(xì)胞分化本質(zhì)：

基因選擇性表示，一些基因處于活化狀態(tài)，同時(shí)另一些基因被抑制而不活化細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第16頁基因組改變是細(xì)胞分化特例基因擴(kuò)增：果蠅唾液腺細(xì)胞和卵巢濾泡細(xì)胞等，在分化中特定基因選擇性擴(kuò)增，甚至染色體屢次復(fù)制，形成多倍體

polyploid

和多線體

polyteny

染色體丟失：馬蛔蟲個(gè)體發(fā)育中，只有生殖細(xì)胞得到了完整染色體，體細(xì)胞中染色體只是部分染色體片段，其余丟失；哺乳動(dòng)物（除駱駝外）紅細(xì)胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)角化細(xì)胞則丟失了完整核DNA重排：脊椎動(dòng)物免疫細(xì)胞發(fā)育中，分泌抗體B淋巴細(xì)胞

分化本質(zhì)是——編碼抗體分子基因發(fā)生重排，分化中DNA經(jīng)過

體重組

somaticrecombination,使DNA序列中

不一樣部位

部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA

DNA序列→各種多樣抗體分子細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第17頁胞質(zhì)中細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式母體效應(yīng)基因產(chǎn)物極性分布決定了細(xì)胞分化和發(fā)育命運(yùn)成熟卵細(xì)胞中儲(chǔ)存2～5萬種RNA，大多是mRNA(受精后翻譯)，在卵質(zhì)中分布不均，決定細(xì)胞發(fā)育命運(yùn)母體因子：在卵質(zhì)中呈極性分布、受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起主要作用轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白mRNA分子編碼母體因子基因——母體效應(yīng)基因maternaleffectgene：在卵子發(fā)生過程中表示，產(chǎn)物存留于卵子中，受精后影響胚胎發(fā)育基因如：果蠅bicoid基因mRNA，定位于卵子一端，受精后翻譯成BICOID蛋白，存在梯度，決定了胚胎前后軸細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第18頁胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)不均等分配影響細(xì)胞分化命運(yùn)受精卵及早期胚胎中，胞質(zhì)成份分布有區(qū)域性，隨細(xì)胞分裂被不均等分配到子細(xì)胞中，調(diào)控不一樣子細(xì)胞基因表示，決定細(xì)胞早期分化如果蠅感覺器官發(fā)育中，起決定性作用numb基因產(chǎn)物（numb蛋白對(duì)神經(jīng)元及鞘層細(xì)胞形成是必需）基因選擇性表示轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細(xì)胞分化本質(zhì)，即基因差異性表示，其調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平基因時(shí)序性表示從受精卵開始，胚胎不一樣發(fā)育階段，會(huì)有不一樣基因嚴(yán)格按照特定時(shí)間次序開啟、關(guān)閉如血紅蛋白時(shí)序性表示細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第19頁脊椎動(dòng)物血紅蛋白是四個(gè)亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈，α-珠蛋白和β-珠蛋白基因定位于不一樣染色體上，均由基因簇組成在發(fā)育不一樣時(shí)期，表示基因簇中不一樣基因，組成血紅蛋白四亞基β-珠蛋白基因簇上游10000bp處基因座控制區(qū)locuscontrolregion,LCR調(diào)控不一樣發(fā)育時(shí)期不一樣β-珠蛋白基因表示β-珠蛋白基因簇LCR區(qū)含300bp4個(gè)調(diào)控區(qū)，都有與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第20頁基因組織細(xì)胞特異性表示參加基因表示調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子分為：

通用轉(zhuǎn)錄因子：大量基因轉(zhuǎn)錄所需要

并在許多細(xì)胞類型中都存在因子；

組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：特定基因或一系列組織特異性基因所需要，在一種或極少幾個(gè)細(xì)胞類型中存在因子細(xì)胞特異性基因表示

是因?yàn)?/p>

僅存于某種類型細(xì)胞中

組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與

基因調(diào)控區(qū)

相互作用結(jié)果

個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活基因通常有復(fù)雜調(diào)控區(qū)，受各種轉(zhuǎn)錄因子作用，并受轉(zhuǎn)錄因子調(diào)整蛋白制約細(xì)胞分化過程中基因表示調(diào)控復(fù)雜性個(gè)體發(fā)育中，祖細(xì)胞與分化細(xì)胞先后連續(xù)宗系關(guān)系，稱為：細(xì)胞譜系celllineage轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)整蛋白作用方式：一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)調(diào)控幾個(gè)細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第21頁基因表示，如一些基因激活、另一些基因關(guān)閉；某個(gè)基因轉(zhuǎn)錄起始受一個(gè)基因調(diào)整蛋白組合調(diào)控1.一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)整蛋白表示能夠開啟特定譜系細(xì)胞分化個(gè)體發(fā)育中，關(guān)鍵基因調(diào)整蛋白表示，能引發(fā)一系列下游基因表示，一些基因永久關(guān)閉，一些基因連續(xù)激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞沿某一分化路徑增殖，造成特定譜系細(xì)胞發(fā)育；含有這種正反饋?zhàn)饔藐P(guān)鍵基因調(diào)整蛋白，通常稱為細(xì)胞分化

主導(dǎo)基因

mastercontrolgene如

哺乳動(dòng)物成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過程中，myoD基因起主要作用，是肌前體細(xì)胞分化成肌細(xì)胞主導(dǎo)基因細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第22頁經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞及其它類型細(xì)胞，也能分化為肌細(xì)胞果蠅、脊椎動(dòng)物眼睛發(fā)育中，單個(gè)基因調(diào)整蛋白，能觸發(fā)整個(gè)器官(眼睛)形成2.一些基因調(diào)整蛋白組合能產(chǎn)生許多類型細(xì)胞基因調(diào)整蛋白組合，意味著許多基因調(diào)整蛋白共同參加影響轉(zhuǎn)錄效率多數(shù)基因調(diào)整蛋白存在于各種類型細(xì)胞中，在體內(nèi)多個(gè)部位和發(fā)育期間屢次表示，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生各種類型細(xì)胞細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第23頁3.同源異形框基因時(shí)空表示確定機(jī)體前-后軸結(jié)構(gòu)分化與發(fā)育藍(lán)圖1983年，瑞士學(xué)者研究果蠅基因外顯子圖譜時(shí)發(fā)覺，許多基因都含有一段相同180bpDNA，編碼高度同源60個(gè)氨基酸組成肽段；以后在小鼠、人類、酵母等眾多物種中都發(fā)覺這一180bp相同DNA片段，稱之為

同源異形框

homeobox含有同源異形框基因

謂之

同源異形框基因

homeoboxgene，假如蠅HOM基因，動(dòng)物和人類Hox基因由同源異形框基因

編碼蛋白

稱為

同源異形域蛋白

homeodomainprotein細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)高度保守60個(gè)氨基酸片段，為一個(gè)

螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中9個(gè)氨基酸（第42～50位）與DNA大溝相結(jié)合，能識(shí)別其所控制基因開啟子中特異序列，引發(fā)特定基因表示激活或阻抑醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第24頁HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常主要轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子，功效是將胚胎細(xì)胞沿前-后軸分為不一樣區(qū)域，并決定各區(qū)域器官形態(tài)建成HOM或Hox基因在染色體上排列次序與其在體內(nèi)不一樣時(shí)空表示模式相對(duì)應(yīng)：這些基因激活時(shí)間次序表現(xiàn)為越

靠近前部基因表示越早，而靠近

后部基因表示較遲；這些基因表示

空間次序表現(xiàn)為頭區(qū)最前葉只

表示該基因簇第一個(gè)基因，而身體

最終部則表示基因簇最終一個(gè)基因細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第25頁染色質(zhì)成份化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞特化基因表示需要染色質(zhì)解聚、核小體舒展，此過程包括到染色質(zhì)成份修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾(乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色質(zhì)成份修飾性標(biāo)識(shí)在細(xì)胞分裂中，能被繼承并共同作用決定細(xì)胞表型，被稱為：表觀遺傳

epigenetics——DNA序列改變以外可遺傳基因表示改變1.DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化基因表示DNA甲基化：在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中胞嘧啶，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基胞嘧啶甲基化常見于富含CG二核苷酸CpG島，是脊椎動(dòng)物基因組主要特征之一，可經(jīng)過DNA復(fù)制遺傳給子細(xì)胞DNA哺乳動(dòng)物基因組中，70%～80%CpG位點(diǎn)是甲基化，集中于異染色質(zhì)區(qū)細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第26頁DNA甲基化對(duì)基因活性主要影響是——開啟子區(qū)域甲基化甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低；研究表明，在發(fā)育過程中，當(dāng)一些基因功效完成之后，甲基化有利于這些基因關(guān)閉甲基化造成基因緘默可能機(jī)制：①甲基化直接干擾

轉(zhuǎn)錄因子與開啟子

中特定

結(jié)合位點(diǎn)

結(jié)合；②可能是特異轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合引發(fā)；③是由染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變引發(fā)，研究表明，DNA甲基化只有在染色質(zhì)濃縮成致密結(jié)構(gòu)后，才能對(duì)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用甲基化作用也與基因組印記genomicimprinting相關(guān)細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第27頁二倍體生物在一些情況下，某一個(gè)基因表示與其起源相關(guān)，即只允許表示來自父源或母源染色體其中之一，這種現(xiàn)象叫基因組印記genomicimprinting；與之相關(guān)基因叫印記基因imprintedgene印記基因在哺乳類發(fā)育中普遍存在，僅在特定發(fā)育階段和特定組織中，表示等位基因中一個(gè)（僅從父源或母源染色體上表示）印記基因選擇表示抑或關(guān)閉，可能機(jī)制是印記基因甲基化人類巴氏小體，也是一整條X染色體DNA甲基化結(jié)果，去甲基化，可使異染色質(zhì)化X染色體基因重新激活2.組蛋白化學(xué)修飾影響基因轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞分化組蛋白氨基酸殘基可被乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化等，引發(fā)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)改變，從而影響細(xì)胞分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變；組蛋白乙?；ǔＳ欣诨虮硎炯?xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第28頁3.染色質(zhì)成份共價(jià)修飾含有時(shí)空性影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?cè)颍航M蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分改變、染色質(zhì)重建子、非編碼RNA等表觀遺傳(從機(jī)制方面)定義：在同一基因組上建立能將不一樣基因轉(zhuǎn)錄和基因緘默模式傳遞下去染色質(zhì)模板改變總和脊椎動(dòng)物從單細(xì)胞受精卵發(fā)育到多細(xì)胞個(gè)體，基因組逐步演變?yōu)?00各種不一樣類型細(xì)胞各種表觀基因組，為細(xì)胞分化發(fā)育提供不一樣模板受精后，雄原核包裝上組蛋白，快速去甲基化，雌原核此時(shí)不變；早期胚胎前著床發(fā)育期至囊胚期，發(fā)生后續(xù)去甲基化囊胚期，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)開始出現(xiàn)DNA甲基化，滋養(yǎng)層發(fā)育成胎盤甲基化水平相對(duì)較低細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第29頁非編碼RNA在細(xì)胞分化中作用占基因組98%非編碼序列，可部分表示為非編碼RNA，編碼序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也可被加工為非編碼RNA除卻tRNA和rRNA，迄今發(fā)覺含有基因表示調(diào)控作用非編碼RNA主要包含：小分子非編碼RNA、超出200核苷酸長(zhǎng)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA,lncRNA）小RNA可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細(xì)胞分化小RNA是長(zhǎng)度約在20～30nt非編碼RNA，包含22nt微小RNA(microRNA,miRNA)和21～28nt小干擾RNA(smallinterferenceRNA,siRNA），以及在小鼠精子發(fā)育過程中發(fā)覺26～31ntpiRNA(Piwi-interactingRNA)miRNA前體為70～90nt，由含有核糖核酸酶性質(zhì)Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA起源于外源性長(zhǎng)雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第30頁piRNA與PIWI蛋白家族組員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)整精子成熟發(fā)育）小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲（C.elegan）細(xì)胞命運(yùn)時(shí)間控制過程中被發(fā)覺；廣泛地存在于哺乳動(dòng)物，含有高度保守性；經(jīng)過與靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參加了細(xì)胞分化與發(fā)育基因表示調(diào)控長(zhǎng)鏈非編碼RNA與細(xì)胞分化和發(fā)育親密相關(guān)lncRNA起源復(fù)雜，哺乳動(dòng)物基因組4%～9%序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生lncRNAlncRNA經(jīng)過各種方式調(diào)控基因表示在細(xì)胞分化和發(fā)育過程中，lncRNA能調(diào)控基因組印記，X染色體失活許多l(xiāng)ncRNA在Hox基因座選擇性表示中發(fā)揮主要調(diào)控作用細(xì)胞分化分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第31頁細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化影響個(gè)體發(fā)育中，隨胚胎細(xì)胞數(shù)目標(biāo)增加，細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化影響越來越主要原腸胚期三胚層深入發(fā)育，有賴于細(xì)胞群之間相互作用，胚胎細(xì)胞間相互作用協(xié)調(diào)了細(xì)胞分化方向胚胎細(xì)胞間相互作用主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導(dǎo)胚胎誘導(dǎo)embryonicinduction：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向現(xiàn)象由Spemann在胚胎移植試驗(yàn)過程中發(fā)覺，所以取得諾貝爾獎(jiǎng)胚胎誘導(dǎo)特點(diǎn)：胚胎細(xì)胞間相互誘導(dǎo)作用是有層次，在三個(gè)胚層中，中胚層首先獨(dú)立分化，該過程對(duì)相鄰胚層有很強(qiáng)分化誘導(dǎo)作用，促進(jìn)內(nèi)胚層、外胚層各自向?qū)?yīng)組織器官分化個(gè)體發(fā)育中，胚胎誘導(dǎo)有嚴(yán)格區(qū)域特異性和發(fā)育時(shí)空限制性細(xì)胞分化影響原因醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第32頁眼球發(fā)育過程中多級(jí)誘導(dǎo)作用：A初級(jí)誘導(dǎo)B次級(jí)誘導(dǎo)C三級(jí)誘導(dǎo)細(xì)胞分化影響原因胚胎誘導(dǎo)分子基礎(chǔ)：胚胎誘導(dǎo)是經(jīng)過誘導(dǎo)組織釋放各種

旁分泌因子paracrinefactor

實(shí)現(xiàn)。這些旁分泌因子以誘導(dǎo)組織為中心形成由近及遠(yuǎn)濃度梯度，它們與反應(yīng)組織細(xì)胞表面受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過調(diào)整反應(yīng)組織細(xì)胞基因表示而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化發(fā)育過程中，常見旁分泌因子：①成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第33頁旁分泌因子

在胚胎不一樣發(fā)育階段以及處于不一樣位置胚胎細(xì)胞中表示差異，提供了胚胎發(fā)育過程中位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，假如把這個(gè)翅芽細(xì)胞團(tuán)移植到宿主翅芽前區(qū)，將出現(xiàn)額外翅趾位置信息還表現(xiàn)在不一樣部位胚胎細(xì)胞對(duì)同一個(gè)旁分泌因子分化效應(yīng)不一樣，如sonichedgehog蛋白誘導(dǎo)翅芽細(xì)胞發(fā)育為趾，而脊索產(chǎn)生sonichedgehog蛋白則誘導(dǎo)鄰近神經(jīng)管細(xì)胞分化成底板floorplate和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞分化影響原因位置信息(sonichedgehog信號(hào))在翅膀發(fā)育中作用醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第34頁常見胚胎誘導(dǎo)旁分泌因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)通路配體家族受體家族細(xì)胞外抑制或調(diào)整因子受體酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受體FGF受體（Breathless）Eph受體ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受體BMP受體chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe細(xì)胞分化影響原因醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第35頁胚胎細(xì)胞間相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化抑制效應(yīng)抑制效應(yīng)：在胚胎發(fā)育中已分化細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)整作用如蛙胚+蛙心組織碎片培養(yǎng)液=蛙胚不能產(chǎn)生正常心臟已分化細(xì)胞可產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制鄰近細(xì)胞向其相同方向分化，這種物質(zhì)稱：抑制素側(cè)向抑制：在含有相同分化命運(yùn)胚胎細(xì)胞中，假如一個(gè)細(xì)胞“試圖”向某個(gè)特定方向分化，那么，這個(gè)細(xì)胞在開啟分化指令同時(shí)也發(fā)出另一個(gè)信號(hào)去抑制鄰近細(xì)胞分化。如脊椎動(dòng)物神經(jīng)板細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化過程中，部分細(xì)胞發(fā)育為神經(jīng)前體細(xì)胞，其余分化為上皮性表皮細(xì)胞誘導(dǎo)分化+抑制分化=胚胎發(fā)育有序進(jìn)行，發(fā)育器官相互區(qū)分細(xì)胞分化影響原因醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第36頁激素對(duì)細(xì)胞分化調(diào)整激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用分化調(diào)整因子，經(jīng)由血液循環(huán)輸送，按預(yù)先決定分化程序進(jìn)行，是個(gè)體發(fā)育晚期細(xì)胞分化調(diào)控方式激素分為甾類激素和多肽類激素：

甾類激素：類固醇激素、雌激素、蛻皮激素等，脂溶性、分子小、可穿過靶細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)，結(jié)合胞質(zhì)中特異性受體，入核調(diào)控轉(zhuǎn)錄；

多肽類激素：促甲狀腺激素、腎上腺素、生長(zhǎng)激素、胰島素等，水溶性、分子量大、不能穿過細(xì)胞膜，結(jié)合靶細(xì)胞膜受體，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將信號(hào)傳遞入核，影響核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄激素影響細(xì)胞分化與發(fā)育經(jīng)典例子：是動(dòng)物發(fā)育過程中變態(tài)metamorphosis

效應(yīng)(動(dòng)物從幼體變?yōu)樵谛螒B(tài)結(jié)構(gòu)和生活方式上差異很大成熟個(gè)體發(fā)育過程)昆蟲變態(tài)發(fā)育←蛻皮激素；兩棲類←甲狀腺激素；哺乳類乳腺青春期再發(fā)育←雌激素細(xì)胞分化影響原因醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第37頁環(huán)境原因?qū)?xì)胞分化影響細(xì)胞分化方向可因環(huán)境影響而改變，物理、化學(xué)、生物原因均可影響分化和發(fā)育兩棲類動(dòng)物受精卵背-腹軸決定，與重力相關(guān)；在低等脊椎動(dòng)物，性別決定與分化受環(huán)境原因影響較大，如溫度；哺乳類動(dòng)物B淋巴細(xì)胞分化與發(fā)育則依賴于外來性抗原刺激許多環(huán)境原因干擾人類正常發(fā)育：缺碘→甲狀腺腫、精神發(fā)育并生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；孕期感染風(fēng)疹病毒→心臟發(fā)育畸形+先天性白內(nèi)障環(huán)境原因?qū)?xì)胞分化與發(fā)育調(diào)控機(jī)制，是研究熱點(diǎn)，希冀找出環(huán)境有害物質(zhì)引發(fā)出生缺點(diǎn)、發(fā)育畸形新干預(yù)靶點(diǎn)細(xì)胞分化影響原因醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第38頁細(xì)胞分化與腫瘤腫瘤細(xì)胞是異常分化細(xì)胞1.腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出低分化和高增殖特征，與胚胎細(xì)胞有許多相同性從細(xì)胞分化觀點(diǎn)看腫瘤是一個(gè)分化障礙疾病，是因?yàn)檎；蚬π芸赜阱e(cuò)誤表示程序所致，是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過程中一個(gè)異常表現(xiàn)分化是定向、嚴(yán)密調(diào)整程序控制過程，關(guān)鍵在于基因按一定時(shí)空次序有選擇地被激活或抑制終末分化細(xì)胞不含有繁殖能力，而腫瘤細(xì)胞缺乏分化成熟細(xì)胞形態(tài)和完整功效，對(duì)正常分化調(diào)整機(jī)制缺乏反應(yīng)2.腫瘤細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞接觸抑制，變?yōu)椤坝郎?體外無限傳代)體外培養(yǎng)大部分正常細(xì)胞需要粘附于固定表面進(jìn)行生長(zhǎng)(依賴錨泊)，增殖細(xì)胞到達(dá)一定密度，匯合成單層以后即停頓分裂，此過程稱為接觸抑制或密度依賴性抑制density-dependentinhibition細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第39頁腫瘤細(xì)胞缺乏密度依賴性抑制，并在缺乏生長(zhǎng)因子情況下生長(zhǎng)增殖，內(nèi)在機(jī)制：腫瘤細(xì)胞能合成份泌本身生長(zhǎng)所需生長(zhǎng)因子；腫瘤細(xì)胞表示一些受體異常增高，即使配體濃度非常低，也有很大活性；與細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)路徑異常，與基因突變相關(guān)腫瘤細(xì)胞增殖失控，長(zhǎng)成腫塊并侵襲周圍組織，進(jìn)入血液和淋巴管，轉(zhuǎn)移傳輸，有高遷移性。宿主因缺乏阻止機(jī)制，造成死亡細(xì)胞分化研究進(jìn)展促進(jìn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞起源認(rèn)識(shí)正常細(xì)胞演變成腫瘤細(xì)胞，稱癌變；通常腫瘤全部細(xì)胞來自一個(gè)惡變細(xì)胞腫瘤細(xì)胞群分為四種類型細(xì)胞：

干細(xì)胞：是腫瘤細(xì)胞群體起源，含有無限分裂增殖及自我更新能力，維持整個(gè)群體更新和生長(zhǎng)；

過渡細(xì)胞：它由干細(xì)胞分化而來，具備有限分裂增殖能力，但喪失自我更新特征；細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第40頁

終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失分裂增殖能力；④G0期細(xì)胞：是細(xì)胞群體中后備細(xì)胞，有增殖潛能但不分裂，在一定條件下能夠更新進(jìn)入增殖周期大量證據(jù)表明，腫瘤起源于一些未分化或微分化干細(xì)胞，是因?yàn)榻M織更新時(shí)所產(chǎn)生分化異常所致組織更新存在于發(fā)育各個(gè)時(shí)期，干細(xì)胞增生和分化使衰老、受損組織、細(xì)胞更新、恢復(fù)，這些干細(xì)胞是惡變靶細(xì)胞普通認(rèn)為，癌變干細(xì)胞分化程度越低產(chǎn)生腫瘤惡性程度越高，而癌變干細(xì)胞分化程度越高，產(chǎn)生腫瘤惡性程度越低，甚至只產(chǎn)生良性腫瘤腫瘤細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為成熟細(xì)胞惡性腫瘤本質(zhì)是增殖分化失控，在高濃度分化信號(hào)誘導(dǎo)下，增殖減慢，分化加強(qiáng)，走向正常終末分化；這種誘導(dǎo)分化信號(hào)分子稱分化誘導(dǎo)劑，對(duì)腫瘤促分化作用，稱分化誘導(dǎo)作用細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第41頁上世紀(jì)70年代后，發(fā)覺腫瘤誘導(dǎo)分化現(xiàn)象，發(fā)覺分化誘導(dǎo)劑有：環(huán)磷酸腺苷衍生物（神經(jīng)母細(xì)胞瘤）、二甲亞砜（紅白血?。┑壬鲜兰o(jì)80年代，發(fā)覺維生素A衍生物——維甲酸，對(duì)人急性早幼粒白血病含有誘導(dǎo)分化作用；許多細(xì)胞因子、小劑量化療藥品都含有誘導(dǎo)分化作用上世紀(jì)90年代，腫瘤誘導(dǎo)分化治療走向臨床，如結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等最成功是全反式維甲酸+三氧化二砷聯(lián)合治療人急性早幼粒白血病，90%患者達(dá)5年生存率——古中醫(yī)+陳竺細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化第42頁細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)低等動(dòng)物再生本質(zhì)是多潛能未分化細(xì)胞再發(fā)育低