藥物化學(xué)鈣通道阻滯劑

關(guān)于藥物化學(xué)鈣通道阻滯劑離子通道跨膜的生物大分子具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能第2頁,共29頁，星期六，2024年，5月離子通道示意圖第3頁,共29頁，星期六，2024年，5月離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞以電活動(dòng)形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)尤其對心血管藥物設(shè)計(jì)第4頁,共29頁，星期六，2024年，5月離子通道的分類鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……..第5頁,共29頁，星期六，2024年，5月作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)第6頁,共29頁，星期六，2024年，5月鈣通道阻滯劑選擇性地阻滯Ca2+，經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑（CalciumAntagonists）第7頁,共29頁，星期六，2024年，5月鈣通道阻滯劑多種亞型–在組織器官的分布以及生理特性L-亞型鈣通道–存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中–是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑選擇性非選擇性第8頁,共29頁，星期六，2024年，5月鈣通道阻滯劑的分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑1類維拉帕米苯烷胺類2類硝苯地平二氫吡啶類3類地爾硫卓苯并硫氮卓類（二）非選擇性鈣通道阻滯劑4類氟桂利嗪類5類普尼拉明類等第9頁,共29頁，星期六，2024年，5月主要學(xué)習(xí)藥物硝苯地平第10頁,共29頁，星期六，2024年，5月硝苯地平Nifedipine第11頁,共29頁，星期六，2024年，5月結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯

1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二氫吡啶類1235第12頁,共29頁，星期六，2024年，5月發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移有作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物第13頁,共29頁，星期六，2024年，5月合成路線第14頁,共29頁，星期六，2024年，5月合成路線第15頁,共29頁，星期六，2024年，5月Mechanism第16頁,共29頁，星期六，2024年，5月理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基光[O]歧化反應(yīng)第17頁,共29頁，星期六，2024年，5月吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全1-2hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12hr經(jīng)肝臟代謝第18頁,共29頁，星期六，2024年，5月Nifedipine的代謝過程第19頁,共29頁，星期六，2024年，5月二氫吡啶類藥物的特點(diǎn)特異性高有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用第20頁,共29頁，星期六，2024年，5月二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用第21頁,共29頁，星期六，2024年，5月地平(-dipine)尼莫地平尼卡地平胺氯地平尼索地平第22頁,共29頁，星期六，2024年，5月*dipine的構(gòu)效關(guān)系

為活性必需,變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需,若為乙?；蚯杌钚越档?若為硝基則激活鈣通道鄰間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳,對位取代活性下降取代基和活性關(guān)系依次為(增加):H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同,為手性中心,酯基大小對活性影響不大,但不對稱影響作用部位第23頁,共29頁，星期六，2024年，5月Nifedipine的空間結(jié)構(gòu)

X-射線晶體學(xué)研究結(jié)果第24頁,共29頁，星期六，2024年，5月手性苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上3，5-取代基的位阻作用使具手性透過血腦屏障，作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病。尼莫地平第25頁,共29頁，星期六，2024年，5月激活開放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力第26頁,共29頁，星期六，2024年，5月光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體是鈣通道的激活劑R-體則是阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第27頁