高中生物科學(xué)家小故事諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者托馬斯

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者托馬斯愛德華·唐納爾·托馬斯（EdwardDonnallThomas，1920年3月15日－2012年10月20日），美國醫(yī)生。曾任西雅圖華盛頓高校高校教授、西雅圖弗雷德·哈金森癌癥探討中心臨床探討部主任。1990年，與約瑟夫·默里一起由于在“人體器官和細(xì)胞移植的探討”的貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1920年3月15日，托馬斯誕生于美國德克薩斯州馬特鎮(zhèn)，父親是一位全科醫(yī)生，母親是一位老師。托馬斯在當(dāng)?shù)剜l(xiāng)村長大，特別喜愛戶外運(yùn)動(dòng)，閑暇之余常常打獵和捕魚，他的學(xué)習(xí)成果并不特別優(yōu)異，中學(xué)時(shí)全班僅有15名學(xué)生，他仍舊顯得不太突出。1937年，托馬斯考入德克薩斯高校，所學(xué)專業(yè)為化學(xué)和化學(xué)工程，此時(shí)他的成果仍舊特別一般，第一學(xué)期僅得B級；隨著學(xué)習(xí)深化，課程難度越來越大，但這反而使托馬斯感覺有了更大挑戰(zhàn)，從這時(shí)起，他起先努力學(xué)習(xí)。1941年畢業(yè)時(shí)，他以優(yōu)異成果獲得學(xué)士學(xué)位，2年后又獲得哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。為了支付教化費(fèi)用，高校期間托馬斯還打零工。幸運(yùn)的是，他遇到一位新聞系女生多蘿西·馬丁（DorothyMartin），他們相識不久后就相戀并于1942年結(jié)婚。為了支持托馬斯工作，婚后多蘿西放棄了新聞方面的工作，轉(zhuǎn)而進(jìn)入醫(yī)學(xué)院接受試驗(yàn)技術(shù)人員方面的培訓(xùn)。從今以后，兩人起先在試驗(yàn)室和辦公室一起工作，多蘿西特別擅長寫作，其接受的試驗(yàn)室技術(shù)和圖書館科學(xué)方面的系統(tǒng)培訓(xùn)對托馬斯后來的勝利起到了無法估量的作用。獲得碩士學(xué)位后，托馬斯確定沿著父親的蹤跡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，剛起先，他在德克薩斯高校加爾維斯頓醫(yī)療分部（GalvestonMedicalBranch）接受醫(yī)學(xué)培訓(xùn)。6個(gè)月后，托馬斯轉(zhuǎn)入哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，在這里他對貧血和白血病產(chǎn)生了深厚愛好。托馬斯視察到一位患有急性粒細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）的幼兒服用抗葉酸藥物后癥狀緩解，但治療過程中的苦痛促使托馬斯確定探究白血病治療的新方法和探討骨髓發(fā)育相關(guān)因子。1946年，托馬斯獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，托馬斯首先進(jìn)入波士頓的彼得·本特·布里格姆醫(yī)院（PeterBentBrighamHospital）實(shí)習(xí)，重點(diǎn)探討血液病。實(shí)習(xí)期間，托馬斯還幸運(yùn)地遇到默里，并與他成為了科研摯友。由于2年兵役（1948—1950年）的原因，托馬斯的醫(yī)學(xué)培訓(xùn)被短暫中斷，退役后，他進(jìn)入馬薩諸塞科技學(xué)院以博士后學(xué)術(shù)探討員身份鉆研白血病的治療方法。1951年，托馬斯進(jìn)入麻省理工學(xué)院進(jìn)行博士后探討工作，探討酵母受輻射后釋放的相關(guān)因子，以期從中找到促進(jìn)骨髓生成的物質(zhì)，缺憾的是并未取得太大進(jìn)展。1953年，托馬斯成為哈佛醫(yī)學(xué)院的講師。1955年夏，在福利比（JosephFerrebee）的邀請下，托馬斯來到哥倫比亞高校附屬瑪麗伊莫金巴塞特醫(yī)院，現(xiàn)巴塞特醫(yī)學(xué)中心擔(dān)當(dāng)主任醫(yī)師。第2年，托馬斯還成為哥倫比亞高校內(nèi)外科學(xué)院醫(yī)學(xué)臨床專業(yè)的副教授。在瑪麗伊莫金巴塞特醫(yī)院，托馬斯、福利比以及同事起先了骨髓移植探討。托馬斯起先骨髓移植探討主要基于兩個(gè)緣由。一是器官移植的快速發(fā)展。盡管20世紀(jì)40年頭初，科學(xué)界還普遍認(rèn)為不同個(gè)體間器官移植不行能實(shí)現(xiàn)，但隨著免疫學(xué)理論的發(fā)展和相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，探討人員對免疫耐受機(jī)制有了較深化的理解，探討人員認(rèn)為近交系小鼠或同卵雙胞胎之間可進(jìn)行器官移植而不產(chǎn)生嚴(yán)峻排斥反應(yīng)。1954年12月23日，默里在同卵雙胞胎間勝利執(zhí)行了第一例腎移植手術(shù)，從而開創(chuàng)了器官移植的先河，這次突破為托馬斯增加了極大的信念。二是骨髓移植的重要性。20世紀(jì)40年頭末，探討人員發(fā)覺小鼠在用鉛屏蔽脾臟后可接受致死劑量的輻射，起先認(rèn)為由于脾臟釋放的體液刺激物的作用，但隨后探討發(fā)覺，相同品系小鼠骨髓注射也可發(fā)揮類似愛護(hù)作用。1955年，探討人員進(jìn)一步發(fā)覺接受骨髓注射的小鼠一方面具有對致死劑量輻射的愛護(hù)作用，另一方面還可接受相同供體小鼠的皮膚移植，這意味著受體小鼠產(chǎn)生了免疫耐受現(xiàn)象。這些進(jìn)展一方面說明骨髓移植的可行性，另一方面也意味著移植骨髓可在受體動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮正常作用?，旣愐聊鸢腿蒯t(yī)院的病房中住著大量晚期白血病患者，他們已經(jīng)沒有有效的治療方案，這激發(fā)托馬斯起先嘗試新的途徑。他認(rèn)為依據(jù)小鼠方面的探討結(jié)果，假如先對病人進(jìn)行致死劑量的全身照耀從而破壞白血病細(xì)胞和正常骨髓，隨后通過骨髓移植重建患者的健康骨髓，可達(dá)到治療疾病的目的。為了更好地實(shí)現(xiàn)自己的想法，托馬斯確定首先以狗為探討對象進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，選擇狗的緣由是狗的體積足夠大，可便利進(jìn)行外科操作和骨髓輸入。為了盡早挽救患者生命，托馬斯確定動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。在試驗(yàn)中，部分經(jīng)過骨髓移植后的狗可正常生活，并且擁有正常壽命，因此托馬斯確信，只要獲悉移植勝利背后的機(jī)制，人類骨髓移植也可達(dá)到同樣預(yù)期目標(biāo)。1956年底，托馬斯對一對同卵雙胞胎進(jìn)行了第一次骨髓移植以治療其中一名晚期白血病患者，隨后又對5名患者進(jìn)行了相同的治療。6位病人都首先進(jìn)行輻射和化療，然后再運(yùn)用來自同卵雙胞胎骨髓進(jìn)行靜脈注射，盡管注射后6位病人都沒有出現(xiàn)嚴(yán)峻副作用，但缺憾的是僅有一位病人最終檢測到供體移植的骨髓，而且沒有一位病人生存期超過100天。1957年，托馬斯在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了人骨髓移植的第一篇論文，從而開啟了骨髓移植的先河。1959年，托馬斯小組又對兩名晚期白血病患者進(jìn)行了同卵雙胞胎之間骨髓移植，兩名患者快速復(fù)原造血功能，同時(shí)白血病消逝。盡管他們的白血病在6個(gè)月后復(fù)發(fā)，但這次進(jìn)步使托馬斯確信骨髓移植對病人的致死性輻射具有愛護(hù)作用，而且對晚期白血病緩解具有肯定療效。然而，異體骨髓移植結(jié)果并未達(dá)到人們預(yù)期，其他探討者對核反應(yīng)堆受害者進(jìn)行的骨髓移植試驗(yàn)大多失敗，并且移植勝利的患者也未顯示出明顯的疾病改善效果，因此很多科學(xué)家和臨床醫(yī)生認(rèn)為骨髓移植不再值得接著探討而紛紛離開。20世紀(jì)60年頭初，骨髓移植被看作一種無奈之舉，是白血病治療到最終的一種可怕方案。一方面病人需忍受移植造成的嚴(yán)峻并發(fā)癥，另一方面生存率也無法令人滿足。但托馬斯對骨髓移植充溢了極大信念，這種信念源自兩個(gè)方面：一方面他的同事默里在腎移植方面不斷取得進(jìn)展，另一方面以狗為試驗(yàn)材料的移植試驗(yàn)取得肯定的可喜結(jié)果。盡管大部分狗移植后出現(xiàn)死亡，但少數(shù)狗可存活下來，并與正常狗沒有太大壽命上的差異，這使托馬斯確信骨髓移植具有肯定平安性。托馬斯在探討中發(fā)覺狗的骨髓移植中出現(xiàn)與臨床病人類似的三個(gè)問題，即感染、排斥和移植物對抗宿主?。╣raft-versus-hostdisease，GVHD）。排斥是指骨髓接受者對植入骨髓的攻擊使移植失效，而GVHD是指輸入骨髓本身攜帶的免疫細(xì)胞對骨髓接受者體內(nèi)器官和組織的攻擊，最終導(dǎo)致患者器官衰竭而死。對小鼠的探討表明,氨甲喋呤(methotrexate)可有效緩解移植過程中出現(xiàn)的GVHD，而托馬斯進(jìn)一步用狗的試驗(yàn)表明，氨甲喋呤在削減骨髓移植過程中GVHD的發(fā)生中有顯著效果。1963年，在華盛頓高校醫(yī)學(xué)院第一任院長、聞名內(nèi)分泌學(xué)家威廉姆斯的邀請下，托馬斯來到西雅圖。當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)院成立不久，威廉姆斯邀請多領(lǐng)域的探討人員加入以使醫(yī)學(xué)院快速成長。托馬斯在西雅圖公共衛(wèi)醫(yī)院組建了一個(gè)小的探討小組，重點(diǎn)目標(biāo)在于解決移植過程中的免疫排斥和GVDH問題。20世紀(jì)60年頭，科學(xué)家起先了解到器官移植勝利與否的關(guān)鍵在于組織配型，法國科學(xué)家多賽發(fā)覺的人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）系統(tǒng)為指導(dǎo)器官移植發(fā)揮了重要作用。在此基礎(chǔ)上，托馬斯勝利鑒定出狗的組織配型系統(tǒng)DL-A（和HLA類似），20世紀(jì)60年頭中期，托馬斯探討小組對組織匹配勝利的狗之間進(jìn)行骨髓移植，結(jié)果大部分接受骨髓移植的狗可長期生存，這些成果極大地增加了托馬斯的信念。1967年，托馬斯起先考慮重新回到臨床探討，為了使治療效果更為志向，托馬斯組建了一個(gè)包括護(hù)理等在內(nèi)的治療小組，并且獲得了美國國立癌癥探討所的資助。1969年3月，托馬斯團(tuán)隊(duì)在一對配型勝利但不是同卵雙胞胎的兄弟之間進(jìn)行了骨髓移植以治療晚期白血病，為了完成這次手術(shù)，托馬斯制定了具體的操作程序，包括要求小組成員捐獻(xiàn)血小板、運(yùn)用慢性粒細(xì)胞白血病患者作為粒細(xì)胞捐獻(xiàn)者和開發(fā)靜脈導(dǎo)管養(yǎng)分等。20世紀(jì)70年頭，托馬斯小組起先了全面骨髓移植臨床應(yīng)用，但在實(shí)際工作中遇到一系列難題。如患者高劑量輻射只能在一家距離較遠(yuǎn)的原軍事設(shè)施地下掩體中進(jìn)行，而且輻射完畢后患者還須要用救援車快速轉(zhuǎn)移到醫(yī)院無菌病房。為了達(dá)到最優(yōu)治療效果，托馬斯制定了嚴(yán)格的骨髓移植程序：白血病患者首先接受大劑量輻射治療以同時(shí)達(dá)到殺死癌細(xì)胞和減弱免疫系統(tǒng)的目的，從而使機(jī)體削減對移植物的排斥；隨后患者獲得組織匹配的骨髓注入；接下來接著運(yùn)用氨甲喋呤、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤等藥物抑制免疫系統(tǒng)。當(dāng)病人出現(xiàn)GVHD時(shí)，托馬斯就將人淋巴細(xì)胞接種到馬體內(nèi)以制備抗單核細(xì)胞抗體進(jìn)行治療。盡管早期大部分骨髓移植后病人死于白血病的進(jìn)一步惡化或移植并發(fā)癥，但可喜的是仍有一部分病人完全緩解。到1975年時(shí)統(tǒng)計(jì)治愈率還特別低，僅12%，但隨著臨床閱歷的積累和操作程序的完善，骨髓移植對白血病的治療效果也在逐步提升，甚至還有白血病患者完全痊愈，20世紀(jì)70年頭末勝利率已提升到50%。隨著大量白血病患者骨髓移植手術(shù)的勝利，由內(nèi)科醫(yī)生和護(hù)士組成的托馬斯小組形成了一個(gè)穩(wěn)定且集中的團(tuán)體，但不久后他們就面臨一個(gè)更大的難題。1972年，由于聯(lián)邦政府的財(cái)政緣由，醫(yī)院面臨關(guān)閉的危急，為此托馬斯將試驗(yàn)室搬到普羅維登斯醫(yī)院；1975年，又搬到弗雷德哈欽森癌癥探討中心，托馬斯擔(dān)當(dāng)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)探討部第一任主任，后擔(dān)當(dāng)臨床探討部主任。在這里，托馬斯開展了更大范圍的骨髓移植臨床試驗(yàn)。20世紀(jì)70年頭早期，骨髓移植主要在親屬(兄弟姐妹)間進(jìn)行，由于同代之間HLA配型勝利幾率只有1/4，這種供體和受體之間的狹窄選擇大大阻礙了骨髓移植的實(shí)施。20世紀(jì)70年頭后期，隨著對HLA理解的深化和抗原鑒定技術(shù)的改善，托馬斯起先考慮在非血緣關(guān)系間進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)一位晚期白血病患者，由于未找到合適的HLA配型親屬而遲遲無法進(jìn)行骨髓移植，巧合的是，托馬斯探討所一位技術(shù)員恰好和該名患者HLA配型相同并自愿捐獻(xiàn)骨髓。隨后移植被勝利實(shí)施，盡管患者2年后復(fù)發(fā)白血病，但至少證明非親屬間骨髓移植的可行性。這次勝利也促使托馬斯起先考慮建立全國骨髓捐獻(xiàn)庫的可行性，通過儲(chǔ)備大量正常個(gè)體骨髓以有利于篩選到與患者HLA配型相同的骨髓。隨后，美國國家骨髓捐獻(xiàn)安排確立，該安排已收集到大約1000萬份的組織特異性供體骨髓，到2004年完成了為2萬多名無血緣關(guān)系的患者供應(yīng)配型相同的骨髓。很多國家也先后確立了相像安排，由于骨髓運(yùn)輸簡便，建立的骨髓庫還可用于世界范圍內(nèi)的配型篩選，從而大大增加了骨髓移植勝利的幾率。1990年，托馬斯和默里被共同授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們“在用于治療人類疾病的器官和細(xì)胞移植方法的發(fā)覺”。隨著骨髓移植技術(shù)的完善和標(biāo)準(zhǔn)化，該方法已漸漸成為白血病和其他血液系統(tǒng)腫瘤的公認(rèn)療法，骨髓移植和相關(guān)的造血干細(xì)胞移植已將一些血液系統(tǒng)腫瘤生存率上升到90%左右。全世界每年完成大約6萬例骨髓移植，從20世紀(jì)50年頭托馬斯的第一例骨髓移植起先，至今全世界已完成超過100萬例的骨髓移植。今日，骨髓移植應(yīng)用范圍得到了極大拓展，對很多疾病包括再生障礙性貧血、鐮刀形貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷、胡爾勒綜合征和維斯科特—奧爾德里奇綜合征等都有治療作用。骨髓移植除了在治療方面的重要性外，還對血液學(xué)、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等學(xué)科產(chǎn)生了廣泛影響。通過轉(zhuǎn)移少量骨髓細(xì)胞就可最終重建患者整個(gè)淋巴造血系統(tǒng)，這對造血過程的理解具有重要意義，同時(shí)也極大地促進(jìn)科學(xué)界找尋造血干細(xì)胞和限制干細(xì)胞生長和發(fā)育的相關(guān)因子。托馬斯的探討還表明，通過選擇合適捐贈(zèng)者和接受者，同時(shí)運(yùn)用短期免疫抑制劑可實(shí)現(xiàn)骨髓移植后捐贈(zèng)者和接受者之間終身的免疫耐受（即不出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，亦不出現(xiàn)GVHD）。這項(xiàng)成就推動(dòng)了隨后幾十年對免疫遺傳學(xué)的基礎(chǔ)和應(yīng)用探討，從而極大地拓展了人們對免疫系統(tǒng)的理解。骨髓移植最重要的意義還體現(xiàn)在免疫系統(tǒng)在治療腫瘤中的作用。托馬斯探討顯示移植后GVHD發(fā)生率越高，白血病復(fù)發(fā)幾率就越低，相反同卵雙胞胎間移植基本不發(fā)生GVHD，但白血病的復(fù)發(fā)率最高。這個(gè)發(fā)覺提示供體和受體之間遺傳背景越遠(yuǎn)，則免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用越強(qiáng)，這被稱為移植物抗腫瘤效應(yīng)，從而為腫瘤的T-細(xì)胞治療和疫苗基礎(chǔ)的免疫治療供應(yīng)了重要基礎(chǔ)。1992年，托馬斯不再擔(dān)當(dāng)臨床探討部主任，2002年他從弗雷德哈欽森癌癥探討中心退休，盡管退休，但堅(jiān)持每周工作三天。在弗雷德哈欽森癌癥探討中心工作近30年的時(shí)間內(nèi)，托馬斯與探討所建立了深厚的感情，他指導(dǎo)和激發(fā)了一代科學(xué)家從事腫瘤方面的探討，并在把該中心建成世界頂級癌癥治療和生物醫(yī)學(xué)探討中心之一中發(fā)揮了重要作用。在獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，托馬斯認(rèn)為最應(yīng)當(dāng)感謝的是接受骨髓移植的病人和探討中心多年的同事，正因?yàn)椴∪擞兄練饨邮苄碌闹委煼椒ê屯露嗄陙淼闹С趾蛶椭?，他才有幸獲此殊榮，所以托馬斯將諾貝爾獎(jiǎng)金的一半捐獻(xiàn)給弗雷德哈欽森癌癥探討中心。弗雷德哈欽森癌癥探討中心為了紀(jì)念托馬斯，將一座新