創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座

新藥研發(fā)過(guò)程創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第1頁(yè)新藥概念

ConceptofNewDrugs

新藥（newdrug）指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)藥品。已生產(chǎn)藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應(yīng)證或制成新復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國(guó)家勉勵(lì)研究創(chuàng)制新藥。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第2頁(yè)新藥分類

ClassificationofNewDrugs按國(guó)家《新藥審批方法》要求分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥品）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、當(dāng)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第3頁(yè)新藥注冊(cè)分類

1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品：

（1）經(jīng)過(guò)合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；

（5）新復(fù)方制劑；

（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售制劑增加國(guó)內(nèi)外均未同意新適應(yīng)癥。

2、改變給藥路徑且還未在國(guó)內(nèi)外上市銷售制劑。

3、已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)上市銷售藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿﹦┬?，但不改變給藥途徑制劑；

（2）已在國(guó)外上市銷售復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿﹦┬停桓淖兘o藥路徑制劑；

（3）改變給藥路徑并已在國(guó)外上市銷售制劑；

（4）國(guó)內(nèi)上市銷售制劑增加已在國(guó)外同意新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。

5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。

6、已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥或者制劑。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第4頁(yè)新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第5頁(yè)醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多研發(fā)經(jīng)費(fèi)研發(fā)支出占銷售額百分比通訊美國(guó)工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥

創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第6頁(yè)從發(fā)覺(jué)一個(gè)潛在新藥到用于治療病人往往要10-…假如最終能成功話新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨歷程創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第7頁(yè)新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括多個(gè)學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥品化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)

藥品分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第8頁(yè)國(guó)際著名醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第9頁(yè)藥品研發(fā)工作流程新藥發(fā)覺(jué)臨床前試驗(yàn)臨床試驗(yàn)新藥上市仿制藥上市專利保護(hù)找到有潛在治療前景藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第10頁(yè)S1、新化合物實(shí)體發(fā)覺(jué)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）S4、臨床試驗(yàn)S5、新藥申請(qǐng)（NDA）S6、上市及監(jiān)測(cè)新藥研發(fā)6Steps創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第11頁(yè)分子多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理藥品分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸S1-篩選發(fā)覺(jué)先導(dǎo)物創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第12頁(yè)天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)起源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第13頁(yè)天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第14頁(yè)天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第15頁(yè)藥品設(shè)計(jì)及藥品結(jié)構(gòu)修飾藥品分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥品設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥品化學(xué)有機(jī)藥品化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)普通藥理學(xué)創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第16頁(yè)S2-臨床前研究藥理學(xué)藥品代謝毒理學(xué)處方前研究創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第17頁(yè)臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)生物活性和確定藥品作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第18頁(yè)臨床前研究—藥品代謝方法：搜集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后組織和器官。目標(biāo)：藥品從各種路徑給藥后吸收程度和速度，包含一個(gè)推薦為人體給出藥路徑。藥品在體內(nèi)分布速度和藥品滯留部位及連續(xù)時(shí)間。藥品在體內(nèi)代謝速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥品從體內(nèi)消除百分比及消除速率和路徑。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第19頁(yè)臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上藥品，必須要有90~180天動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長(zhǎng)動(dòng)物試驗(yàn)。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第20頁(yè)臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物含有足夠前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包含：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引發(fā)基因突變或引發(fā)微粒體或DNA損傷。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第21頁(yè)安全性原因?qū)λ幤费邪l(fā)影響藥品撤出市場(chǎng)原因總撤出百分比人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動(dòng)物毒性試驗(yàn)11人體副作用10經(jīng)濟(jì)原因5其它550%以上上市藥品存在顯著毒性副作用創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第22頁(yè)藥品不安全歷史教訓(xùn)

1959-1962年沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進(jìn)行完善各種動(dòng)物試驗(yàn),引發(fā)萬(wàn)名嬰兒畸形。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第23頁(yè)藥品不安全歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是因?yàn)殚L(zhǎng)久毒性評(píng)價(jià)不完善。1937年，美國(guó)“二甘醇磺胺酏劑”問(wèn)題-107人死亡，其原因是沒(méi)有進(jìn)行任何毒性試驗(yàn)就直接上臨床。1937-1959年，美國(guó)婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。早在1939年就已知化學(xué)合成孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動(dòng)物雄性化，其實(shí)在動(dòng)物上早已發(fā)覺(jué)毒性，僅僅因?yàn)槲匆l(fā)人們足夠重視而造成這一悲劇。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第24頁(yè)安全性評(píng)價(jià)利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個(gè)綜合性評(píng)價(jià)過(guò)程(系統(tǒng)工程)，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，是否帶來(lái)無(wú)須要、不合理或不能接收危害，是否給受予者帶來(lái)更大臨床受益。弊:安全性利:有效性創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第25頁(yè)處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性確定最初處方I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥品無(wú)其它藥用輔料膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)處方通常含少許有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)?zhí)幏健?chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第26頁(yè)S3-新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）FDA審核創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第27頁(yè)S4-臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分期病例數(shù)時(shí)間目標(biāo)成功完成百分比（%）I期臨床20~100幾個(gè)月安全性為主45II期臨床幾百幾個(gè)月到2年一些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第28頁(yè)I期臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：研究人體對(duì)新藥耐受程度并經(jīng)過(guò)研究提出新藥安全有效給藥方案。受試對(duì)象：自愿參加健康成年人。創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹專家講座第29頁(yè)II期臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：詳細(xì)考查新藥療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對(duì)象：有明確臨床診療住院病人。隨機(jī)、