醫(yī)學細胞生物學細胞分化專家講座

醫(yī)學細胞生物學

第十五章細胞分化高級講師王波bonnie_wang70@163.com

中山大學中山醫(yī)學院生物教研室醫(yī)學細胞生物學細胞分化第1頁第15章

細胞分化細胞分化基本概念細胞分化分子基礎細胞分化影響原因細胞分化與醫(yī)學醫(yī)學細胞生物學細胞分化第2頁多細胞個體發(fā)育過程與細胞分化潛能概念：細胞分化(celldifferentiation)——個體發(fā)育過程中細胞在結(jié)構和功效上發(fā)生差異過程，包含：胚胎發(fā)育、胚后發(fā)育胚胎發(fā)育：卵裂、囊胚、原腸胚、神經(jīng)軸胚期、器官發(fā)生胚后發(fā)育：幼體從卵膜孵化出/幼體從母體分娩后，幼年→成年→老年→衰老死亡細胞分化起始于：原腸胚形成后，胚胎期經(jīng)典，貫通個體發(fā)育整個過程動物和人類胚胎三胚層代表不一樣類型細胞分化去向卵裂cleavage：受精卵快速重復有絲分裂時期囊胚blastula：卵裂形成中空球狀形體原腸胚gastrula：細胞出現(xiàn)可識別差異，出現(xiàn)

——內(nèi)、中、外三胚層，不一樣分化去向細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第3頁細胞分化基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其從屬器官、唾液腺、胰腺、肝臟、肺（多為上皮成份）中胚層mesoderm：骨骼、肌肉、纖維組織、真皮、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)外胚層ectoderm：神經(jīng)系統(tǒng)、表皮及其從屬物醫(yī)學細胞生物學細胞分化第4頁細胞分化潛能隨個體發(fā)育進程逐步“縮窄”兩棲類囊胚前，哺乳類8細胞胚及之前，均能在一定條件下分化發(fā)育成完整個體——全能性細胞totipotentcell三胚層形成后，細胞空間位置、微環(huán)境差異，使分化潛能被限制，各胚層細胞只能向本胚層組織和器官方向

分化發(fā)育，成為——多能細胞pluripotentcell經(jīng)過器官發(fā)生，各種組織細胞命運最終確定，呈單能化unipotency細胞分化普通規(guī)律：全能→多能→單能多數(shù)植物、少數(shù)動物（如低等水螅）體細胞仍具“全能性”高等動物和人類，成體期時，部分組織器官保留部分微分化組織干細胞，其余均為終末分化細胞細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第5頁胚胎干細胞細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第6頁成體干細胞細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第7頁終末分化細胞細胞核含有全能性細胞分化：全能→多能→單能→終末細胞細胞核：總是全能性→全能性細胞核totipotentnucleus20世紀60年代，非洲爪蟾核移植首次證實：終末分化細胞核，依舊含有全能性細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第8頁細胞分化基本概念1997年，英國愛丁堡大學研究所，第一次成功克隆出哺乳動物——“多莉”（Dolly）特化體細胞細胞核仍保留正常個體全套基因，含有潛在全能性醫(yī)學細胞生物學細胞分化第9頁細胞分化基本概念細胞決定與細胞分化胞細胞決定先于細胞分化并制約著分化方向細胞決定

celldetermination

：在個體發(fā)育過程中，細胞在發(fā)生可識別分化特征之前就已經(jīng)確定了未來發(fā)育命運，只能向特定方向分化狀態(tài)原腸期三胚層形成時，形成各器官預定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定規(guī)律發(fā)育分化成特定組織、器官和系統(tǒng)胚胎移植試驗：證實細胞決定兩棲類早起原腸胚→晚期原腸胚之間某個時刻細胞決定醫(yī)學細胞生物學細胞分化第10頁細胞分化方向決定原因→未知細胞決定影響原因：①卵細胞極性、早期胚胎細胞不對稱分裂；②早期胚胎細胞間相互作用細胞不對稱分裂，胞質(zhì)中mRNA+轉(zhuǎn)錄因子(RNP)分布不均，造成差異細胞決定含有遺傳穩(wěn)定性經(jīng)典例子是果蠅成蟲盤(幼蟲體內(nèi)已決定還未分化)細胞連續(xù)屢次移

植試驗，細胞決定狀態(tài)非常穩(wěn)定，能夠遺傳細胞決定可逆性→轉(zhuǎn)決定transdetermination細胞分化決定機制研究策略：①基因敲除模式生物，找出相關基因；②研究ES細胞，找到其向三胚層細胞分化決定因子細胞分化基本概念①醫(yī)學細胞生物學細胞分化第11頁細胞分化基本概念細胞分化可塑性細胞分化含有高度穩(wěn)定性細胞分化穩(wěn)定性：正常生理條件下，已分化細胞

不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或分化成其它類型細胞已分化終末細胞

在形態(tài)結(jié)構和功效上

保持穩(wěn)定

是個體生命活動基礎細胞分化含有可塑性細胞分化可塑性（研究熱點）：在特殊條件下，已分化細胞重新進入未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化為另一類型細胞現(xiàn)象①已分化細胞可發(fā)生去分化：通常，細胞分化過程不可逆；在一些條件下，分化細胞不穩(wěn)定，其基因活動模式也可發(fā)生可逆性改變，又回到未分化狀態(tài)，這一改變過程稱為

去分化

dedifferentiation

去分化例子：植物細胞、兩棲類再生、人類腫瘤，不過體細胞難以去分化為全能性細胞。近年來iPS誘導多能干細胞。醫(yī)學細胞生物學細胞分化第12頁誘導多能干細胞(iPS)

/news/hot/research/102236.html細胞分化基本概念取得諾貝爾獎Yamanaka醫(yī)學細胞生物學細胞分化第13頁②特定條件下已分化細胞可轉(zhuǎn)分化為另一個類型細胞在高度分化動物細胞中還可見到另一個現(xiàn)象，即從一個分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€分化狀態(tài)，這種情況稱為

轉(zhuǎn)分化

transdifferentiation水母橫紋?。嚓P細胞外基質(zhì)=橫紋肌水母橫紋肌－相關細胞外基質(zhì)=平滑肌+神經(jīng)元等神經(jīng)元+特定條件=血細胞+脂肪細胞不論是動物還是植物，細胞分化穩(wěn)定性是普遍存在，而分化可逆性，即發(fā)生細胞轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第14頁

細胞重編程能夠改變細胞分化狀態(tài)細胞重編程cellularreprogramming：將成熟終末分化細胞逆轉(zhuǎn)為原始多能、甚至全能干細胞狀態(tài)過程例子：SCNT體細胞核移植(動物克隆)；iPS（inducedpluripotentstemcell）細胞分化時空性一個細胞在不一樣發(fā)育階段能夠有不一樣形態(tài)結(jié)構和功效，即時間上分化；同一個細胞后代，因為每種細胞所處空間位置不一樣，其環(huán)境也不一樣，能夠有不一樣形態(tài)和功效，即空間上分化細胞分裂與細胞分化細胞分裂和細胞分化

個體發(fā)育過程中兩個主要事件：在細胞分裂基礎上分化；分化發(fā)生在G1期，細胞分裂快速細胞分化減慢，分裂速度慢細胞分化程度高細胞分化基本概念醫(yī)學細胞生物學細胞分化第15頁基因組活動模式基因選擇性表示是細胞分化普遍規(guī)律細胞分化過程并不是基因丟失或永久性失活，基因組不改變基因組活動模式：在個體發(fā)育中，基因按照一定時空次序，差異表示differentialexpression奢侈基因luxurygene：在特定類型細胞表示，以執(zhí)行這類細胞特定功效基因(賦予這類細胞特定特征)管家基因house-keepinggene：在各類細胞都表示，維持細胞存活、生長必需基因細胞分化本質(zhì)：

基因選擇性表示，一些基因處于活化狀態(tài)，同時另一些基因被抑制而不活化細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第16頁基因組改變是細胞分化特例基因擴增：果蠅唾液腺細胞和卵巢濾泡細胞等，在分化中特定基因選擇性擴增，甚至染色體屢次復制，形成多倍體

polyploid

和多線體

polyteny

染色體丟失：馬蛔蟲個體發(fā)育中，只有生殖細胞得到了完整染色體，體細胞中染色體只是部分染色體片段，其余丟失；哺乳動物（除駱駝外）紅細胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)角化細胞則丟失了完整核DNA重排：脊椎動物免疫細胞發(fā)育中，分泌抗體B淋巴細胞

分化本質(zhì)是——編碼抗體分子基因發(fā)生重排，分化中DNA經(jīng)過

體重組

somaticrecombination,使DNA序列中

不一樣部位

部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA

DNA序列→各種多樣抗體分子細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第17頁胞質(zhì)中細胞分化決定因子與傳遞方式母體效應基因產(chǎn)物極性分布決定了細胞分化和發(fā)育命運成熟卵細胞中儲存2～5萬種RNA，大多是mRNA(受精后翻譯)，在卵質(zhì)中分布不均，決定細胞發(fā)育命運母體因子：在卵質(zhì)中呈極性分布、受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起主要作用轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白mRNA分子編碼母體因子基因——母體效應基因maternaleffectgene：在卵子發(fā)生過程中表示，產(chǎn)物存留于卵子中，受精后影響胚胎發(fā)育基因如：果蠅bicoid基因mRNA，定位于卵子一端，受精后翻譯成BICOID蛋白，存在梯度，決定了胚胎前后軸細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第18頁胚胎細胞分裂時胞質(zhì)不均等分配影響細胞分化命運受精卵及早期胚胎中，胞質(zhì)成份分布有區(qū)域性，隨細胞分裂被不均等分配到子細胞中，調(diào)控不一樣子細胞基因表示，決定細胞早期分化如果蠅感覺器官發(fā)育中，起決定性作用numb基因產(chǎn)物（numb蛋白對神經(jīng)元及鞘層細胞形成是必需）基因選擇性表示轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細胞分化本質(zhì)，即基因差異性表示，其調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平基因時序性表示從受精卵開始，胚胎不一樣發(fā)育階段，會有不一樣基因嚴格按照特定時間次序開啟、關閉如血紅蛋白時序性表示細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第19頁脊椎動物血紅蛋白是四個亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈，α-珠蛋白和β-珠蛋白基因定位于不一樣染色體上，均由基因簇組成在發(fā)育不一樣時期，表示基因簇中不一樣基因，組成血紅蛋白四亞基β-珠蛋白基因簇上游10000bp處基因座控制區(qū)locuscontrolregion,LCR調(diào)控不一樣發(fā)育時期不一樣β-珠蛋白基因表示β-珠蛋白基因簇LCR區(qū)含300bp4個調(diào)控區(qū)，都有與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第20頁基因組織細胞特異性表示參加基因表示調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子分為：

通用轉(zhuǎn)錄因子：大量基因轉(zhuǎn)錄所需要

并在許多細胞類型中都存在因子；

組織細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：特定基因或一系列組織特異性基因所需要，在一種或極少幾個細胞類型中存在因子細胞特異性基因表示

是因為

僅存于某種類型細胞中

組織細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與

基因調(diào)控區(qū)

相互作用結(jié)果

個體發(fā)育或細胞分化期間被激活基因通常有復雜調(diào)控區(qū)，受各種轉(zhuǎn)錄因子作用，并受轉(zhuǎn)錄因子調(diào)整蛋白制約細胞分化過程中基因表示調(diào)控復雜性個體發(fā)育中，祖細胞與分化細胞先后連續(xù)宗系關系，稱為：細胞譜系celllineage轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)整蛋白作用方式：一個轉(zhuǎn)錄因子同時調(diào)控幾個細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第21頁基因表示，如一些基因激活、另一些基因關閉；某個基因轉(zhuǎn)錄起始受一個基因調(diào)整蛋白組合調(diào)控1.一個關鍵基因調(diào)整蛋白表示能夠開啟特定譜系細胞分化個體發(fā)育中，關鍵基因調(diào)整蛋白表示，能引發(fā)一系列下游基因表示，一些基因永久關閉，一些基因連續(xù)激活，從而誘導細胞沿某一分化路徑增殖，造成特定譜系細胞發(fā)育；含有這種正反饋作用關鍵基因調(diào)整蛋白，通常稱為細胞分化

主導基因

mastercontrolgene如

哺乳動物成肌細胞向肌細胞分化過程中，myoD基因起主要作用，是肌前體細胞分化成肌細胞主導基因細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第22頁經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染成纖維細胞及其它類型細胞，也能分化為肌細胞果蠅、脊椎動物眼睛發(fā)育中，單個基因調(diào)整蛋白，能觸發(fā)整個器官(眼睛)形成2.一些基因調(diào)整蛋白組合能產(chǎn)生許多類型細胞基因調(diào)整蛋白組合，意味著許多基因調(diào)整蛋白共同參加影響轉(zhuǎn)錄效率多數(shù)基因調(diào)整蛋白存在于各種類型細胞中，在體內(nèi)多個部位和發(fā)育期間屢次表示，從而誘導產(chǎn)生各種類型細胞細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第23頁3.同源異形框基因時空表示確定機體前-后軸結(jié)構分化與發(fā)育藍圖1983年，瑞士學者研究果蠅基因外顯子圖譜時發(fā)覺，許多基因都含有一段相同180bpDNA，編碼高度同源60個氨基酸組成肽段；以后在小鼠、人類、酵母等眾多物種中都發(fā)覺這一180bp相同DNA片段，稱之為

同源異形框

homeobox含有同源異形框基因

謂之

同源異形框基因

homeoboxgene，假如蠅HOM基因，動物和人類Hox基因由同源異形框基因

編碼蛋白

稱為

同源異形域蛋白

homeodomainprotein細胞分化分子基礎高度保守60個氨基酸片段，為一個

螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構，其中9個氨基酸（第42～50位）與DNA大溝相結(jié)合，能識別其所控制基因開啟子中特異序列，引發(fā)特定基因表示激活或阻抑醫(yī)學細胞生物學細胞分化第24頁HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常主要轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子，功效是將胚胎細胞沿前-后軸分為不一樣區(qū)域，并決定各區(qū)域器官形態(tài)建成HOM或Hox基因在染色體上排列次序與其在體內(nèi)不一樣時空表示模式相對應：這些基因激活時間次序表現(xiàn)為越

靠近前部基因表示越早，而靠近

后部基因表示較遲；這些基因表示

空間次序表現(xiàn)為頭區(qū)最前葉只

表示該基因簇第一個基因，而身體

最終部則表示基因簇最終一個基因細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第25頁染色質(zhì)成份化學修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞特化基因表示需要染色質(zhì)解聚、核小體舒展，此過程包括到染色質(zhì)成份修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾(乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色質(zhì)成份修飾性標識在細胞分裂中，能被繼承并共同作用決定細胞表型，被稱為：表觀遺傳

epigenetics——DNA序列改變以外可遺傳基因表示改變1.DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細胞分化基因表示DNA甲基化：在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中胞嘧啶，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基胞嘧啶甲基化常見于富含CG二核苷酸CpG島，是脊椎動物基因組主要特征之一，可經(jīng)過DNA復制遺傳給子細胞DNA哺乳動物基因組中，70%～80%CpG位點是甲基化，集中于異染色質(zhì)區(qū)細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第26頁DNA甲基化對基因活性主要影響是——開啟子區(qū)域甲基化甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低；研究表明，在發(fā)育過程中，當一些基因功效完成之后，甲基化有利于這些基因關閉甲基化造成基因緘默可能機制：①甲基化直接干擾

轉(zhuǎn)錄因子與開啟子

中特定

結(jié)合位點

結(jié)合；②可能是特異轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合引發(fā)；③是由染色質(zhì)結(jié)構改變引發(fā)，研究表明，DNA甲基化只有在染色質(zhì)濃縮成致密結(jié)構后，才能對基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用甲基化作用也與基因組印記genomicimprinting相關細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第27頁二倍體生物在一些情況下，某一個基因表示與其起源相關，即只允許表示來自父源或母源染色體其中之一，這種現(xiàn)象叫基因組印記genomicimprinting；與之相關基因叫印記基因imprintedgene印記基因在哺乳類發(fā)育中普遍存在，僅在特定發(fā)育階段和特定組織中，表示等位基因中一個（僅從父源或母源染色體上表示）印記基因選擇表示抑或關閉，可能機制是印記基因甲基化人類巴氏小體，也是一整條X染色體DNA甲基化結(jié)果，去甲基化，可使異染色質(zhì)化X染色體基因重新激活2.組蛋白化學修飾影響基因轉(zhuǎn)錄與細胞分化組蛋白氨基酸殘基可被乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等，引發(fā)染色質(zhì)結(jié)構動態(tài)改變，從而影響細胞分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變；組蛋白乙?；?，通常有利于基因表示細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第28頁3.染色質(zhì)成份共價修飾含有時空性影響染色質(zhì)結(jié)構改變原因：組蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分改變、染色質(zhì)重建子、非編碼RNA等表觀遺傳(從機制方面)定義：在同一基因組上建立能將不一樣基因轉(zhuǎn)錄和基因緘默模式傳遞下去染色質(zhì)模板改變總和脊椎動物從單細胞受精卵發(fā)育到多細胞個體，基因組逐步演變?yōu)?00各種不一樣類型細胞各種表觀基因組，為細胞分化發(fā)育提供不一樣模板受精后，雄原核包裝上組蛋白，快速去甲基化，雌原核此時不變；早期胚胎前著床發(fā)育期至囊胚期，發(fā)生后續(xù)去甲基化囊胚期，內(nèi)細胞團開始出現(xiàn)DNA甲基化，滋養(yǎng)層發(fā)育成胎盤甲基化水平相對較低細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第29頁非編碼RNA在細胞分化中作用占基因組98%非編碼序列，可部分表示為非編碼RNA，編碼序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也可被加工為非編碼RNA除卻tRNA和rRNA，迄今發(fā)覺含有基因表示調(diào)控作用非編碼RNA主要包含：小分子非編碼RNA、超出200核苷酸長長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA,lncRNA）小RNA可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細胞分化小RNA是長度約在20～30nt非編碼RNA，包含22nt微小RNA(microRNA,miRNA)和21～28nt小干擾RNA(smallinterferenceRNA,siRNA），以及在小鼠精子發(fā)育過程中發(fā)覺26～31ntpiRNA(Piwi-interactingRNA)miRNA前體為70～90nt，由含有核糖核酸酶性質(zhì)Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA起源于外源性長雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第30頁piRNA與PIWI蛋白家族組員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)整精子成熟發(fā)育）小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲（C.elegan）細胞命運時間控制過程中被發(fā)覺；廣泛地存在于哺乳動物，含有高度保守性；經(jīng)過與靶基因mRNA互補結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參加了細胞分化與發(fā)育基因表示調(diào)控長鏈非編碼RNA與細胞分化和發(fā)育親密相關lncRNA起源復雜，哺乳動物基因組4%～9%序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生lncRNAlncRNA經(jīng)過各種方式調(diào)控基因表示在細胞分化和發(fā)育過程中，lncRNA能調(diào)控基因組印記，X染色體失活許多l(xiāng)ncRNA在Hox基因座選擇性表示中發(fā)揮主要調(diào)控作用細胞分化分子基礎醫(yī)學細胞生物學細胞分化第31頁細胞間相互作用對細胞分化影響個體發(fā)育中，隨胚胎細胞數(shù)目標增加，細胞間相互作用對細胞分化影響越來越主要原腸胚期三胚層深入發(fā)育，有賴于細胞群之間相互作用，胚胎細胞間相互作用協(xié)調(diào)了細胞分化方向胚胎細胞間相互作用主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導胚胎誘導embryonicinduction：胚胎發(fā)育過程中，一部分細胞對鄰近細胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向現(xiàn)象由Spemann在胚胎移植試驗過程中發(fā)覺，所以取得諾貝爾獎胚胎誘導特點：胚胎細胞間相互誘導作用是有層次，在三個胚層中，中胚層首先獨立分化，該過程對相鄰胚層有很強分化誘導作用，促進內(nèi)胚層、外胚層各自向?qū)M織器官分化個體發(fā)育中，胚胎誘導有嚴格區(qū)域特異性和發(fā)育時空限制性細胞分化影響原因醫(yī)學細胞生物學細胞分化第32頁眼球發(fā)育過程中多級誘導作用：A初級誘導B次級誘導C三級誘導細胞分化影響原因胚胎誘導分子基礎：胚胎誘導是經(jīng)過誘導組織釋放各種

旁分泌因子paracrinefactor

實現(xiàn)。這些旁分泌因子以誘導組織為中心形成由近及遠濃度梯度，它們與反應組織細胞表面受體結(jié)合，將信號傳遞至細胞內(nèi)，經(jīng)過調(diào)整反應組織細胞基因表示而誘導其發(fā)育和分化發(fā)育過程中，常見旁分泌因子：①成纖維細胞生長因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族醫(yī)學細胞生物學細胞分化第33頁旁分泌因子

在胚胎不一樣發(fā)育階段以及處于不一樣位置胚胎細胞中表示差異，提供了胚胎發(fā)育過程中位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，假如把這個翅芽細胞團移植到宿主翅芽前區(qū)，將出現(xiàn)額外翅趾位置信息還表現(xiàn)在不一樣部位胚胎細胞對同一個旁分泌因子分化效應不一樣，如sonichedgehog蛋白誘導翅芽細胞發(fā)育為趾，而脊索產(chǎn)生sonichedgehog蛋白則誘導鄰近神經(jīng)管細胞分化成底板floorplate和運動神經(jīng)元細胞分化影響原因位置信息(sonichedgehog信號)在翅膀發(fā)育中作用醫(yī)學細胞生物學細胞分化第34頁常見胚胎誘導旁分泌因子及信號轉(zhuǎn)導通路信號通路配體家族受體家族細胞外抑制或調(diào)整因子受體酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受體FGF受體（Breathless）Eph受體ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受體BMP受體chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe細胞分化影響原因醫(yī)學細胞生物學細胞分化第35頁胚胎細胞間相互作用還表現(xiàn)為細胞分化抑制效應抑制效應：在胚胎發(fā)育中已分化細胞抑制鄰近細胞進行相同分化而產(chǎn)生負反饋調(diào)整作用如蛙胚+蛙心組織碎片培養(yǎng)液=蛙胚不能產(chǎn)生正常心臟已分化細胞可產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制鄰近細胞向其相同方向分化，這種物質(zhì)稱：抑制素側(cè)向抑制：在含有相同分化命運胚胎細胞中，假如一個細胞“試圖”向某個特定方向分化，那么，這個細胞在開啟分化指令同時也發(fā)出另一個信號去抑制鄰近細胞分化。如脊椎動物神經(jīng)板細胞向神經(jīng)前體細胞分化過程中，部分細胞發(fā)育為神經(jīng)前體細胞，其余分化為上皮性表皮細胞誘導分化+抑制分化=胚胎發(fā)育有序進行，發(fā)育器官相互區(qū)分細胞分化影響原因醫(yī)學細胞生物學細胞分化第36頁激素對細胞分化調(diào)整激素是遠距離細胞間相互作用分化調(diào)整因子，經(jīng)由血液循環(huán)輸送，按預先決定分化程序進行，是個體發(fā)育晚期細胞分化調(diào)控方式激素分為甾類激素和多肽類激素：

甾類激素：類固醇激素、雌激素、蛻皮激素等，脂溶性、分子小、可穿過靶細胞膜進入胞質(zhì)，結(jié)合胞質(zhì)中特異性受體，入核調(diào)控轉(zhuǎn)錄；

多肽類激素：促甲狀腺激素、腎上腺素、生長激素、胰島素等，水溶性、分子量大、不能穿過細胞膜，結(jié)合靶細胞膜受體，經(jīng)過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導將信號傳遞入核，影響核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄激素影響細胞分化與發(fā)育經(jīng)典例子：是動物發(fā)育過程中變態(tài)metamorphosis

效應(動物從幼體變?yōu)樵谛螒B(tài)結(jié)構和生活方式上差異很大成熟個體發(fā)育過程)昆蟲變態(tài)發(fā)育←蛻皮激素；兩棲類←甲狀腺激素；哺乳類乳腺青春期再發(fā)育←雌激素細胞分化影響原因醫(yī)學細胞生物學細胞分化第37頁環(huán)境原因?qū)毎只绊懠毎只较蚩梢颦h(huán)境影響而改變，物理、化學、生物原因均可影響分化和發(fā)育兩棲類動物受精卵背-腹軸決定，與重力相關；在低等脊椎動物，性別決定與分化受環(huán)境原因影響較大，如溫度；哺乳類動物B淋巴細胞分化與發(fā)育則依賴于外來性抗原刺激許多環(huán)境原因干擾人類正常發(fā)育：缺碘→甲狀腺腫、精神發(fā)育并生長發(fā)育遲緩；孕期感染風疹病毒→心臟發(fā)育畸形+先天性白內(nèi)障環(huán)境原因?qū)毎只c發(fā)育調(diào)控機制，是研究熱點，希冀找出環(huán)境有害物質(zhì)引發(fā)出生缺點、發(fā)育畸形新干預靶點細胞分化影響原因醫(yī)學細胞生物學細胞分化第38頁細胞分化與腫瘤腫瘤細胞是異常分化細胞1.腫瘤細胞表現(xiàn)出低分化和高增殖特征，與胚胎細胞有許多相同性從細胞分化觀點看腫瘤是一個分化障礙疾病，是因為正?；蚬π芸赜阱e誤表示程序所致，是細胞分化和胚胎發(fā)育過程中一個異常表現(xiàn)分化是定向、嚴密調(diào)整程序控制過程，關鍵在于基因按一定時空次序有選擇地被激活或抑制終末分化細胞不含有繁殖能力，而腫瘤細胞缺乏分化成熟細胞形態(tài)和完整功效，對正常分化調(diào)整機制缺乏反應2.腫瘤細胞喪失了正常細胞接觸抑制，變?yōu)椤坝郎?體外無限傳代)體外培養(yǎng)大部分正常細胞需要粘附于固定表面進行生長(依賴錨泊)，增殖細胞到達一定密度，匯合成單層以后即停頓分裂，此過程稱為接觸抑制或密度依賴性抑制density-dependentinhibition細胞分化與醫(yī)學醫(yī)學細胞生物學細胞分化第39頁腫瘤細胞缺乏密度依賴性抑制，并在缺乏生長因子情況下生長增殖，內(nèi)在機制：腫瘤細胞能合成份泌本身生長所需生長因子；腫瘤細胞表示一些受體異常增高，即使配體濃度非常低，也有很大活性；與細胞增殖相關信號傳導路徑異常，與基因突變相關腫瘤細胞增殖失控，長成腫塊并侵襲周圍組織，進入血液和淋巴管，轉(zhuǎn)移傳輸，有高遷移性。宿主因缺乏阻止機制，造成死亡細胞分化研究進展促進了對腫瘤細胞起源認識正常細胞演變成腫瘤細胞，稱癌變；通常腫瘤全部細胞來自一個惡變細胞腫瘤細胞群分為四種類型細胞：

干細胞：是腫瘤細胞群體起源，含有無限分裂增殖及自我更新能力，維持整個群體更新和生長；

過渡細胞：它由干細胞分化而來，具備有限分裂增殖能力，但喪失自我更新特征；細胞分化與醫(yī)學醫(yī)學細胞生物學細胞分化第40頁

終末細胞：是分化成熟細胞，已徹底喪失分裂增殖能力；④G0期細胞：是細胞群體中后備細胞，有增殖潛能但不分裂，在一定條件下能夠更新進入增殖周期大量證據(jù)表明，腫瘤起源于一些未分化或微分化干細胞，是因為組織更新時所產(chǎn)生分化異常所致組織更新存在于發(fā)育各個時期，干細胞增生和分化使衰老、受損組織、細胞更新、恢復，這些干細胞是惡變靶細胞普通認為，癌變干細胞分化程度越低產(chǎn)生腫瘤惡性程度越高，而癌變干細胞分化程度越高，產(chǎn)生腫瘤惡性程度越低，甚至只產(chǎn)生良性腫瘤腫瘤細胞可被誘導分化為成熟細胞惡性腫瘤本質(zhì)是增殖分化失控，在高濃度分化信號誘導下，增殖減慢，分化加強，走向正常終末分化；這種誘導分化信號分子稱分化誘導劑，對腫瘤促分化作用，稱分化誘導作用細胞分化與醫(yī)學醫(yī)學細胞生物學細胞分化第41頁上世紀70年代后，發(fā)覺腫瘤誘導分化現(xiàn)象，發(fā)覺分化誘導劑有：環(huán)磷酸腺苷衍生物（神經(jīng)母細胞瘤）、二甲亞砜（紅白血病）等上世紀80年代，發(fā)覺維生素A衍生物——維甲酸，對人急性早幼粒白血病含有誘導分化作用；許多細胞因子、小劑量化療藥品都含有誘導分化作用上世紀90年代，腫瘤誘導分化治療走向臨床，如結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等最成功是全反式維甲酸+三氧化二砷聯(lián)合治療人急性早幼粒白血病，90%患者達5年生存率——古中醫(yī)+陳竺細胞分化與醫(yī)學醫(yī)學細胞生物學細胞分化第42頁細胞分化與再生醫(yī)學低等動物再生本質(zhì)是多潛能未分化細胞再發(fā)育低