骨髓增生異常綜合征診療規(guī)范2022版

骨髓增生異常綜合征診療規(guī)范2022版

骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome,MDS）是一組造血干細胞獲得性髓性

克隆性疾病，常同時或先后出現(xiàn)紅細胞、粒細胞和巨核細胞系的發(fā)育異常（又稱病態(tài)造血）

導(dǎo)致進行性、難治性外周血紅細胞、粒細胞及血小板減少，骨髓有無效性造血，臨床主要表

現(xiàn)為貧血、感染和/或出血。原始細胞增多的MDS轉(zhuǎn)化為AML危險性增高;也有些MDS

患者的生物學(xué)行為相對惰性,或者向骨髓衰竭方向發(fā)展。

【病因與發(fā)病機制】

原發(fā)性MDS病因不明，繼發(fā)性MDS與接觸放射線、苯或接受烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶n

抑制劑類化療藥物治療有關(guān)（于治療后發(fā)生的MDS又稱為治療相關(guān)性MDS,2008年WHO

分類歸入“治療相關(guān)性髓系腫瘤”）。

MDS的發(fā)病機制尚未完全明確。通過大量研究證實MDS是源于骨髓造血干/祖細胞的

克隆性疾病。在MDS的發(fā)生發(fā)展過程中，包含了骨髓細胞的凋亡、增殖及克隆擴張等多

重機制。在MDS的患者中，細胞遺傳學(xué)異常較為常見，如5q-、+8、-7等，治療相關(guān)性

MDS多為復(fù)合染色體異常。表觀遺傳學(xué)的改變在MDS的發(fā)病中起重要作用，涉及RNA

剪接、DNA甲基化、組蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)調(diào)控、黏結(jié)蛋白、RAS通路、DNA

復(fù)制等多方面的基因突變，造成DNA的高度甲基化和組蛋白去乙酰化等現(xiàn)象。免疫機制

異常和骨髓微環(huán)境異常在MDS中的發(fā)病意義亦得到重視。

【分型】

有FAB分型和WHO分型。FAB簡單，使用方便（擴展閱讀16-3-4-1）。WHO分型

取消了難治性貧血名稱，將CMML歸入MDS/MPN,改變了劃分MDS和AML原始細胞標(biāo)

準(zhǔn)，結(jié)合了細胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，更為全面（表16-3-4-1）。

表16-3?4?1WHOMDS修訂分型(2016年版)

血細胞發(fā)育細胞減少

名稱環(huán)形鐵粒幼細胞骨髓和外周血原始細胞常規(guī)核型分析

異常系列

系列*

MDS伴單系血細胞發(fā)育1或2骨髓＜5%,外周血v任何核型，但不符合伴單純

<15%或<5%"

1

十一，del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)

異常(MDS-SLD)1%，無Auer小體

MDS伴多系血細胞發(fā)育異常2或31~3骨髓V5%,外周血V任何核型，但不符合伴單純

<15%或<5%"

(MDS-MLD)/del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)

1%，無Auer小體

MDS伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞(MDS-RS)

MDS-RS-SLD骨髓V5%,外周血V任何核型,但不符合伴單純

1或2315%或M5%"

1

1%,無Auer小體del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)

MDS-RS-MLD2或31~3骨髓＜5%,外周血V任何核型，但不符合伴單純

M15%或

1%,無Auer小體del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)

或骨髓外周血

MDS伴單純del(5q)1~312任何比例V5%,V

1%，無Auer小體僅有del(5q),可以伴有1個其他

異常［-7或del(7q)除外］

MDS伴原始細胞增多(MDS-EB)

MDS-EB-10~31~3

任何比例骨髓5%.9%或外周血任何核型

2%~4%,無Auei?小體

MDS-EB-20~3骨髓或外周任何核型

1-3任何比例10%-19%

血5%-19%或有

Auer小體

MDS,不能分類型(MDS-U)

1~31~3骨髓V5%,外周血：任何核型

外周血原始細胞1%任何比例

］%***,無Auei■小體

單系血細胞發(fā)育異常伴全3任何比例骨髓＜5%,外周血V任何核型

1

血細胞減少1%，無Auer小體

1~3

伴有診斷意義核型異常<15%°骨髓＜5%,外周血V有定義MDS的核型異常

0

1%,無Auei■小體

注：’■血細胞減少的定義為血紅蛋自＜100g/L,血小板計數(shù)V100xl0〃L,中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.8x109/3極少情況下，MDS可見這些水平以上的輕

度貧血或血小板減少；外周血單核細胞必須Vlxl()9/L；”如果存在SF3B1突.變；外周血1%的原始細胞必須有兩次不同場合檢查的記錄；A若環(huán)形鐵粒

紡紅細胞=/5%向族例有紅系明顯血細胞發(fā)育異常，則歸類為MDS-RS-SLD0

【臨床表現(xiàn)】

患者以50歲以上中老年人居多，確診中位年齡＞65歲。國外報道中青年及兒童極少

見。兒童MDS十分罕見，據(jù)統(tǒng)計＜14歲兒童MDS僅占該年齡組造血系統(tǒng)腫瘤患者5%以

下。兒童MDS具有一定特點，如骨髓低增生甚常見,5q-綜合征和RARS甚罕見。因此,2008

年WHO分類將兒童MDS另列一個亞型。據(jù)國內(nèi)報道中青年患者并不十分少見，國內(nèi)發(fā)病

率約1.5/10萬，男性多于女性。多數(shù)患者起病隱匿，可無癥狀。最常見的表現(xiàn)為貧血。這

種貧血可能在就診前已存在數(shù)年，體檢時才被發(fā)現(xiàn)。亦可有體重下降。原因不明的發(fā)熱占

10%~15%,多數(shù)為低熱,與感染無關(guān)。高熱多數(shù)由于白細胞減少，并發(fā)感染引起。1/3病例可

因血小板減少出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)疼痛或類似結(jié)締組織病的癥狀,極少數(shù)病例可發(fā)生急

性發(fā)熱性嗜中性皮?。⊿weetsyndrome）或壞死性膿皮病（pyodermagangrenosum）0肝脾大，

多數(shù)為輕度，見于5%-20%病例。淋巴結(jié)一般不腫大。本病轉(zhuǎn)化為急性白血病后，病程短

促，療效甚差。

【實驗室檢查】

（-）血象及骨髓涂片血象及骨髓象中血細胞形態(tài)和數(shù)量的異常變化是診斷的重要依據(jù)

之一。血象中有全血細胞減少的病例占半數(shù)以上，部分病例僅為一系或兩系血細胞減少。一

系減少常為紅細胞減少，并可能在全血細胞減少前存在數(shù)年。大多數(shù)病例骨髓造血細胞呈

顯著增生。部分病例為增生或增生活躍，僅極少數(shù)病例增生低下。增生低下者可稱低增生性

MDS,僅占10%,但無獨立預(yù)后意義。90%以上的病例有不同程度的細胞發(fā)育異常（病態(tài)造血）。

（二）骨髓活檢通常在骼后上棘取骨髓組織，長度不少于1.5cm。骨髓活檢組織中可

見到原粒細胞及早幼粒細胞在小梁旁區(qū)或小梁間中央?yún)^(qū)形成集叢（3~5個細胞）或集簇

（>5個細胞），稱為“幼稚前體細胞異常定位"（abnormallocalizationofimmatureprecursors,

ALIP）,每張骨髓切片上都能看到至少3個集叢或集簇為ALIP（+）°切片中亦可見到幼紅

細胞聚集成堆，原紅細胞增多，伴成熟障礙。小巨核細胞增多。懷疑為MDS的患者建議進

行Gomori銀染色和原位免疫組化（immunohistochemical,IHC）,常用的檢測標(biāo)志包括CD34、

MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。部分患者伴骨髓網(wǎng)硬蛋白纖維增生。

有顯著骨髓纖維化約占10%MDS病例，稱MDS伴骨髓纖維化，多表示疾病進入進展期，

有原始細胞增多。

（三）骨髓染色體檢查常見的變化包括染色體全部或部分缺失，染色體數(shù)目增多，

但易位少見。常見的染色體變化為-5、5q-、-7、-7q-、+8、20q-和-Y等。5q-綜合征常有

明顯的大細胞性貧血，血小板通常正常或增多,骨髓增生正?；蛎黠@增生，巨核細胞的核

分葉較少。染色體的變化對隨訪病情，評估預(yù)后有參考意義。在非整倍體的病例中，亞二

倍體比超二倍體的預(yù)后差。對初診時核型正常而在隨訪中出現(xiàn)染色體異常者,預(yù)后差，預(yù)示

有轉(zhuǎn)化為急性白血病的征兆，對有復(fù)雜染色體異常者尤為如此。形態(tài)學(xué)未達到標(biāo)準(zhǔn)（一系或

多系細胞發(fā)育異常比例〈10%）、但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的患者,如檢出具有MDS

診斷價值的細胞遺傳學(xué)異常，應(yīng)診斷為MDS不能分類（MDS-U）。為提高部分MDS患者

細胞遺傳學(xué)異常檢出率，對疑似MDS者,可進行FISH檢測，通常探針包括：5q31、CEP7>

7q31、CEP8、20q、CEPY和p53等。

(四)流式細胞術(shù)檢測目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式

細胞術(shù)對于低危MDS與非克隆性血細胞減少癥的鑒別診斷有應(yīng)用價值。對于無典型形態(tài)

和細胞遺傳學(xué)證據(jù)、無法確診MDS的患者，流式細胞術(shù)檢測有輔助診斷參考價值。

(五)分子遺傳學(xué)檢測對常見基因突變進行檢測對于MDS的診斷有潛在的應(yīng)用價

值。隨著基因芯片、第二代基因測序等高通量技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多數(shù)MDS患者中可檢出

體細胞性基因突變，常見突變包括TE72、RUNX/、ASXL/、￡WMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS.

SF3B1等。部分基因的突變狀態(tài)對MDS的鑒別診斷和危險度分層中有一定的價值，推薦作

為選做檢測項目，包括：TP53、TET2,DNMT3A.1DH1/2,EZH2、ASXLj、SRSF2、

RUNXI、U2AF1、SETBP1等。

單核昔酸多態(tài)性-微陣列比較基因組雜交技術(shù)(SNP-ar-ray)等基因芯片技術(shù)可以在多

數(shù)MDS患者中檢測出DNA拷貝數(shù)異常和單親二倍體，進一步提高MDS患者細胞遺傳學(xué)

異常的檢出率，在有條件的單位可作為常規(guī)核型分析的有益補充。

【診斷與鑒別診斷】

(―)診斷2007年出臺了MDS維也納最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，2017年經(jīng)過修訂(表16-3-4-2),

診斷MDS需具備兩個必要條件和至少一條確定標(biāo)準(zhǔn)，對于符合必要條件、不符合確定性

標(biāo)準(zhǔn),但又具有典型MDS相關(guān)的臨床表現(xiàn)的患者,應(yīng)進行其他檢查，以得出診斷或進行隨

訪，部分可暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥(idiopathiccytopeniaofundetermined

significance,ICUS)?一些ICUS患者，可逐漸發(fā)展為典型MDS,因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，隨訪過

程中如患者出現(xiàn)典型的細胞遺傳學(xué)異常，即使仍然缺乏原始細胞增加及細胞發(fā)育異常的表

現(xiàn)，應(yīng)診斷為MDS。MDS診斷依賴于多種實驗室檢測技術(shù)的綜合使用，其中骨髓細胞形

態(tài)學(xué)和細胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)是MDS診斷的核心。

(二)鑒別診斷

1,慢性再障再障多為全血細胞減少，部分患者骨髓有局灶性增生,而MDS多為增生性，

少數(shù)為增生低下，需要鑒別。慢性再障淋巴細胞相對增多，骨髓象中紅系、粒系及巨核系形

態(tài)無異常，且巨核細胞常減少或缺如,骨髓小粒主要是非造血細胞。染色體檢查無異常。MDS

骨髓一般有紅系、粒系及巨核系的增生，并有病態(tài)造血，骨髓小粒主要是造血細胞。常有染

色體異常。

2.巨幼細胞貧血MDS會出現(xiàn)巨大紅細胞及巨幼樣紅細胞，應(yīng)與巨幼細胞貧血鑒別。后

者?？烧业揭鹑~酸和/或維生素B|2缺乏的原因，血清葉酸和/或維生素Bn測定降低，紅、

粒、巨核細胞均可巨幼變，幼紅細胞PAS染色陰性，補充葉酸和/或維生素禺2,病情可以

改善。

3.純紅系白血病(PEL)MDS骨髓紅系比例可明顯增加，有時可達M50%有核細胞,該時

需注意和純紅系白血病、急性紅白血病及AML伴MDS相關(guān)改變作鑒別，如外周血或骨髓

原始細胞＜20%,骨髓非紅系細胞中原始細胞＜20%應(yīng)診斷為MDSo

【治療】

MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，應(yīng)根據(jù)病情的不同進行個體化的治療。應(yīng)

根據(jù)MDS患者的預(yù)后分組，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、合并疾病、治療依從性等進

行綜合分析，選擇治療方案。較低危組MDS患者的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量,

較高危組MDS治療目標(biāo)是延緩疾病進展、延長生存期和治愈。

卜)對癥支持治療對一些病情較穩(wěn)定低?；颊?，以支持療法為主，同時密切觀察病情及

血象的變化。對大多數(shù)有較嚴(yán)重貧血(HbV60g/L)的患者，可以輸紅細胞以改善貧血。TGF-p

抑制劑可適當(dāng)改善部分低危MDS患者存在的輸血依賴。對于紅細胞輸注依賴的患者應(yīng)定

期監(jiān)測血清鐵蛋白(SF)水平、累計輸血量和器官功能(心、肝、胰腺)，評價鐵超負(fù)荷程度

(鐵過載的診斷標(biāo)準(zhǔn)及具體袪鐵劑治療參見第十九篇第十三章“血色病與鐵過載”)?對嚴(yán)

重血小板減少(V1OX1O7L)伴有明顯出血傾向時輸注單采血小板懸液。有感染時應(yīng)給予抗

生素治療，控制感染。

(二)促造血治療

1.雄激素雄激素對部分有貧血表現(xiàn)的MDS患者有促進紅系造血作用，是MDS治

療的常用輔助治療藥物，包括達那睦、司坦瞠醇和十一酸睪酮。接受雄激素治療的患者應(yīng)

定期檢測肝功能。

2.紅細胞生成素(EPO)推薦40000-60000IU/周，分次注射，至少使用8周評估。對于

輕度貧血的RA、RARS患者且血清EPO水平較低，體外造血細胞培養(yǎng)CFU-E,BFU-E對

EPO有反應(yīng)者效果較好，血清EPO水平＞500U/L者療效較差。

3.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)不推薦長

期單獨使用，僅在反復(fù)或伴有耐藥感染的粒細胞缺乏患者中可以使用劑量60~200p,g/(m2-

d),皮下注射，療程視病情需要確定，一般2~8周。對于原始細胞過多的RAEB患者應(yīng)在化

療的基礎(chǔ)上使用。

4.促血小板生成素(TPO)劑量l|xg/(kg?d),皮下注射，主要用于血小板有明顯減少

者,7-14天。

5.白細胞介素-ll(IL-ll)用于血小板減少的治療,25~50|ig/(kg?d),皮下注射,7-14天。

6.艾曲泊帕起始劑量和最大劑量可以高于治療ITP用量。

(三)去甲基化藥物常用的去甲基化藥物包括5-阿扎胞昔(azacitidine,AZA)和5-阿扎

-2-脫氧胞昔(decitabine,地西他濱)。去甲基化藥物可應(yīng)用于較高危組MDS患者，與支持

治療組相比,去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進展的風(fēng)險、改善生存。較低危組

MDS患者如出現(xiàn)嚴(yán)重粒細胞減少和/或血小板減少，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善

血細胞減少。

I.阿扎胞昔推薦用法為75mg/(m2-d)x7天,皮下注射,28天為1個療程。接受AZA治

療的MDS患者，首次獲得治療反應(yīng)的中位時間為3個療程，約90%治療有效的患者在6個

療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦MDS患者接受AZA治療6個療程后評價治療反應(yīng)，有

效患者可持續(xù)使用。高齡、血象較低、骨髓增生低下者耐受性也相對比較好。

2.地西他濱最佳給藥方案仍在不斷探索中，較低危組MDS患者地西他濱最佳給藥方

案迄今尚未達成共識。推薦方案之一為20mg/(m2-d)x5天，每4周為1個療程。推薦MDS

患者接受地西他濱治療4~6個療程后評價治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。部分患者骨髓

抑制較明顯。

(四)免疫調(diào)節(jié)劑治療沙利度胺：50~200mg，每晚1次。部分患者可改善紅系造血，

減輕或脫離輸血依賴;便秘、周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)常見。來那度胺,其抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)

作用比沙利度胺更強，而不良反應(yīng)明顯低于沙利度胺，推薦劑量為10mg/d,連用21天,4周

為1個療程。對于伴有del(5q)+l種其他異常(除-7/7q-外)的較低危組MDS患者,如存在輸

血依賴性貧血，可應(yīng)用來那度胺治療,部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學(xué)

緩解，延長生存。對于不伴有del(5q)的較低危組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血，且對

細胞因子治療效果不佳或不適合采用細胞因子治療，也可以選擇來那度胺治療。伴有5q-

的MDS患者，若出現(xiàn)下列情況不建議使用來那度胺:骨髓原始細胞比例＞5%；復(fù)雜染色

體異常;IPSS-中危2或高危組;檢出p53基因突變。

(五)化療

1.小劑量化療常采用小劑量阿糖胞昔(Ara-C)10~20mg/(m2-d),14-21天為1個療

程;三尖杉酯堿(H)lmg/d,10-14天為1個療程;阿克拉霉素3~14mg/(m2-d),7-10^為

1個療程;或依托泊#(VP16),25~35mg/(m2?d),7-10天為1個療程。預(yù)激方案為在小

劑量阿糖胞#(lOmg/n?,每12小時1次，皮下注射,14天)基礎(chǔ)上加用G-CSF,并聯(lián)合阿克拉

霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素,常用于老年或身體機能較差的相對高危組患者；預(yù)

激方案可聯(lián)合去甲基化藥物使用。

2.聯(lián)合化療按照AML標(biāo)準(zhǔn)方案治療，具體可參見本篇第三章第二節(jié)“急性白血病”

的相關(guān)治療部分。

（六）免疫抑制劑治療抗胸腺淋巴細胞球蛋白（ATG）與環(huán)抱素A,通過抑制CD8

細胞來調(diào)節(jié)MDS的免疫反應(yīng)。ATG（馬抗）劑量15~40mg/（kg?d），連用4~5天;環(huán)抱素

A劑量3~5mg/（kg?d）,3~6個月。ATG和環(huán)抱素可以合用，用于年齡W60歲、屬較低

危組，伴骨髓原始細胞比例＜5%、骨髓增生低下、正常核型或單純+8、存在輸血依賴、

HLA-DR15陽性、存在PNH克隆或攜帶有STAT-3突變細胞毒T細胞克隆的患者。原始

細胞＞5%、-7或有復(fù)雜染色體等情況下不宜使用。

（七）造血干細胞移植異基因骨髓移植（allo-HSCT）是目前可能治愈本病的一種

治療方法，其適應(yīng)證:①年齡＜65歲、較高危組MDS患者;②年齡＜65歲、伴有嚴(yán)重血細

胞減少、經(jīng)其他治療無效或伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常（如-7、3q26重排、TP53基因突變、

復(fù)雜核型、單體核型）的較低危組患者。近年，減低強度的預(yù)處理方案受到重視，該法降低

移植相關(guān)死亡率，而療效基本不受影響。擬行aUo-HSCT的