利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)

利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第1頁內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第2頁內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第3頁抗凝藥品發(fā)展趨勢：單靶點、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第4頁利伐沙班--研發(fā)里程碑

滿足血栓治療領(lǐng)域未滿足需求1998BSP確定血栓治療領(lǐng)域未滿足臨床需求1999從眾多化合分子中篩選出了“利伐沙班”

臨床前研究

臨床研究階段

II期臨床研究

首次公布于世（悉尼ISTH會議）III期臨床RECORD研究

成人THR和TKR術(shù)后VTE預(yù)防適應(yīng)癥遞交藥監(jiān)部門

首個適應(yīng)癥獲批(VTEpOS)VTEp適應(yīng)癥使用患者數(shù)超出一百萬

歐盟同意SPAF和DVTx適應(yīng)癥

歐盟同意PE治療適應(yīng)癥，美國同意VTEx適應(yīng)癥2014全球已經(jīng)有超出1千2百萬患者使用了利伐沙班ISTH：國際血栓形成與止血學(xué)會OS；骨科手術(shù)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第5頁內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第6頁新型抗凝藥：均為單一作用靶點AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉起始階段擴增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來匹盧定比伐盧定阿加曲班達比加群

TGN-167利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第7頁組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子能夠抑制凝血酶暴發(fā)式生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子優(yōu)勢AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost纖維蛋白原已形成IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成凝血酶，對初級止血影響小利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第8頁利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離、結(jié)合Xa因子抑制凝血酶生成——作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)擴增階段對凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功效Perzbornetal.,JThrombHaemost;PathophysiolHaemostThromb;Depasseetal.,JThrombHameost;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher;BrJClinPharmacol;EurJClinPharmacol;Graffetal.,JClinPharmacol;Fareedetal.,JThrombHaemost;Tineletal.,Blood,RoehrigSetal.JMedChem;48:5900–8

利伐沙班利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第9頁利伐沙班：治療窗寬

Xa因子在更寬濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度*模型及體外分析數(shù)據(jù)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第10頁內(nèi)容利伐沙班研發(fā)歷程凝血路徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第11頁20mg利伐沙班與食物同服生物利用度高

雙通道代謝和消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當(dāng)與食物同服時，相對于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生

消除約1/3以活性成份原型經(jīng)腎臟排泄

經(jīng)代謝2/3：

二分之一經(jīng)腎臟消除，另二分之一經(jīng)肝膽路徑消除XareltoSummaryofProductCharacteristics利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第12頁快速吸收

口服2–4小時即達峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.單次給藥

健康志愿者

0利伐沙班血漿濃度(μg/L)050100150200300250410141824時間(小時)202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)

10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第13頁通常情況下，影響用藥劑量原因使用華法林需要調(diào)整劑量使用利伐沙班大多能夠按固定劑量給藥：無需因年紀(jì)、性別、體重、輕度肝腎功效損害而調(diào)整劑量使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整年紀(jì)性別體重臟器(尤其是肝腎)功效不一樣年紀(jì)、性別、體重、肝腎功效患者劑量差異大利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第14頁利伐沙班20mg/日：適合用于大多數(shù)成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預(yù)測值–基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作計算機模型給藥后時間(小時)利伐沙班血漿濃度

(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet;50:675–686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI90ml/min研究人群5/95百分位數(shù)年紀(jì)為90歲患者CrcI約為35ml/min患者體重約為45kg患者年紀(jì)為90歲且體重約為45kg患者年紀(jì)為90歲且CrcI約為30ml/min患者利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第15頁利伐沙班為何普通無需監(jiān)測?使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測藥代動力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測治療窗寬較少藥品、食物相互作用利伐沙班作用機制及藥理學(xué)性質(zhì)第16頁利伐沙班藥學(xué)性質(zhì)新型口服Xa因子抑制劑無需凝血功效監(jiān)測不受飲食限制雙通道代謝：1/3藥品以原型經(jīng)過腎臟排泄2/3藥品經(jīng)過肝臟代謝：其中二分之一經(jīng)過腎臟排泄；另二分之一經(jīng)過糞便路徑排泄口服生物利用度高起效快速(血藥濃度達峰時間，2-4小時)平均終末半衰期為7-11h1/3藥品以原型經(jīng)過腎臟排泄2/3藥品經(jīng)過肝臟代謝：其中二分之一經(jīng)過腎臟排泄；另二分之一經(jīng)過糞便路徑排泄無需凝血功效監(jiān)測無需因年紀(jì)、性別、體重、輕度肝腎功效損害而調(diào)整劑量雙通道代謝：口服生物利用度高起效快速(血藥濃度達峰時間，2-4小時)