曲酸類酪氨酸酶抑制劑研究進(jìn)展

背景介紹酪氨酸酶（Tyrosinase，EC.1.14.18.1）又稱多酚氧化酶、兒茶酚氧化酶，是一種廣泛存在于微生物、動植物以及人體中的含銅金屬氧化酶[1]，是調(diào)節(jié)黑色素生物合成的關(guān)鍵限速酶[2]。酪氨酸酶可先將L-酪氨酸羥基化為左旋多巴（L-DOPA），再氧化L-DOPA為多巴醌，最終導(dǎo)致黑色素生物合成[3]。對于人類而言，黑色素能保護(hù)皮膚免受紫外線輻射[5]，然而過量的黑色素會導(dǎo)致黃褐斑、雀斑、炎癥后黑皮病、色素性痤瘡疤痕等異常色素沉著性疾病，甚至形成惡性黑色素瘤[6]。除此以外，酪氨酸酶催化的黑色素生物合成，還影響昆蟲的蛻皮和傷口愈合，以及果蔬的酶促褐變等過程[7]。因此，酪氨酸酶抑制劑可以通過降低酪氨酸酶的催化效率，抑制黑色素的生物合成，在醫(yī)療美容、食品保鮮劑、新型殺蟲劑等領(lǐng)域均具有十分廣闊的應(yīng)用前景。文章亮點(diǎn)1.根據(jù)曲酸骨架結(jié)構(gòu)修飾和改造的位置進(jìn)行分類，介紹近年來文獻(xiàn)報(bào)道具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物。2.為后續(xù)研發(fā)低毒、高效的新型曲酸類酪氨酸酶抑制劑提供參考。內(nèi)容簡介1

曲酸類酪氨酸酶抑制劑研究1.1

曲酸吡喃酮1位氧的結(jié)構(gòu)改造Li等[14]合成了一類羥吡啶酮-L-苯丙氨酸綴合物5（見圖1），并使用蘑菇酪氨酸酶抑制試驗(yàn)評估了它們對酪氨酸酶的抑制活性。圖1

化合物5、8、11、13的合成路線1.2

曲酸吡喃酮環(huán)上側(cè)鏈羥基結(jié)構(gòu)改造1.2.1

含硫代雜環(huán)曲酸衍生物陳艷梅等[19]以肉桂醛和3-氨基-4-肼基-5-巰基-1,2,4-三氮唑?yàn)樵?，將生成的中間產(chǎn)物席夫堿與曲酸拼合得到了一種新型的曲酸衍生物22（見圖2），并研究了化合物22對酪氨酸酶的抑制作用以及對黑色素形成的抑制作用機(jī)制。圖2

化合物22的合成路線1.2.2

含氨基酸的曲酸衍生物采用固相平行合成方法制備了一系列曲酸-三肽衍生物46（如圖3所示），并測定了其對酪氨酸酶的抑制活性。圖3

化合物46的合成路線1.2.3

曲酸側(cè)鏈羥基酯化衍生物Rho等[30]以氯曲酰與3,4-亞甲基二氧肉桂酸鉀為原料縮合合成得到了一個新的曲酸類似物58（如圖4所示），并評估了該類似物的酪氨酸酶抑制活性和抗氧化活性。圖4

化合物58

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60的合成路線1.2.4

雙分子曲酸衍生物曲酸的羥基吡喃酮部分是其發(fā)揮生物活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，通過保留曲酸的活性官能團(tuán)部分，對其進(jìn)行大量結(jié)構(gòu)修飾，大多數(shù)衍生物都或多或少的增強(qiáng)了曲酸的活性。例如，Yoon等[34]以吡喃基丙烯酸和二甲苯磺酸為偶聯(lián)劑，制備了4種吡喃基丙烯酸-丙烯酸二聚體65，如圖5所示，評價了其作為黑色素合成的有效抑制劑。圖5

化合物65的合成路線1.2.5

曲酸側(cè)鏈連接其它類衍生物通過拼合兩種酪氨酸酶抑制劑設(shè)計(jì)了一種新的化合物79（如圖6所示），并對其抑制酪氨酸酶和黑色素生成的能力進(jìn)行了評價。圖6

化合物79的合成路線1.3

曲酸吡喃酮環(huán)上5位羥基結(jié)構(gòu)改造為了研究不同取代基對曲酸活性的影響，也有大量文獻(xiàn)報(bào)道了對曲酸吡喃酮環(huán)上酚羥基的結(jié)構(gòu)修飾，如化合物91[24]、化合物92[31]、化合物93[32]、化合物94[33]、化合物95[38]，如圖7所示。圖7

化合物91

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95的結(jié)構(gòu)1.4

曲酸吡喃酮環(huán)上3、6-H結(jié)構(gòu)改造采用曲酸、氯曲酸、異麥芽醇和取代芐基哌嗪衍生物在福爾馬林存在下進(jìn)行一鍋法曼尼希反應(yīng)得到化合物97

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99。隨后，化合物98在堿性介質(zhì)中通過親核取代得到嗎啉、哌啶和吡咯烷衍生物100

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102（如圖8所示）。圖8

化合物97和99~102的合成路線2

結(jié)論與展望在大量具有抗酪氨酸酶活性的曲酸衍生物的報(bào)道中，研究者們對曲酸吡喃酮上側(cè)鏈