醫(yī)藥生物行業(yè)市場(chǎng)前景及投資研究報(bào)告：Verona PharmaCOPD療效

華福證券證券研究報(bào)告|行業(yè)專題報(bào)告醫(yī)藥生物行業(yè)評(píng)級(jí)

強(qiáng)于大市（維持評(píng)級(jí)）2024年6月21日Verona

Pharma:COPD療效再上一個(gè)臺(tái)階華福證券投資要點(diǎn)??COPD存在巨大未被滿足的臨床需求，亟需新藥：COPD的全球患病率高達(dá)10.3%，是全球第三大死因。盡管目前已有接近40種藥物獲批，但仍有56%的患者對(duì)疾病控制感到不滿意。即使是三藥聯(lián)用（LABA/LAMA/ICS），仍有不少患者每年經(jīng)歷至少兩次急性發(fā)作。此外，該領(lǐng)域已經(jīng)40年未出現(xiàn)過全新機(jī)制的藥物，這進(jìn)一步突顯了開發(fā)創(chuàng)新治療方法的緊迫性。新藥

Ensifentrine具備多種優(yōu)勢(shì):

(1)

COPD全新機(jī)制，療效明確，安全性好，benefit/risk比值高，在現(xiàn)有治療藥物的基礎(chǔ)上還可帶來額外臨床獲益；(2)

受眾群體大：ENHANCE研究納入的患者中30%為1L療法，其余為2L或3L，且療效不受Eosinophil水平影響，適用范圍(US)約860萬(wàn)患者。相比之下，Dupilumab(IL-4/13)

僅適用于約30萬(wàn)患者；(3)

由于Ensifentrine的主要功能為氣管擴(kuò)張，所以理論上對(duì)哮喘、囊性纖維化都能起效，因此其市場(chǎng)空間后續(xù)有望擴(kuò)容一倍以上；(4)相比LABA，Ensifentrine的安全性更好，臨床地位有望超越LABA；(5)用藥依從性好，Ensifentrine是小分子藥物，所以可以和其他小分子藥物作為復(fù)方吸入制劑，不增加患者用藥便捷性方面的負(fù)擔(dān)。?風(fēng)險(xiǎn)提示：

Ensifentrine獲批進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；專利延期不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；競(jìng)品療效大超預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)；藥物上市后出現(xiàn)額外副作用的風(fēng)險(xiǎn)；價(jià)格管控的風(fēng)險(xiǎn)；Ensifentrine與LAMA聯(lián)用臨床失敗的風(fēng)險(xiǎn)；Ensifentrine與LABA聯(lián)用缺乏協(xié)同效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；美國(guó)繼續(xù)推遲降息，融資環(huán)境惡化的風(fēng)險(xiǎn)等。2華福證券?

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COPD行業(yè)概況?

研發(fā)分析?

藥品銷售峰值?

風(fēng)險(xiǎn)提示3華福證券股價(jià)復(fù)盤：新品種Ensifentrine為主要驅(qū)動(dòng)力??Verona是一家成立于2005年，總部位于英國(guó)倫敦的Biotech，當(dāng)前僅79名員工（2023年報(bào)）。公司致力于研發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病創(chuàng)新藥，治療領(lǐng)域包含COPD、哮喘、囊新和纖維化等等。公司于2017年在納斯達(dá)克上市，當(dāng)前市值13.5億美元（2024/6/17）。公司股價(jià)波動(dòng)主要驅(qū)動(dòng)因素是核心在研品種Ensifentrine的臨床進(jìn)展以及市場(chǎng)對(duì)其臨床數(shù)據(jù)和上市預(yù)期的判斷。?

早期階段（2022年以前）因多個(gè)臨床2期數(shù)據(jù)讀出mixed

results導(dǎo)致股價(jià)反復(fù)波動(dòng)，未能走出確定性趨勢(shì)。?

2022年：兩項(xiàng)臨重磅床3期試驗(yàn)成功，市值最高突破16億美元，隨后因加息等宏觀原因，以及期間公司缺乏催化劑，疊加近期美國(guó)關(guān)于吸入制劑定價(jià)合理性的政策波動(dòng)，對(duì)股價(jià)有一定負(fù)面影響。1/8:Senator

Baldwin調(diào)查呼吸藥定價(jià)合理性，隨后GSK、AZ、BI紛紛宣布price

cap3/26：Ensifentrine臨床2b期COPD成功7/17：定向募資1.6億英鎊1/14：霧化Ensifentrine聯(lián)合LAMA/LABA臨床2期3D研究失敗8/9：臨床3期ENHANCE-2研究成功9/7:

Ensifentrine臨床2a期研究成功6/10：公司以2.2億美金總金額將ensifentrine大中華權(quán)益授權(quán)優(yōu)銳醫(yī)藥1/13：ensifentrine作為3/4：干粉吸入式

tiotropium

add-on臨床Ensifentrine臨床2期取得階段性成功2b期4W研究成功2/13：Ensifentrine數(shù)據(jù)更新，進(jìn)展加速12/20：臨床3期ENHANCE-1研3/2：Ensifentrine臨床2a期囊性纖維化研究取得階段性成功究成功4資料：公司官網(wǎng)，SeekingAlpha,

FiercePharma，WisBusiness，iFinD，華福證券研究所華福證券?

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風(fēng)險(xiǎn)提示5華福證券COPD：發(fā)病率高、行業(yè)增長(zhǎng)快、市場(chǎng)空間大、未被滿足需求大?COPD慢性阻塞性肺疾病：一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，與有害氣體及有害顆粒（香煙、電子煙、空氣污染等）、微生物感染、基因突變（AATD）的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。?流行病學(xué)：COPD全球患病率為10.3%

(GOLD)，美國(guó)、中國(guó)、歐洲分別大約有1600萬(wàn)、1億、7000萬(wàn)患者；COPD是全球第三大死因，2012年有超過300萬(wàn)人死于COPD，占全球總治療目的：(1)管理癥狀(氣短、呼吸困難等)；(2)降低包括急性發(fā)作、入院、人數(shù)的6%。等在內(nèi)的不利健康風(fēng)險(xiǎn)。??市場(chǎng)空間：COPD屬于老年病，65歲以上高發(fā)，隨著全球人口老齡化，疊加電子煙的流行趨勢(shì)，市場(chǎng)正在加速擴(kuò)大。WHO預(yù)計(jì)2060年會(huì)有超540萬(wàn)人死于COPD。美國(guó)預(yù)計(jì)每年COPD相關(guān)花費(fèi)達(dá)到400億美元，當(dāng)前僅維持治療市場(chǎng)就占100億美元。預(yù)計(jì)2030年全球藥物空間將達(dá)到254億美元，2022-2030年CAGR接近5%。主要治療方案：LAMA、LABA、ICS、PDE4、抗生素等。??當(dāng)前未被滿足需求：疾病無(wú)法治愈，現(xiàn)有藥物對(duì)癥狀的控制不理想，療效受副作用限制等。6資料：公司官網(wǎng)，Acumen

Research

and

Consulting，GOLD

Report2024，

Globenewswire，華福證券研究所華福證券COPD發(fā)病機(jī)制：不止是炎癥，比哮喘更復(fù)雜病理生理學(xué)：????吸入性暴露觸發(fā)氣道和肺泡的炎癥反應(yīng)而致病。激活的中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶導(dǎo)致組織破壞和黏液高分泌。免疫細(xì)胞導(dǎo)致自由基、超氧陰離子和過氧化氫積聚，引起支氣管收縮，黏膜水腫。中性粒細(xì)胞誘發(fā)的氧化損傷，原纖維化神經(jīng)肽的釋放，以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的降低導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡。最終結(jié)果：支氣管周圍纖維化及小氣道重塑、氣道狹窄和阻塞、肺泡間隔被破壞、氣流受限、咳喘、血氧飽和度不足等。與哮喘相比較：?TYPE1/3(COPD)vs

TYPE2inflammation：參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞類別不同，炎癥反應(yīng)不同，二者有一定重合。?其他：患者數(shù)量接近；哮喘兒童高發(fā)；癥狀上哮喘會(huì)出現(xiàn)喘息、抽搐等；哮喘患者使用支氣管擴(kuò)張藥物后病情在一定程度上可逆等，而COPD癥狀逆轉(zhuǎn)則相對(duì)比較少見。?ACO：哮喘和COPD有大約15%的重疊，患者同時(shí)患有兩種疾病。資料：公司官網(wǎng)，

MDedge，《Targeting

cytokinestotreat

asthma

and

chronic

obstructive

pulmonary

disease》，《Differences,

similaritiesand

controversiesbetweenbronchial

asthma

and

chron7ic

obstructivepulmonary

disease》，華福證券研究所華福證券COPD治療金標(biāo)準(zhǔn)以及目前未被滿足的需求目前FDA批準(zhǔn)的COPD藥物多為吸入制劑（包括老藥新組合），種類大約有40種，主要分為4個(gè)大類：?支氣管擴(kuò)張劑：包括長(zhǎng)效（LAMA、LABA）和短效（SAMA、SABA）。LAMA是最暢銷的COPD藥物。該類藥物有較常見的心血管尿路副作用風(fēng)險(xiǎn)。?

Long-actingβ2agonists(LABAs)

&muscarinic

antagonists(LAMA)機(jī)制：通過cAMP→Ca2+，或調(diào)控神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)迫使肌肉放松。?

短效制劑SABA、SAMA不建議長(zhǎng)期使用，僅用于臨時(shí)緩解癥狀。吸入式皮質(zhì)激素ICS：不建議COPD患者作為單藥使用，因COPD并非簡(jiǎn)單的免疫炎癥，GOLD建議eosinophil含量至少要在100以上才可聯(lián)合氣管擴(kuò)張劑使用ICS，否者因ICS導(dǎo)致的肺炎會(huì)大幅提升風(fēng)險(xiǎn)獲益比。??其他：PDE4抑制劑Roflumilast為口服藥，臨床3/4期研究顯示其對(duì)于肺功能以及急性發(fā)作的療效明確，但有限；此外，系統(tǒng)性遞送方式使其有較為嚴(yán)重的GI副作用，因此無(wú)法作為前線療法。??LABA藥物或有DDI風(fēng)險(xiǎn)。即便FDA已批準(zhǔn)了眾多COPD藥物，但癥狀管理不到位，所以該領(lǐng)域仍有巨大未被滿足需求。資料：公司官網(wǎng)，GOLDreport2024，，華福證券研究所華福證券在研藥物

–

機(jī)制眾多但成功的很少?目前，新一代COPD在研藥物中備受關(guān)注的品種大多為免疫抑制靶向藥，如靶向IL-4/13，TSLP，IL-33的抗體藥物，該類藥物療效通常與患者血液中Eosinophil含量相關(guān)；其他新藥機(jī)制包括抗氧化、抗菌、蛋白酶抑制、抗纖維化，以及組織修復(fù)等。PDE抑制劑：??

PDEi阻斷對(duì)cAMP和cGMP的降解，從而達(dá)到放松肌肉、抗氧化/炎等效果。?

PDE有11種亞型，已獲批PDEi主要分PDE3/4/5三大類，其中用于COPD的僅Roflumilast。?

PDE4抑制劑Roflumilast：2011年同一個(gè)分子的兩種制劑形式獲批，

Zoryve（外用涂抹乳霜）用于治療包括銀屑病在內(nèi)的皮膚免疫炎癥，Daliresp（口服藥）用于治療COPD。雖然Roflumilast對(duì)COPD的療效確切(但一般)，可是由于Daliresp作為系統(tǒng)性藥物有惡心反胃以及腹瀉、頭疼、抑郁、焦慮等副作用，所以無(wú)法作為一線療法。?

PDE4吸入制劑Tanimilast：目前在臨床3期，預(yù)計(jì)2025年結(jié)束，該品種抗炎效果更明顯，因此對(duì)高Eosinophil患者療效更好。?Ensifentrine：PDE3/4i，對(duì)PDE3的親和度是PDE4的3440倍，強(qiáng)調(diào)對(duì)氣管平滑肌的放松作用，PDE4i相比PDE3i對(duì)于抑制炎癥的效果更強(qiáng)。相比之下，肌松舒張氣管的藥物理論上比抗炎藥物適用的患者群體更大。9：公司官網(wǎng)，《New

drugsunder

developmentforCOPD》，《Inhaled

Dual

Phosphodiesterase

3/4

Inhibitorsforthe

TreatmentofPatients

withCOPD:A

ShortReview》，華福證券研究所資料華福證券?

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風(fēng)險(xiǎn)提示10華福證券Ensifentrine

–

臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異且明確?兩項(xiàng)3期臨床的核心意義：

Ensifentrine是COPD領(lǐng)域全新機(jī)制的藥物，其意義在于在原有的3種傳統(tǒng)機(jī)制的基礎(chǔ)上帶來額外的臨床獲益，而非擊敗傳統(tǒng)MOA做替代療法，因此該項(xiàng)研究納入了50%的LAMA/LABA，以及20%的ICS背景療法，同時(shí)選擇與安慰劑做對(duì)照。?臨床設(shè)計(jì)：?

兩項(xiàng)ENHANCE

replicate研究，安慰劑對(duì)照;?

Ensifentrine做1~3L療法（30%

nobackground療法）；?

24周主要治療+24周長(zhǎng)期安全性觀察?

主要終點(diǎn)看肺功能（肺活量）,次要終點(diǎn)看是否能降低年化急性發(fā)作率，以及其他癥狀、生活質(zhì)量指標(biāo)等。?臨床數(shù)據(jù)（pooled

data）：?

FEV1：無(wú)論是早間還是用藥后峰值，

Ensifentrine組肺功能改善都明顯大幅優(yōu)于安慰劑組且有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。?

急性發(fā)作：24W年化發(fā)病率降低40%，ENHANCE-1

48W數(shù)據(jù)為44%，風(fēng)險(xiǎn)降低52%。?

Timeto

First急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低41%。?

安全性：總體安全性良好，安慰劑組因副作用停藥的患者更多，Ensifentrine比安慰劑組更多的副作用包括高血壓、背痛、鼻咽炎等。值得注意的是兩項(xiàng)研究均于疫情期間完成，疫情對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究或多或少有一定影響。11資料：公司官網(wǎng)，華福證券研究所華福證券下一步計(jì)劃：拓展地區(qū)、適應(yīng)癥、制劑，延長(zhǎng)專利保護(hù)?即將獲批：由于兩項(xiàng)ENHANCE研究結(jié)果大獲全勝，

Ensifentrine獲批概率非常高，F(xiàn)DA將PDUFA日期定為2024/6/26，且無(wú)需召開Adcomm。??全球商業(yè)化：公司計(jì)劃獲批后Q3立即上市推廣，公司保留100%美國(guó)權(quán)益，中國(guó)區(qū)已授權(quán)NuancePharma(優(yōu)銳)，歐洲區(qū)待授權(quán)。專利時(shí)間：Ensifentrine首個(gè)專利(Polymorph)將于2031年到期，但多個(gè)專利疊加有望將市場(chǎng)獨(dú)占期延續(xù)至2035年左右。?Pipeline拓展：?

拓展適應(yīng)癥：由于Ensifentrine具有較好的氣管舒張及消炎功能，其潛在空間并不僅局限于COPD，還包括其他肺功能不足的適應(yīng)癥，例如哮喘、囊性纖維化(CF)、非CF支氣管擴(kuò)張癥，目前均在Phase

2。?

拓展給藥方式：由于目前Ensifentrine的臨床試驗(yàn)以及上市申請(qǐng)品種均采用霧化給藥方式，需搭配霧化裝置，便捷性受限，因此公司正在開發(fā)便攜型DPI/MDI。且可通過該類制劑延長(zhǎng)專利保護(hù)期。?

由于Ensifentrine屬于COPD領(lǐng)域全新機(jī)制，且是小分子，因此理論上可以與其他小分子吸入制劑聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，此前Ensifentrine

+Tiotropium

4W臨床2期成功。目前公司正在嘗試Ensifentrine+

glycopyrrolate

的組合療法，該研究有望于2024H2啟動(dòng)2期。資料：公司官網(wǎng)，華福證券研究所華福證券Non-CF

Bronchiectasis呼吸病領(lǐng)域下一個(gè)兵家必爭(zhēng)之地?支氣管擴(kuò)張:由于支氣管壁損傷引起的氣道（支氣管）不可逆性擴(kuò)大（擴(kuò)張）。最常見的原因是嚴(yán)重或反復(fù)的呼吸系統(tǒng)感染，通常見于肺部或免疫系統(tǒng)有基礎(chǔ)疾病的患者。大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性咳嗽，常常導(dǎo)致黏液產(chǎn)生，一些患者還會(huì)咯血、胸痛和反復(fù)肺炎發(fā)作。由于纖毛細(xì)胞損害或破壞，這些分泌物聚集在增寬的氣道并成為細(xì)菌的繁殖地。細(xì)菌進(jìn)一步損傷支氣管壁，導(dǎo)致感染和氣道損傷的惡性循環(huán)。目前全球在研管線中，備受關(guān)注的品種包括：?Insmed

brensocatib(DPP-1的，靶向neutrophil)

2024/5/，DMT讀出臨床突破，該品3期ASPEN

TOPLINE數(shù)據(jù)，成為該領(lǐng)域首個(gè)種較安慰劑有效降低BI

BI1291583

DPP-120%左右的急性發(fā)作發(fā)生率。???的（），目前在臨床

期。雙抗

靶向2AZ

AZD0292(Psl-PcrV

neutrophil)的,，目前在臨床

期。1Sanofi的Itepekimab(IL-33)，目前在臨床2期。??病因：囊性纖維化、遺傳性疾病(原發(fā)性纖毛擺動(dòng)困難)、自身免疫性疾病、機(jī)械因素(吸入異物，如吸煙、空氣污染等)、慢性腫大的淋巴結(jié)、肺部手術(shù)后改變或肺腫瘤引起的氣道阻塞等。流行病學(xué)：美國(guó)35~50萬(wàn)患者，全球主要(Insmed可及)地區(qū)約100萬(wàn)患者。COVID對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響：不少文獻(xiàn)報(bào)道，疫情期間因防護(hù)措施，除新冠外的病毒流行較為有限，所以BE發(fā)病率有所下降，但疫后的tripledemic(Flu，RSV，COVID)或使BE發(fā)病率反彈，因?yàn)榱鞲惺荁E的確定性風(fēng)險(xiǎn)因素。?SOC：疫苗預(yù)防、抗生素、促咳藥物，如胸部理療、粘稠稀松劑、吸入性支氣管擴(kuò)張藥/ICS(伴隨哮喘)等，暫無(wú)DMT。13資料：各公司官網(wǎng)，《Bronchiectasis

and

COVID-19infection:

atwo-way

street》，PrimeHealthChannel，華福證券研究所華福證券Cystic

Fibrosis

–

肺功能依舊有巨大未被滿足需求?囊性纖維化CF：CFTR基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，會(huì)對(duì)肺部、消化系統(tǒng)和身體其他器官造成嚴(yán)重?fù)p害。其主要癥狀是身體產(chǎn)生黏液、汗液和消化液的細(xì)胞。這些分泌出來的液體通常比較稀滑便于清除，但CF患者的分泌物較為黏稠，堵塞管路、導(dǎo)管和通道，尤其是肺部管路(氣管/支氣管等)，從而影響正常呼吸。??根據(jù)Vertex/CFF，目前全球可及地區(qū)合計(jì)患者人數(shù)約9.2萬(wàn)，市場(chǎng)已被Vertex充分教育。雖然Vertex已成功研發(fā)出專門針對(duì)CFTR突變的DMT藥物CFTR調(diào)節(jié)劑，但即便是最新一代的Vanzacaftor三藥組合也無(wú)法將患者的肺活量提升到與正常人相當(dāng)?shù)乃剑╞ackground

bronchodialators

allowed），可見依舊有通過多種機(jī)制藥物聯(lián)用增強(qiáng)肺功能的需求。?PDE3/4有促進(jìn)CFTR功能的作用，同時(shí)促進(jìn)粘液清除，理論上可以和CFTRmodulator形成協(xié)同效應(yīng)。14資料：Vertex公司官網(wǎng)，《Cystic

Fibrosis》，《Modulation

ofcAMPmetabolismforCFTR

potentiation

inhuman

airway

epithelial

cells》，verywell

health，華福證券研究所華福證券?

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風(fēng)險(xiǎn)提示15華福證券藥品銷售峰值測(cè)算：Ensifentrine銷售峰值約為21-36億美元根據(jù)SeekingAlpha預(yù)測(cè)，Ensifentrine銷售峰值約為21-36億美元/年。關(guān)鍵假設(shè)：?

美國(guó)目前共有約860萬(wàn)COPD患者接受維持治療，

Ensifentrine滲透率峰值在160萬(wàn)接受LABA+LAMA+ICS三聯(lián)治療的患者和約100萬(wàn)接受LABA+LAMA二聯(lián)治療的患者中達(dá)到23%-49%，在420萬(wàn)患者接受LABA+ICS二聯(lián)治療和180萬(wàn)LABA/LAMA單藥治療的患者中達(dá)到15%-21%。?

藥價(jià)為1400美元/月。16資料：SeekingAlpha，華福證券研究所華福證券?

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風(fēng)險(xiǎn)提示17華福證券風(fēng)險(xiǎn)提示????????Ensifentrine獲批進(jìn)