替格瑞洛分子及其早期研發(fā)

替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)

回顧P2Y12

受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)

：原理和結(jié)構(gòu)受體結(jié)合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)回顧P2Y12

受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)

：原理和結(jié)構(gòu)受體結(jié)合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經(jīng)過3個(gè)步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

ACS：急性冠脈綜合征在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態(tài)的改變KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流動(dòng)的圓盤狀血小板滾動(dòng)的球狀血小板半球狀血小板血凝塊形成伸展的血小板血小板激活，釋放ADPADP：二磷酸腺苷AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動(dòng)血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+

流出形狀改變無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治療的靶點(diǎn)血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變?chǔ)罥Ibβ3αIIbβ3纖維蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產(chǎn)物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2P2Y12

受體抑制劑:氯吡格雷氯吡格雷a2小時(shí)的平均血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小時(shí)的IPA程度16%的患者2小時(shí)時(shí)的IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大的平均IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢復(fù)7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA數(shù)據(jù)來自O(shè)NSET/OFFSET研究，該研究在穩(wěn)定性冠心病人群中進(jìn)行SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確氯吡格雷的潛在局限性藥效學(xué)上中度的總體血小板抑制水平平均

IPA55%人群中的應(yīng)答存在高度變異性25-30%的患者血小板抑制水平非常低

抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg的負(fù)荷劑量1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP誘導(dǎo)的血小板功能的抑制情況HochholzerW.Circulation.2005;111:2560-45μmol/LADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集（%）20μmol/LADP誘導(dǎo)的P選擇素表達(dá)抑制（%）從負(fù)荷劑量至行導(dǎo)管介入治療的時(shí)間（h）氯吡格雷應(yīng)答的變異性AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟

細(xì)胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6生成具有變異性的活性代謝產(chǎn)物遺傳多態(tài)性，以及藥物間相互作用廣泛的藥效學(xué)應(yīng)答、無應(yīng)答更差的臨床預(yù)后?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態(tài)性可能導(dǎo)致氯吡格雷應(yīng)答的變異性對(duì)于P2Y12

拮抗劑，我們還可以做什么?提高IPA的水平?減少變異性?加快起效時(shí)間?圖例說明，無真實(shí)數(shù)據(jù)氯吡格雷-tIPAmax=7.8小時(shí)11.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)回顧P2Y12

受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)

：原理和結(jié)構(gòu)受體結(jié)合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII直接P2Y12

抑制劑的發(fā)現(xiàn)ATP競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ADP誘導(dǎo)的聚集ATP—不穩(wěn)定，效力低尋找親和力更高的，穩(wěn)定的類似物取代腺嘌呤上第2位增加親和力取代三磷酸根上,位上的亞甲基增加穩(wěn)定性VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.半衰期短CPTP坎格雷洛（IV）ATP類似物CPTP（環(huán)戊基三唑嘧啶）AZD6140即替格瑞洛替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受體抑制劑直接起效；無需代謝激活與氯吡格雷相比，對(duì)P2Y12受體的抑制效應(yīng)更加快速起效第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP受體抑制劑給藥期間體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在與氯吡格雷相比，抗血小板作用更強(qiáng)、更為一致vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號(hào)傳導(dǎo)替格瑞洛的結(jié)合遠(yuǎn)離ADP位點(diǎn)ADP可以與受體可逆結(jié)合，但不引起構(gòu)象改變或信號(hào)傳導(dǎo)解離后受體結(jié)構(gòu)完整替格瑞洛與P2Y12

受體的結(jié)合AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前體藥物;需要代謝激活以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物替格瑞洛氯吡格雷結(jié)合P2Y12替格瑞洛：

無需肝臟代謝激活血小板替格瑞洛–藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收吸收迅速，中位Tmax

約為1.5小時(shí)；平均絕對(duì)生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）代謝主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性。活性代謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%排泄主要通過肝臟代謝消除替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例替格瑞洛中文說明書2012臨床藥理學(xué):替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學(xué)類別CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否藥效學(xué)的變異性與CYP2C19基因型相關(guān)否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時(shí)的平均IPA89%38%替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)回顧P2Y12

受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)

：原理和結(jié)構(gòu)受體結(jié)合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEIIPLATO(n=18,624)4項(xiàng)2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究205項(xiàng)非臨床研究PEGASUS~21,000例患者(正在進(jìn)行中)替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā)ONSET/OFFSET–在穩(wěn)定性CAD*患者中進(jìn)行的II期研究(n=123)與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更強(qiáng)、更為一致未觀察臨床預(yù)后RESPOND–在穩(wěn)定性CAD*患者中進(jìn)行的II期研究(n=98)在氯吡格雷應(yīng)答者和無應(yīng)答者中，替格瑞洛均可發(fā)揮更強(qiáng)抗血小板作用；替格瑞洛治療可克服氯吡格雷無應(yīng)答替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反應(yīng)性）*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者ONSET/OFFSET:穩(wěn)定性冠心病*患者的藥效學(xué)起效1009080706050403020100血小板聚集抑制%

替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)00.51248246周0248244872120168240維持失效時(shí)間(小時(shí))

負(fù)荷劑量180mg600mg末劑維持劑量90mgbid75mgqdP<0.0001

?

P<0.005

?

P<0.05時(shí)間（小時(shí)）180mg600mg*****??**?90mgbid75mgqd

**

*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

血小板聚集抑制：起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時(shí)間(小時(shí))血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛

vs氯吡格雷負(fù)荷劑量在穩(wěn)定性冠心病*患者中，替格瑞洛負(fù)荷劑量180-mg氯吡格雷負(fù)荷劑量600-mg****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**維持劑量(時(shí)間)*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確負(fù)荷劑量30分鐘后

替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制在穩(wěn)定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮抗血小板作用1

，30分鐘時(shí)IPA即顯著高于氯吡格雷組1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

替格瑞洛

180-mg負(fù)荷劑量(n=54)氯吡格雷

600-mg負(fù)荷劑量(n=50)血小板聚集抑制(%)41%IPA

30分鐘時(shí)8%IPA

30分鐘時(shí)P<0.0001100*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確RESPOND:試驗(yàn)設(shè)計(jì)

接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性冠心病*患者(n=98)隨機(jī)化V2V40周V3+1天2周

(±2天)RRV34周

(±2天)≥14-天

洗脫期V5AZD6140即替格瑞洛無應(yīng)答者：血小板絕對(duì)變化≤10%;應(yīng)答者：血小板絕對(duì)變化>10%部分交叉交叉AZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgodAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgodAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgod氯吡格雷

75mgodAZD614090mgbdAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgod所有

受試者

(n=57)為

氯吡格雷

應(yīng)答者所有

受試者

(n=41)為

氯吡格雷

無應(yīng)答者應(yīng)答者無應(yīng)答者

篩選V1*–14–28天GurbelPA,etal.Circulation.2010;121:1188-1199.*替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確100751375130100806040200患者(%)>10%>30%>50%在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng)

(p<0.05)ADP,二磷酸腺苷;LTA,透光率集合度測(cè)定.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷LTA法測(cè)量的血小板聚集較基線的絕對(duì)下降

(20μMADP)(n=21)(n=20)RESPOND:無應(yīng)答者的治療反應(yīng)*p<0.0001,?p<0.001,?p<0.05.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.IPA(20μMADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%)在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng)無應(yīng)答者轉(zhuǎn)換成替格瑞洛后，IPA平均升高約40%氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷第1天第14天第15天第28天第1階段第2階段交叉RESPOND:無應(yīng)答者的治療反應(yīng)?????????**??

?????氯吡格雷

替格瑞洛

替格瑞洛

氯吡格雷0.51248小時(shí)

0248小時(shí)

0.51248小時(shí)

0248小時(shí)

第1天

第14天

第15天

第

28天

第1階段

交叉

第2階段

080IPA(20MADP誘導(dǎo)的最大聚集)%9010010203040506070*P<0.0001,?P<0.001,?P<0.05RESPOND:應(yīng)答者的治療反應(yīng)GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.RESPOND:在總體人群中，

替格瑞洛有效降低患者血小板高反應(yīng)性9810099706144100806040200低于HPR高反應(yīng)臨界值的患者比例（%）LTA(20μMADP)VerifyNow?VASP-P不論是應(yīng)答者還是無應(yīng)答者，替格瑞洛均可有效降低患者的血小板高反應(yīng)性（HPR）

GurbelPA,etal.Circulation

2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷與缺血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的治療期間血小板高反應(yīng)性(HPR)臨界值:>59%，20μmol/LADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集>235PRU，基于VerifyNowP2Y12分析>50%PRI，基于VASP-P分析RESPOND:在不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下，

替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性100806040200克服HPR的患者(%)LTA(20μMADP)VerifyNow?VASP-P所有檢測(cè)證實(shí)，無論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反應(yīng)性氯吡格雷應(yīng)答者氯吡格雷

無應(yīng)答者氯吡格雷

應(yīng)答者氯吡格雷

無應(yīng)答者1001001009476616653氯吡格雷

應(yīng)答者氯吡格雷

無應(yīng)答者p值0.010.0020.050.00020.002<0.0001981005329替格瑞洛氯吡格雷100806040200100806040200GurbelPA,etal.Circulation

2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷PRU>235的患者比例（%）

給藥前0.5小時(shí)1小時(shí)2小時(shí)8小時(shí)24小時(shí)≥2周020406080100給藥后各組P<0.000196564936359481GurbelPA,etal.ESCCongress2010.Stockholm.Abstract1195.097109VerifyNowP2Y12

分析LTA和VASP分析得到一致的結(jié)果替格瑞洛有效消除治療過程中

較高的殘存血小板反應(yīng)性

RESPOND和ONSET-OFFSET研究的合并分析(n=212)替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化*患者中進(jìn)行的II期研究(n=200)第一項(xiàng)在動(dòng)脈粥樣硬化患者中進(jìn)行的研究血小板聚集抑制呈線性、劑量相關(guān)耐受性良好；觀察到呼吸困難、出血DISPERSEII–在NSTE-ACS患者中進(jìn)行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；

觀察到呼吸困難)心肌梗死發(fā)生率有減少的趨勢(shì)PLATO–在ACS患者中進(jìn)行的III期研究(n=18,624)在廣泛的ACS患者中驗(yàn)證替格瑞洛的有效性和安全性與氯吡格雷相比可進(jìn)一步降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率降低心血管死亡短期及長(zhǎng)期獲益；療效獲益持續(xù)整個(gè)12個(gè)月NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征*替格瑞洛在中國沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者篩選V1隨機(jī)化V2V3V4/4aV5V6/6a隨訪V7訪視2前3-14天

第1天第7天第14天第21天第28天第35天所有組的患者均接受阿司匹林75-100mgqd治療bd=每日兩次;od=每日一次.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)氯吡格雷

75mgod(n=37)DISPERSE研究設(shè)計(jì)目的:在穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化*患者中，評(píng)估AZD6140與氯吡格雷相比的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、

安全性和耐受性*替格瑞洛在中國沒有動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者AZD6140即替格瑞洛IPA=血小板聚集抑制;od=每日一次y;bd每日兩次.AdaptedfromHustedSE,etal.Presentedat:EuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress2005;3-7September,2005;Stockholm,Sweden.時(shí)間,小時(shí)氯吡格雷75mgod平均IPA（%）替格瑞洛100mgbd第1天第14天時(shí)間,小時(shí)平均IPA（%）0204060801000248120204060801000248120204060801000248122402040608010002481224

第2次給藥

DISPERSE:與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用

更為強(qiáng)效和一致(最終程度)所有

患者服用阿司匹林(首劑量≤325mg,隨后75-100mgod)以及肝素/LMWH和/或

一種GPIIb/IIIa抑制劑50%接受AZD6140治療的患者接受270mg負(fù)荷劑量在氯吡格雷組,從未使用過噻吩并吡啶類藥物的患者接受300mg負(fù)荷劑量隨機(jī)化V1第1天V2V3V4隨訪第4周第8周第12周末次訪視+7天AZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)氯吡格雷75mgod(n=327)胸痛發(fā)作，最長(zhǎng)48小時(shí)內(nèi)隨機(jī)化N=984*DISPERSE2研究設(shè)計(jì)目的:在NSTE-ACS患者中，評(píng)估不同劑量策略的AZD6140與氯吡格雷相比的安全性、耐受性和初步療效*接受過≥1劑研究藥物的隨機(jī)化患者.GP=糖蛋白;LMWH=低分子肝素CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.AZD6140即替格瑞洛DISPERSE2:

第4周(主要終點(diǎn))和總體(第12周)調(diào)整后的出血率(%)*無主要出血的次要出血CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.主要次要*各組患者調(diào)整后的總體出血率相似主要出血無劑量-應(yīng)答的相關(guān)性更高劑量替格瑞洛組的總體次要出血增加第4周024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷

75mgod總體出血率,%總體024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷

75mgod9.67.78.010.210.29.2總體出血率,%AZD6140即替格瑞洛CannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.0.200.100.050.000.15事件的累積風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)天數(shù)1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷75mgod事件的累積風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)天數(shù)0.100.050.000.150.201112131415161718191CV死亡/MI/卒中MI在心肌梗死方面，替格瑞洛

(AZD6140)未見到顯著獲益的傾向DISPERSE2:累積的經(jīng)調(diào)整臨床終點(diǎn)DISPERSE2

出血以外的不良反應(yīng)(%)首選的術(shù)語AZD614090mgbdn=334AZD6140180mgbdn=323氯吡格雷75mgodn=327呼吸困難10.515.86.4胸痛7.57.48.9頭痛9.66.58.6惡心6.66.53.4消化不良4.83.12.8失眠5.44.62.8腹瀉3.07.43.4低血壓1.23.70.6由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致的停藥率低，且兩組間相似AZD614090mgbd,AZD6140180mgbd,以及

氯吡格雷75mgod組分別有21(6%)例,23(7%)例,和19(6%)例的患者停藥CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.DISPERSE2:

隨機(jī)化時(shí)連續(xù)的ECG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的心律失常事件(%)AZD614090mgbdn=305AZD6140180mgbdn=283氯吡格雷75mgodn=297VTs持續(xù)>30s的VT00.30.3至少1次NSVT222622至少1次三聯(lián)律292731室性停搏至少一次>2.5s的停搏5.59.9**4.3>3次出現(xiàn)>2.5s的停搏2.04.90.3至少一次超過5s的停搏1.62.10.3關(guān)于連續(xù)ECG監(jiān)測(cè)的事后分析顯示，AZD6140>2.5s的室性停搏發(fā)生率高于氯吡咯雷組，大多為無癥狀性的室性停搏(**p<0.01vs.氯吡格雷)室性心動(dòng)過速（VT），分為持續(xù)性VT（持續(xù)>30秒），非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（NSVT）（≥4個(gè)心跳，時(shí)間<30秒）和三聯(lián)律(3次室性心律)。室性停搏定義為竇性或心室停搏導(dǎo)致QRS綜合波消失>2.5秒。CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.總結(jié)（1）P2Y12仍是ACS患者重要的藥理學(xué)靶點(diǎn)氯吡格雷擁有重要地位；但在IPA強(qiáng)度、一致性以及遺傳相互作用方面存在局限性替格瑞洛是第一個(gè)直接作用的口服P2Y12

受體拮抗劑，無需代謝激活新的化學(xué)類別與氯吡格雷相比，更快速發(fā)揮抗血小板作用抗血小板作用更強(qiáng)、更一致總結(jié)（2）DISPERSEI研究：最佳治療劑量選擇DISPERSEII研究：安全性，耐受性和初步療效評(píng)估ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用RESPOND研究：無論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者，替格瑞洛均可發(fā)揮更強(qiáng)抗血小板作用倍林達(dá)?（替格瑞洛）簡(jiǎn)明處方資料[適應(yīng)癥]本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少復(fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。[用法用量]口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷