化療所致的惡心嘔吐專家講座

化療所致惡心嘔吐（CINV）西安交通大學(xué)第二從屬醫(yī)院腫瘤科刁巖化療所致的惡心嘔吐專家講座第1頁化療所致惡心嘔吐嘔吐發(fā)生機(jī)制CINV臨床類型抗腫瘤藥品催吐性分級CINV危險原因CINV預(yù)防與治療止吐藥品分類和作用機(jī)理不良反應(yīng)和并發(fā)癥處理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南臨床提議化療所致的惡心嘔吐專家講座第2頁3化療藥品大腦皮層延髓小腸化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)1、嘔吐發(fā)生機(jī)制化療所致的惡心嘔吐專家講座第3頁止吐藥依據(jù)作用部位分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥品化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑化療所致的惡心嘔吐專家講座第4頁預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed含有中高度催吐反應(yīng)化療引發(fā)惡心嘔吐反應(yīng)最少連續(xù)3天

2、CINV臨床類型

暴發(fā)性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類（依據(jù)嘔吐時間分類）化療所致的惡心嘔吐專家講座第5頁3、抗腫瘤藥品催吐性分級

年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識

確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采取致吐風(fēng)險等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險HIGH(高度致吐風(fēng)險)>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險)30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險)<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)化療所致的惡心嘔吐專家講座第6頁級別藥品

靜脈給藥口服給藥高度催吐危險（嘔吐發(fā)生率>90%）順鉑AC方案（阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺）環(huán)磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2

阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2異環(huán)磷酰胺≥2g/m2氮芥氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危險（嘔吐發(fā)生率30%~90%）白介素-2>（1200~1500）萬IU/m2阿米福汀>300mg/m2苯達(dá)莫司汀卡鉑卡莫司汀≤250mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2奧沙利鉑甲氨喋呤≥250mg/m2阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2伊達(dá)比星異環(huán)磷酰胺<2g/m2α干擾素≥1000萬IU/m2伊立替康美法侖更生霉素柔紅霉素環(huán)磷酰胺替莫唑胺化療所致的惡心嘔吐專家講座第7頁級別藥品

靜脈給藥口服給藥低度催吐危險（嘔吐發(fā)生率10%~30%）阿米福汀≤300mg/m2IL-2≤1200萬IU/m2卡巴他賽阿糖胞苷（低劑量）100~200mg/m2多西他賽阿霉素（脂質(zhì)體）足葉乙甙5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他濱α干擾素>500萬IU/m2，<1000萬IU/m2依沙比酮1甲氨喋呤>50mg/m2，<250mg/m2絲裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞噴司他丁普拉曲沙2塞替派拓?fù)涮婵悼ㄅ嗨麨I替加氟氟達(dá)拉濱沙利度胺足葉乙甙來那度胺輕微催吐危險（嘔吐發(fā)生率<10%）門冬酰胺酶博來霉素（平陽霉素）克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）阿糖胞苷<100mg/m2長春瑞濱地西他濱右雷佐生3氟達(dá)拉濱α干擾素≤500萬IU/m2苯丁酸氮芥羥基脲美法侖硫鳥嘌呤甲氨蝶呤化療所致的惡心嘔吐專家講座第8頁化療所致的惡心嘔吐專家講座第9頁4、影響化療所致惡心和嘔吐原因

化療：

化療方案致吐潛能 劑量 使用方式 使用路徑 輸注速度

患者原因：

年紀(jì)（年輕） 性別（女） 飲酒（少）

暈動病 焦慮 活動水平 體力情況

化療前食物攝取 化療前睡眠質(zhì)量 妊娠期嚴(yán)重嘔吐 既往化療嘔吐控制 對嚴(yán)重不良反應(yīng)擔(dān)憂 同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐化療所致的惡心嘔吐專家講座第10頁5、化療所致惡心嘔吐治療標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)是預(yù)防惡心嘔吐發(fā)生含有高度催吐反應(yīng)化療引發(fā)惡心嘔吐風(fēng)險最少連續(xù)3天中度致吐則連續(xù)2天需要采取辦法使患者度過整個風(fēng)險期——給予防護(hù)止吐藥品選擇取決于抗腫瘤藥品催吐風(fēng)險、既往史以及患者本身原因?qū)τ诙嗨幏桨福瑧?yīng)給予催吐風(fēng)險最高藥品來選擇止吐藥注意防止止吐藥不良反應(yīng)良好生活方式腫瘤患者還存在其它潛在催吐原因化療所致的惡心嘔吐專家講座第11頁化療所致的惡心嘔吐專家講座第12頁預(yù)期性惡心嘔吐治療預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最正確治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防路徑是盡可能在每七天期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐發(fā)生（2A）。行為治療（2A）:漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠。苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）?；熕碌膼盒膰I吐專家講座第13頁靜脈化療催吐風(fēng)險急性延遲性證據(jù)推薦級別高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPIDXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2A口服化療高度-中度5-HT3RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A低度-輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2AH2拮抗劑或PPI用于胃部疾病患者；NK-1RA用于中度及高度催吐風(fēng)險患者。版中國指南化療所致的惡心嘔吐專家講座第14頁暴發(fā)性惡心嘔吐治療重新評定藥品，注意非化療相關(guān)性催吐原因，重新審閱上一次無效止吐方案?；緲?biāo)準(zhǔn)：酌情給予不一樣類型止吐藥。如口服難以實現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥。考慮加入勞拉西泮和阿普唑侖。考慮加入奧氮平或甲氧氯普胺替換5-HT3或加入一個多巴胺拮抗劑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能電解質(zhì)異常。其它藥品:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）

化療所致的惡心嘔吐專家講座第15頁難治性惡心嘔吐治療無隨機(jī)雙盲試驗在這類情況下對止吐藥應(yīng)用研究。參見暴發(fā)性惡心嘔吐治療。化療所致的惡心嘔吐專家講座第16頁同時放化療所致嘔吐治療1、同時放化療患者依據(jù)化療催吐強(qiáng)度來接收預(yù)防性止吐藥治療。（2A）2、除非計劃放療催吐風(fēng)險較高（3）化療所致的惡心嘔吐專家講座第17頁6、止吐藥品機(jī)理和分類止吐藥經(jīng)過阻斷介導(dǎo)嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終共同路徑尚不明確，所以尚沒有一個止吐藥能夠?qū)θ糠N類化療嘔吐提供全方面保護(hù)。還有皮質(zhì)類固醇激素，精神類藥品，莨菪堿，抑酸藥品。多巴胺受體拮抗劑5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦羅拉吡坦奈妥吡坦第一代化療所致的惡心嘔吐專家講座第18頁7、慣用止吐藥品高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥化療所致的惡心嘔吐專家講座第19頁高治療指數(shù)止吐藥化療所致的惡心嘔吐專家講座第20頁——不降低5-HT產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包含腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維興奮，經(jīng)過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）5-HT3受體，抑制二者興奮，阻斷向嘔吐中樞傳入沖動。5-HT3受體拮抗劑

（serotoninreceptorantagonists）化療所致的惡心嘔吐專家講座第21頁慣用5-HT3R拮抗劑特點消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）使用方法分類

恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司瓊7.3h7.610mg/日第一代托烷司瓊8h/5mg/日第一代格拉司瓊9h8.913mg/日第一代雷莫司瓊6h/0.3mg/日第一代帕洛諾司瓊40h10.450.25mg第二代化療所致的惡心嘔吐專家講座第22頁恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑特點：與5-HT3受體親和力相同,半衰期均<9小時肝腎功效異常無須調(diào)整劑量個體差異大,提議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥品:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有顯著惡心化療所致的惡心嘔吐專家講座第23頁第二代5-HT3受體拮抗劑特點（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑特點：5-HT3受體親和力是第一代30-100倍藥品血漿半衰期長達(dá)40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥品所致遲發(fā)性嘔吐控制率顯著優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相同或較輕FDA同意適應(yīng)癥(.7.25):中高致吐性化療藥品引發(fā)急性嘔吐中致吐性化療藥品引發(fā)遲發(fā)性嘔吐化療所致的惡心嘔吐專家講座第24頁皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid）止吐機(jī)制不太明確，可能和抗炎相關(guān)。最慣用為地塞米松。在等效劑量時，皮質(zhì)類固醇激素含有相同療效和安全性,可相互替換。推薦天天單次給藥。阿瑞吡坦能夠增加地塞米松作用時間(曲線下面積)?；熕碌膼盒膰I吐專家講座第25頁地塞米松劑量及方案高風(fēng)險急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲性8mg，po/ivgtt，3-4d（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中風(fēng)險急性12mg，po/ivgtt，qd延遲性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低風(fēng)險急性4-8mg，po/ivgtt/，qd化療所致的惡心嘔吐專家講座第26頁NK-1受體拮抗劑

（neurokinin-1receptorantagonists）與大腦中NK-1受體高選擇性結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑止吐作用，而且增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)嘔吐作用。阿瑞吡坦是CYP3A4中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時輕度誘導(dǎo)作用?；熕碌膼盒膰I吐專家講座第27頁NK-1受體拮抗劑第一天第2-3天阿瑞吡坦125mg，po80mg，po，qd福沙吡坦150mg，iv-NK-1RA多為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時，地塞米松需要減量。羅拉吡坦例外?；熕碌膼盒膰I吐專家講座第28頁低治療指數(shù)止吐藥甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯對接收高致吐風(fēng)險藥品化療患者，這類止吐藥不作為首選藥品。作用于多巴胺受體引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)化療所致的惡心嘔吐專家講座第29頁多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，經(jīng)過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）多巴胺受體二提升CTZ閾值，發(fā)揮較強(qiáng)中樞性止吐作用。還含有5-HT3RA特征。含有擬副交感神經(jīng)藥活性。推薦：10-40mg，po/iv或必要時每4-6小時1次，3-4d化療所致的惡心嘔吐專家講座第30頁錐體外系癥狀搶救處理：1、馬上停藥；2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)：

急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多48小時內(nèi)發(fā)作靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙：多見于長久服用老年患者

其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見錐體外系反應(yīng)：化療所致的惡心嘔吐專家講座第31頁精神類藥品氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用。奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體，腎上腺素和組胺H1受體。勞拉西泮、阿普唑侖化療所致的惡心嘔吐專家講座第32頁氯丙嗪：主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受去多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，經(jīng)過中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用，建有鎮(zhèn)靜作用。異丙嗪：抗組胺藥，經(jīng)過抑制延髓催吐化學(xué)感受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。吩噻嗪類化療所致的惡心嘔吐專家講座第33頁小結(jié)：慣用止吐藥品1、5-HT在急性嘔吐中發(fā)揮主要作用遞質(zhì)。2、P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生主要作用。3、暴發(fā)性惡心嘔吐在原案基礎(chǔ)上首選奧氮平。比如：順鉑化療后8～12hCINV主要由5-HT起介導(dǎo)作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導(dǎo)作用?；熢斐杉?xì)胞損傷以及炎癥因子釋放，在延遲性CINV中也起到主要作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。化療所致的惡心嘔吐專家講座第34頁7、止吐藥品并發(fā)癥處理便秘：飲食、按摩、針灸、緩瀉劑、低壓灌腸

腹脹：禁食、胃腸減壓、針灸、全腸外營養(yǎng)

頭痛：物理治療、按摩、針灸、解熱鎮(zhèn)痛藥

錐體外系癥狀：停藥，對癥處理（莨菪堿、苯海拉明、地西泮等）化療所致的惡心嘔吐專家講座第35頁

病例分享

患者病史：男，64歲，賁門腺癌，

身高：175cm，體重：55Kg，體表面積：1.69m2分期：T3N2M0。全胃切除胃癌根治術(shù)。

術(shù)后病理：（-N16529中山醫(yī)院）食管胃結(jié)合部平坦型腺癌，分化II級，浸潤胃壁漿膜下層級食管壁肌層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)5/69癌轉(zhuǎn)移（小彎側(cè)5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。術(shù)后中山醫(yī)院化療方案：奧沙利鉑175mgd1+卡培他濱1500mg口服Bidd1-d14，1周期?；熕碌膼盒膰I吐專家講座第36頁治療階段

1、化療方案：奧沙利鉑200mgd1+卡培他濱1500mg口服Bidd1-d14，1周期。（卡培他濱1000mg/m2bidd1-d14，奧沙利鉑130mg/m2d1,q21day,全部化療預(yù)計共8周期。

2、結(jié)合化療方案：患者第一天化療，第二天出院。奧沙利鉑為中度致吐風(fēng)險藥品，卡培他濱為輕微致吐風(fēng)險藥品，聯(lián)合使用后，有中度致吐風(fēng)險。3、參考指南制訂止吐方案化療所致的惡心嘔吐專家講座第37頁國外止吐指南提議:中度風(fēng)險化療所致的惡心嘔吐專家講座第38頁國外止吐指南提議:中度風(fēng)險化療所致的惡心嘔吐專家講座第39頁

4、止吐方案：

帕洛諾司瓊：預(yù)防有中度和高度致吐作用腫瘤化療引發(fā)急性CINV,以及有中度致吐作用腫瘤化療引發(fā)遲發(fā)性CINV。當(dāng)前帕洛諾司瓊惟一獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性CINV5-HT3受體拮抗劑,推薦給藥方案為:化療開始前30min靜脈注射0.2