疼痛的診斷評(píng)估治療

疼痛(téngtòng)的治療藥物第一頁(yè)，共131頁(yè)。一、疼痛(téngtòng)與鎮(zhèn)痛藥

（PainandAnalgesics)疼痛：傷害刺激–傳入–痛感覺(jué)–痛反應(yīng)表現(xiàn)：感覺(jué)疼痛的同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)性、植物性內(nèi)臟反應(yīng)和情緒變化。疼痛的性質(zhì)包括銳痛、鈍痛兩種類型：銳痛（刺痛、快痛）：特點(diǎn)(tèdiǎn)：感覺(jué)清楚、尖銳、定位明確、迅速發(fā)生和消失、伴情緒變化。第二頁(yè)，共131頁(yè)。鈍痛（灼痛、酸痛、脹痛、絞痛）（1）灼痛：特點(diǎn)：形成慢、時(shí)間長(zhǎng)、定位差、不易忍受，伴隨(bànsuí)自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；（2）酸痛、脹痛、絞痛，屬內(nèi)臟或深組織痛，性質(zhì)不易描述，定位很差、伴情緒變化和內(nèi)臟軀體反應(yīng)；一、疼痛(téngtòng)與鎮(zhèn)痛藥

（PainandAnalgesics)第三頁(yè)，共131頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類作用于CNS緩解疼痛的藥物。用于各種原因引起的急慢性疼痛。1806年德國(guó)藥師從阿片中提取獲得嗎啡;20世紀(jì)50年代前后(qiánhòu)合成了哌替啶、美沙酮、埃托啡和芬太尼等一系列具有嗎啡樣作用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物。鎮(zhèn)痛藥的概念(gàiniàn)第四頁(yè)，共131頁(yè)。（一）中樞(zhōngshū)鎮(zhèn)痛藥（二）解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥（三）抗神經(jīng)痛藥鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi)（四）抗偏頭痛藥臨床用于治療疼痛藥物包括（五）解痙止痛藥第五頁(yè)，共131頁(yè)。1）天然品：?jiǎn)岱?mafēi)(morphine)、可待因(codeine)2）人工合成品：哌替啶（pethidine,度冷丁dolantin)3）其他：羅痛定(rotundine)、曲馬朵麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi)第六頁(yè)，共131頁(yè)。（一）非選擇性環(huán)氧酶抑制藥:1、水楊酸類：2、苯胺(běnàn)類：3、吡唑酮類：4、有機(jī)酸類：乙酸類、丙酸類、烯酸類（二）選擇性環(huán)氧酶抑制藥：尼美舒利、美洛昔康、塞來(lái)昔布解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi)第七頁(yè)，共131頁(yè)。1)抗癲癇藥：苯妥英鈉2)抗抑郁劑：阿米替林3)局部麻醉藥：利多卡因4)其他(qítā)藥物：神經(jīng)妥樂(lè)平抗神經(jīng)痛藥鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi)第八頁(yè)，共131頁(yè)?？蛊^痛藥5-HT受體阻斷(zǔduàn)藥：美西麥角5-HT1受體激動(dòng)劑：舒馬曲坦麥角(màijiǎo)類生物堿：麥角(màijiǎo)胺β受體阻斷(zǔduàn)藥：普萘洛爾鈣通道阻滯藥：尼膜地平鎮(zhèn)痛藥分類

第九頁(yè)，共131頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi)解痙止痛藥維生素K：V-k3硝酸(xiāosuān)酯類：硝酸(xiāosuān)甘油M受體阻斷(zǔduàn)藥：阿托品第十頁(yè)，共131頁(yè)。二、常用(chánɡyònɡ)鎮(zhèn)痛藥簡(jiǎn)介

Thebriefintroductionofanalgesics講述(jiǎngshù)內(nèi)容★（一）中樞(zhōngshū)鎮(zhèn)痛藥:★（三）治療神經(jīng)痛的藥物:★（二）解熱鎮(zhèn)痛藥:第十一頁(yè)，共131頁(yè)。1）天然品嗎啡(morphine)、可待因(codeine)2）人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)品哌替啶（pethidine,度冷丁dolantin);安那度(anadol)；美沙酮（methadone);鎮(zhèn)痛新(fortral又名噴他佐辛pentazocine);二氫埃托啡(dihydroetorphine)；（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥第十二頁(yè)，共131頁(yè)。3）其他(qítā)曲馬朵(tramadol)羅痛定(rotundine)布桂嗪(bucinnazine又名強(qiáng)痛啶)現(xiàn)開(kāi)發(fā)新藥：依那朵林、舒芬太尼等（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：第十三頁(yè)，共131頁(yè)。（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?morphine)【藥理作用(zuòyòng)】（中樞、心血管、平滑肌、免疫）1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用(zuòyòng)：（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快感；（2）抑制呼吸；（3）鎮(zhèn)咳；（4）其它：縮瞳、惡心、嘔吐、抗利尿；第十四頁(yè)，共131頁(yè)。2、心血管系統(tǒng)(xìtǒng)：擴(kuò)血管，降血壓，增高顱內(nèi)壓；3、平滑肌：興奮胃腸、膽道、輸尿管平滑肌、奧狄氏、膀胱括約肌；（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：第十五頁(yè)，共131頁(yè)。（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：4.抑制(yìzhì)免疫系統(tǒng)：抑制(yìzhì)淋巴細(xì)胞增殖減少(jiǎnshǎo)細(xì)胞因子的分泌減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抑制HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)作用機(jī)制第十六頁(yè)，共131頁(yè)。嗎啡(mafēi)受體腦內(nèi)分布

mechanismofaction阿片(āpiàn)受體亞型及功能腦啡肽Nnkephalin抗痛系統(tǒng)(xìtǒng)抗痛系統(tǒng)研究史第十七頁(yè)，共131頁(yè)。嗎啡受體腦內(nèi)分布脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)：疼痛刺激的傳入、痛覺(jué)的整合(zhěnɡhé)及感受；邊緣系統(tǒng)：情緒及精神活動(dòng)。藍(lán)斑核：欣快感;中腦蓋前核：縮瞳；延腦孤束核：鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、交感張力降低；極后區(qū)、孤束核：胃腸道活動(dòng)；迷走神經(jīng)背核等部位：胃腸道活動(dòng)；回腸及輸精管等部位亦存在嗎啡受體。

mechanismofaction第十八頁(yè)，共131頁(yè)。阿片受體亞型及功能已發(fā)現(xiàn)8種亞型，介紹清楚的幾種：μ1：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快感、依賴性；μ2：呼吸抑制(yìzhì)，降低胃腸運(yùn)動(dòng)；Δ：鎮(zhèn)痛、抑制(yìzhì)呼吸、降血壓、欣快感；Κ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳；Θ：鎮(zhèn)痛、抑制(yìzhì)呼吸、降血壓、縮瞳、欣快感；Σ：呼吸興奮、心率加快、升壓、擴(kuò)瞳、幻覺(jué)；

mechanismofaction第十九頁(yè)，共131頁(yè)。腦啡肽Nnkephalin腦內(nèi)阿片受體的存在，意味著腦內(nèi)有相應(yīng)(xiāngyīng)內(nèi)源性配體存在。繼后從腦中分離出兩個(gè)具有嗎啡樣活性的五肽物質(zhì)：甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）垂體中分離出有：α、Β、γ-內(nèi)啡肽（endorphin）等

mechanismofaction第二十頁(yè)，共131頁(yè)。痛覺(jué)沖動(dòng)產(chǎn)生傳入神經(jīng)末梢釋放谷氨酸、P物質(zhì)痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞痛覺(jué)產(chǎn)生釋放內(nèi)源性阿片肽激動(dòng)阿片受體抑制腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流谷氨酸釋放減少P－物質(zhì)釋放減少突觸后膜超級(jí)化阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用morphinereceptor抑制腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流谷氨酸釋放減少P－物質(zhì)釋放減少前膜遞質(zhì)釋放↓、后膜超級(jí)化阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用特定的神經(jīng)元

mechanismofaction第二十一頁(yè)，共131頁(yè)。（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：適應(yīng)癥：燒傷、創(chuàng)傷、術(shù)后痛、晚期癌痛、內(nèi)臟(nèizàng)絞痛及心絞痛膽絞痛和腎絞痛需加用M膽堿受體阻斷藥如atropine【用途(yòngtú)】(1)鎮(zhèn)痛：第二十二頁(yè)，共131頁(yè)。（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：1、抑制呼吸：2、擴(kuò)張血管(xuèguǎn)：3、鎮(zhèn)靜：藥理(yàolǐ)基礎(chǔ)【用途(yòngtú)】(2)心源性哮喘：第二十三頁(yè)，共131頁(yè)。（一）麻醉性鎮(zhèn)痛藥：(3)止咳：可待因用于治療干咳無(wú)痰的病人。(4)止瀉：一般以阿片酊配成復(fù)方(fùfāng)制劑用于嚴(yán)重單純性腹瀉的治療。【用途(yòngtú)】第二十四頁(yè)，共131頁(yè)?！九R床(línchuánɡ)藥動(dòng)學(xué)】吸收：口服易吸收，首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度低，常用皮下注射（SC）30分吸收60%。分布：游離型分布到全身，可透過(guò)胎盤(pán)屏障，小量(xiǎoliàng)通過(guò)血腦屏障，PPBR：33-37%;代謝:肝60-70%與葡萄糖醛酸結(jié)合；10%脫甲基成去甲嗎啡；20%為游離型；排泄：大部分自腎排出，小量(xiǎoliàng)經(jīng)乳腺及膽汁排出，血漿t1/2為小時(shí)；第二十五頁(yè)，共131頁(yè)。【不良反應(yīng)】(1)一般反應(yīng):惡心、嘔吐、眩暈、呼吸輕度抑制(yìzhì)等。(2)耐受性與成癮性:產(chǎn)生依賴性，戒斷癥狀，虛脫。(3)急性(jíxìng)中毒：三聯(lián)癥呼吸(hūxī)慢瞳孔小昏迷第二十六頁(yè)，共131頁(yè)?！窘砂Y】

(1)診斷未明的急腹癥；(2)支氣管哮喘、阻塞性肺疾病(jíbìng)；(3)哺乳期和分娩止痛；(4)顱外傷、顱內(nèi)高壓；(5)避免長(zhǎng)期大劑量用藥；第二十七頁(yè)，共131頁(yè)。同類(tónglèi)藥與嗎啡比較可待因：作用弱、成癮性小、主要治療干咳；哌替啶：無(wú)鎮(zhèn)咳、無(wú)便秘、因興奮中樞現(xiàn)已少用;安那度：起效快、時(shí)間(shíjiān)短、短時(shí)止痛，成癮輕；美沙酮：與嗎啡相同，時(shí)間(shíjiān)長(zhǎng)，成癮慢，可脫毒;第二十八頁(yè)，共131頁(yè)。埃托啡：作用強(qiáng)、毒性小，松弛平滑肌，舌下含服；曲馬朵：不影響呼吸、心血管、無(wú)便秘，久用成癮；強(qiáng)痛啶：作用弱，用于頭疼、神經(jīng)、炎性、外傷痛；鎮(zhèn)痛新：部分激動(dòng)劑，升血壓(xuèyā)、加快心率、可脫毒；同類(tónglèi)藥與嗎啡比較第二十九頁(yè)，共131頁(yè)。依賴性的治療(zhìliáo)“戒毒”三步法：（一）戒毒第一步：脫毒治療（二）戒毒第二步：康復(fù)(kāngfù)治療（三）戒毒第三步：回歸社會(huì)第三十頁(yè)，共131頁(yè)。（一）戒毒(jièdú)第一步脫毒治療主要緩解或消除吸毒者戒斷綜合癥，減輕患者的不適反應(yīng)，解除(jiěchú)病人的痛苦。主要采用藥物治療第三十一頁(yè)，共131頁(yè)。1、阿片受體激動(dòng)藥：原理：替代藥物(yàowù)遞減療法。用維持時(shí)間長(zhǎng)、成癮性較低的阿片μ-受體激動(dòng)藥來(lái)部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失，在兩周內(nèi)可達(dá)到平穩(wěn)脫毒的目的。（一）戒毒(jièdú)第一步第三十二頁(yè)，共131頁(yè)。2非阿片類受體激動(dòng)藥：非阿片類藥物(yàowù)僅起輔助治療作用?？蓸?lè)定、洛非西定成癮者停藥后，藍(lán)斑核放電增加，出現(xiàn)戒斷癥狀。可樂(lè)定、洛非西定抑制藍(lán)斑核放電，從而減輕戒斷癥狀，故可用于脫毒。（一）戒毒(jièdú)第一步第三十三頁(yè)，共131頁(yè)。四梯度戒毒方案(1)前23d給阿片受體激動(dòng)藥；(2)隨后23d給部分激動(dòng)藥；(3)接著一周(yīzhōu)給予非阿片類藥物過(guò)渡；(4)最后給阿片受體拮抗藥。（一）戒毒(jièdú)第一步第三十四頁(yè)，共131頁(yè)。（二）戒毒(jièdú)第二步康復(fù)治療主要防止戒毒后復(fù)吸（95%以上）。1、長(zhǎng)效嗎啡受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期維持給藥：目的：消除患者對(duì)毒品的渴求。如美沙酮、長(zhǎng)效制劑-乙酰美沙酮等。2、給予(jǐyǔ)嗎啡受體拮抗劑（納洛酮）目的：消除患者的欣快感，減弱其機(jī)體依賴性，逐步消除“渴求”行為，有效防止復(fù)吸。morphine第三十五頁(yè)，共131頁(yè)。（三）戒毒(jièdú)第三步回歸社會(huì)回歸社會(huì)是徹底恢復(fù)患者健全的人格(réngé)和行為模式的過(guò)程。在這一階段常由心理醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行相當(dāng)長(zhǎng)期、耐心的心理行為矯正，要求患者脫離吸毒環(huán)境。morphine第三十六頁(yè)，共131頁(yè)。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，但有相似的藥理作用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)。第三十七頁(yè)，共131頁(yè)。（一）非選擇性環(huán)氧酶抑制藥1、水楊酸類：阿司匹林（aspirin）2、苯胺類：醋氨酚(acetaminophen)3、吡唑酮類：保泰松(phenylbutazone)4、有機(jī)酸類：包括(bāokuò)下列三類：(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥分類：第三十八頁(yè)，共131頁(yè)。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs4、有機(jī)酸類：乙酸(yǐsuān)類：吲哚美辛、甲芬那酸氯芬那酸、雙氯芬酸丙酸類:布洛芬（ibuprofen)烯酸類:吡羅昔康（piroxicam);美洛昔康（meloxicam)（二）選擇性環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥：尼美舒利、美洛昔康、塞來(lái)昔布、諾芬昔布第三十九頁(yè)，共131頁(yè)。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs磷脂(línzhī)磷脂酶A2花生(huāshēnɡ)四烯酸還氧酶酯氧酶內(nèi)過(guò)氧化物作用機(jī)制PGI2PGE2TXA2白三烯收縮支氣管血管通透性血管擴(kuò)張PTS解聚致熱、致痛、致炎血管收縮PTS聚集解熱鎮(zhèn)痛藥（－）減熱、鎮(zhèn)痛、抗炎血管擴(kuò)張PTS解聚第四十頁(yè)，共131頁(yè)。

——阿斯匹林（aspirin)【藥理作用】(1)解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛：(2)消炎抗風(fēng)濕：(3)抗血小板聚集：(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs代表(dàibiǎo)藥:第四十一頁(yè)，共131頁(yè)。抗血小板聚集機(jī)制(jīzhì)：低濃度阿司匹林能使PG合成酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，抑制血小板聚集，抗血栓形成，達(dá)到抗凝作用。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十二頁(yè)，共131頁(yè)。為什么低濃度阿司匹林抗血栓？小劑量(50-100mg)阿司匹林對(duì)血小板中PG合成酶敏感對(duì)血管中PG合成酶不敏感因此，臨床(línchuánɡ)上用于防止血栓形成，以治療缺血性心臟病和腦缺血病患者。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十三頁(yè)，共131頁(yè)?！九R床適應(yīng)癥】(1)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛:發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)、肌肉和痛經(jīng)。(2)血拴形成（缺血性心臟病75mg,腦病30-50mg;(3)用于膽道蛔蟲(chóng)癥（代謝物呈酸，蛔蟲(chóng)厭酸）；(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十四頁(yè)，共131頁(yè)。吸收：口服吸收快，受PH、崩解、溶出、顆粒、排空影響。血藥濃度達(dá)高峰。分布：吸收后分布到關(guān)節(jié)及全身，可透過(guò)(tòuɡuò)血腦、胎盤(pán)屏障，PPBR：80-90%;代謝：肝內(nèi)大部分與甘氨酸結(jié)合，少部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，另有小部分氧化成龍膽酸。消除：代謝產(chǎn)物自腎排出，口服1克以下按恒比消除t1/2為2-3h,1克以上t1/2延長(zhǎng),可達(dá)15-30h.【體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程】(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十五頁(yè)，共131頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】1．胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐；2.凝血障礙：出血；3．過(guò)敏反應(yīng)：皮疹(pízhěn)、阿司匹林哮喘；4．水楊酸反應(yīng)：耳鳴、眩暈、聽(tīng)力下降；5．瑞夷(Reye)綜合征：(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十六頁(yè)，共131頁(yè)。Reyesyndrome指病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，服用阿司匹林后可出現(xiàn)短期發(fā)熱、驚厥、頻繁嘔吐、顱內(nèi)高壓與昏迷及可有一過(guò)性肝功能異常等。原因：可能與此藥抑制體內(nèi)干擾素的形成，降低機(jī)體抗病毒能力(nénglì)，造成嚴(yán)重肝功能不良和急性腦水腫等。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十七頁(yè)，共131頁(yè)。同類藥與阿斯匹林比較(bǐjiào)醋氨酚：幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用，兒童解熱首選。保泰松：抗炎抗風(fēng)濕強(qiáng),解熱鎮(zhèn)痛弱,毒性大。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十八頁(yè)，共131頁(yè)。同類藥與阿斯匹林比較吲哚美辛：解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，毒性較大包括：胃腸反應(yīng)、過(guò)敏、造血系統(tǒng)(xìtǒng)、中樞反應(yīng)。雙氯芬酸：抗炎最強(qiáng),有解熱鎮(zhèn)痛,不良反應(yīng)少。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第四十九頁(yè)，共131頁(yè)。同類藥與阿斯匹林比較(bǐjiào)布洛芬、萘普生：解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用較強(qiáng)，胃腸道反應(yīng)輕，目前較常用。吡羅昔康：作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。(二)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs第五十頁(yè)，共131頁(yè)。1)抗癲癇藥：2)抗抑郁劑：3)局部(júbù)麻醉藥：4)其他藥物：包括(bāokuò)四類（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十一頁(yè)，共131頁(yè)。1)抗癲癇藥包括(bāokuò)：苯妥英鈉(phenyoinsodium)卡馬西平(carbamazepine)丙戊酸(sodiumvalproate)加巴噴丁(Gabapentin)噻加賓(tiagabineTGB)

托吡酯(topiramateTPM)常用藥（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十二頁(yè)，共131頁(yè)。

★目前證明有效的藥物：★卡馬西平和加巴噴?。弧飫?dòng)物模型上有效的藥：苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯、噻加賓；★已被美國(guó)(měiɡuó)FDA批準(zhǔn)治療偏頭痛的藥：丙戊酸鈉。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十三頁(yè)，共131頁(yè)。2)抗抑郁劑包括(bāokuò)：一代(yīdài):阿米替林(amitriptyline)氯丙米嗪(cloimipramine)二代:帕羅西丁(paroxetine)西地蘭(citaloprame)三代:拉法新(venlafaxine)常用藥（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十四頁(yè)，共131頁(yè)?？挂钟魟┑逆?zhèn)痛(zhèntònɡ)機(jī)制：(1)激活K+通道，阻斷Ca2+通道。(2)可能與內(nèi)源性阿片受體有關(guān)。(3)激動(dòng)突觸前膜α2受體，激活NA釋放的負(fù)反饋機(jī)制，減少NA的釋放，降低交感神經(jīng)功能，降低痛反應(yīng)。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十五頁(yè)，共131頁(yè)?！锟挂钟魟┑挠猛荆骸锏谝淮挂钟魟?duì)帶狀皰疹神經(jīng)痛、慢性(mànxìng)腰背痛、慢性(mànxìng)緊張性頭痛、糖尿病性和非糖尿病性多發(fā)神經(jīng)炎性疼痛等神經(jīng)痛具有鎮(zhèn)痛作用，已得到臨床證實(shí)。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十六頁(yè)，共131頁(yè)?！锏诙?dìèr)、三代抗抑郁劑：★選擇性5-HT重吸收抑制劑：帕羅西丁(paroxetine)西地蘭(citaloprame)★NA、5—HT雙重吸收抑制劑：拉法新(venlafaxine)不良反應(yīng)較少，國(guó)外正在系統(tǒng)(xìtǒng)研究。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十七頁(yè)，共131頁(yè)。3)局部麻醉藥：利多卡因：是Na+通道(tōngdào)阻斷劑。1961年：發(fā)現(xiàn)iv可緩解術(shù)后疼痛；1982年Boas等報(bào)告可緩解中樞和外周神經(jīng)痛。90年代末期美國(guó)FDA批準(zhǔn)了利多卡因貼片局部貼敷治療帶狀皰疹神經(jīng)性疼痛和其他神經(jīng)痛。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十八頁(yè)，共131頁(yè)。

由于利多卡因心臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)及給不便而臨床使用受限。美西律(mexiletine)其化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)與利多卡因近似，也是一個(gè)Na+通道阻斷劑，目前正處研究中。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第五十九頁(yè)，共131頁(yè)。4)其他藥物：(1)神經(jīng)(shénjīng)妥樂(lè)平(NeurotrropinNT)(2)氯胺酮(Ketamine)(3)曲嗎朵(tramadol)(4)普瑞巴林（pregabalin）（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第六十頁(yè)，共131頁(yè)?！舅幚碜饔谩可窠?jīng)妥樂(lè)平對(duì)慢性縮窄性神經(jīng)損傷動(dòng)物模型具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，一次用藥鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)50分鐘以上。特點(diǎn)：對(duì)正常痛閾動(dòng)物的鎮(zhèn)痛作用弱，對(duì)痛閾低下(dīxià)或痛覺(jué)過(guò)敏動(dòng)物的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第六十一頁(yè)，共131頁(yè)?！究股窠?jīng)痛的機(jī)制】①通過(guò)激動(dòng)脊髓背角神經(jīng)元的5—HT3和α2受體，激活疼痛的下行抑制系統(tǒng)。②阻斷緩激肽釋放，間接阻斷M和B2受體功能，抑制神經(jīng)損傷后炎癥過(guò)程。③改善外周局部血液循環(huán)，產(chǎn)生(chǎnshēng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，有利于神經(jīng)損傷的修復(fù)。（三）抗神經(jīng)痛的藥物(yàowù)

Anti—neuralgicdrugs第六十二頁(yè)，共131頁(yè)。神經(jīng)(shénjīng)妥樂(lè)平的臨床評(píng)價(jià)70年代：開(kāi)始臨床試用，主要治療骨關(guān)節(jié)、軟組織、外周神經(jīng)創(chuàng)傷性神經(jīng)痛和偏頭痛，均獲較好的治療效果。日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部：觀察神經(jīng)妥樂(lè)平治療糖尿病性神經(jīng)功能障礙，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)：對(duì)自發(fā)疼痛的改善率為70％－100％；對(duì)麻木感和冷感的改善率65％。第六十三頁(yè)，共131頁(yè)。神經(jīng)(shénjīng)妥樂(lè)平的臨床評(píng)價(jià)1987年：日本學(xué)者采用雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(shìyàn)進(jìn)行神經(jīng)妥樂(lè)平治療三叉神經(jīng)痛，有效率為38％，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。我國(guó)第一軍醫(yī)大學(xué)附屬南方醫(yī)院：用于治療腦梗死后的丘腦痛，其效果高于三環(huán)類抗抑郁劑、抗癲癇藥和美西律。第六十四頁(yè)，共131頁(yè)。氯胺酮作為靜脈麻醉劑用于臨床，是一個(gè)(yīɡè)興奮性氨基酸NMDA受體拮抗劑，多采用椎管內(nèi)注射法治療神經(jīng)痛，主要問(wèn)題是不良反應(yīng)明顯。(2)氯胺酮(Ketamine)第六十五頁(yè)，共131頁(yè)。(3)曲嗎朵(tramadol)曲嗎朵是嗎啡μ—受體弱激動(dòng)劑兼具單胺重吸收抑制作用，也用于治療(zhìliáo)神經(jīng)性疼痛。第六十六頁(yè)，共131頁(yè)。(4)普瑞巴林(bālín)（pregabalin）商品(shāngpǐn)名：Lyrica2004年在英國(guó)上市，同年12月獲美國(guó)許可藥理作用激動(dòng)GABA受體，并能與鈣通道結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流，影響GABA能神經(jīng)功能。臨床用途外周性神經(jīng)痛、部分性癲癇發(fā)作的輔助治療不良反應(yīng)主要為眩暈、嗜睡。第六十七頁(yè)，共131頁(yè)。1、按臨床需要(xūyào)選藥2、按藥理作用選藥3、癌痛的鎮(zhèn)痛治療4、配伍用藥5、非處方藥6、術(shù)后鎮(zhèn)痛三、鎮(zhèn)痛藥的選藥原則(yuánzé)合理(hélǐ)選藥原則第六十八頁(yè)，共131頁(yè)。（1）輕癥慢性疼痛：可選NSAID；（2）中度疼痛：可用可待因、鎮(zhèn)痛新，可與NSAID合用；（3）嚴(yán)重(yánzhòng)疼痛：用高效藥嗎啡、哌替啶，可加用NSAID；（4）致命性疼痛：用高效藥加用鎮(zhèn)靜藥或吩噻嗪類藥物；1、按臨床(línchuánɡ)需要選用鎮(zhèn)痛藥:第六十九頁(yè)，共131頁(yè)。嗎啡有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、產(chǎn)生欣快感，適宜晚期癌痛；哌替啶作用弱、抑制呼吸、興奮中樞，現(xiàn)日趨少用；可待因鎮(zhèn)痛作用中等、毒性小，多與NSAID配伍使用。如：可待因+阿斯匹林Co-codaprin可待因+對(duì)乙酰氨基酚Co-codamol

2、按藥理作用選藥

第七十頁(yè)，共131頁(yè)。根據(jù)癌痛性質(zhì)、原因推行三階梯方法：（1）輕度疼痛：主要選用NSAIDs，醋氨酚、布洛芬等；（2）中度疼痛:可用可待因、氨酚待因、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)新，曲馬朵；（3）嚴(yán)重疼痛:用高效藥嗎啡、哌替啶、美沙酮、埃托啡；3、癌痛的鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)治療：第七十一頁(yè)，共131頁(yè)。4、配伍(pèiwǔ)用藥：（1）兩種以上(yǐshàng)合用：（2）與中樞抑制藥或中樞興奮藥合用：（3）與抗過(guò)敏藥、糖皮質(zhì)激素合用：（4）與中草藥合用。但有些復(fù)方不優(yōu)于單方，且不良反應(yīng)增加。第七十二頁(yè)，共131頁(yè)。5、非處方藥(fēichǔfānɡyào)：NSAIDs的復(fù)方或單方制劑已成為非處方藥，患者(huànzhě)可自行購(gòu)藥。對(duì)非處方藥要求：必須在說(shuō)明書(shū)中將藥品中的成分、作用、用途、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等寫(xiě)清楚。第七十三頁(yè)，共131頁(yè)。6.術(shù)后鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)（1）止痛(zhǐtònɡ)藥物（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:①1,2,6,三磷酸肌醇②膽鹼酯酶抑制劑①均衡鎮(zhèn)痛⑥

超前鎮(zhèn)痛②病人自控鎮(zhèn)痛術(shù)③恒速靜脈輸液泵

④硬膜外給藥⑤體腔內(nèi)給藥第七十四頁(yè)，共131頁(yè)。是一種抗炎鎮(zhèn)痛藥，可抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物PG和白三烯B4的生成。因不影響正常組織(zǔzhī)內(nèi)花生四烯酸代謝，故減少了副作用的發(fā)生，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果明顯，且可以持續(xù)數(shù)日。①1,2,6,三磷酸肌醇（1）止痛(zhǐtònɡ)藥物第七十五頁(yè)，共131頁(yè)。

②膽鹼酯酶抑制劑（1）止痛(zhǐtònɡ)藥物研究發(fā)現(xiàn)：乙酰膽鹼作用于傷害感受器上的M1、M2受體，使末梢神經(jīng)超極化，減少傷害刺激的傳導(dǎo),產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。最近研究證實(shí)(zhèngshí)：脊髓中存在M受體，硬膜外使用膽鹼酯酶抑制劑，可產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)痛作用。新斯的明注入關(guān)節(jié)腔可產(chǎn)生滿意的止痛效果。第七十六頁(yè)，共131頁(yè)。①均衡(jūnhéng)鎮(zhèn)痛（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:通過(guò)聯(lián)合用藥和經(jīng)多途徑給藥，使藥物作用于不同的部位(bùwèi)和水平，產(chǎn)生相互協(xié)同作用，在減少劑量和副作用的同時(shí)達(dá)到滿意的止痛效果，稱為均衡鎮(zhèn)痛。如：硬膜外使用嗎啡、丁哌卡因、腎上腺素，并加入小劑量氯胺酮，止痛效果良好。第七十七頁(yè)，共131頁(yè)。是用計(jì)算機(jī)化的注射泵經(jīng)不同(bùtónɡ)途徑（靜脈，硬膜外和腦室）給藥，來(lái)達(dá)到病人自我控制給藥的新技術(shù)。其最大優(yōu)點(diǎn)是可以做到用藥劑量個(gè)體化、術(shù)后止痛效果好，且很少發(fā)生呼吸抑制。（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:②病人自控(zìkònɡ)鎮(zhèn)痛術(shù)：第七十八頁(yè)，共131頁(yè)。據(jù)病人術(shù)后疼痛強(qiáng)度變化，調(diào)節(jié)藥物輸入速度，使止痛藥的血藥濃度保持(bǎochí)在恒定的水平，從而達(dá)到最佳止痛效果。（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:③恒速靜脈(jìngmài)輸液泵：第七十九頁(yè)，共131頁(yè)。阿片類藥物硬膜外應(yīng)用(yìngyòng)，既能在脊髓水平阻斷傷害性刺激，又能激活內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。近年來(lái)多采用阿片類藥物與局麻藥、NSAID等聯(lián)合應(yīng)用(yìngyòng)，作用于不同的部位和水平，起“均衡鎮(zhèn)痛”的作用。（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:④

硬膜外給藥:第八十頁(yè)，共131頁(yè)。胸膜間阻滯（IPB）：對(duì)開(kāi)胸術(shù)和上腹部手術(shù)的病人在胸膜間注入一定量局麻藥，產(chǎn)生胸壁神經(jīng)阻滯,可收到良好(liánghǎo)止痛效果。膝關(guān)節(jié)手術(shù)中在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入新斯的明或小劑量嗎啡，也可起到明顯止痛作用。（2）止痛(zhǐtònɡ)藥物給藥方法:⑤體腔(tǐqiāng)內(nèi)給藥：第八十一頁(yè)，共131頁(yè)。

超前鎮(zhèn)痛可防止外周和中樞痛敏化形成，減輕術(shù)后疼痛。目前采用的方法包括:A.區(qū)域阻滯B.預(yù)先(yùxiān)應(yīng)用NSAIDC.預(yù)行應(yīng)用中樞抑制藥如阿片類藥D.采用聯(lián)合鎮(zhèn)痛措施（2）止痛藥物(yàowù)給藥方法:⑥超前鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)第八十二頁(yè)，共131頁(yè)。長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)疼痛的病因、病理認(rèn)識(shí)浮淺。因此，大部分病的治療仍很困難，必須長(zhǎng)期大劑量(jìliàng)用藥。經(jīng)30多年的努力，對(duì)感覺(jué)通路有了深刻認(rèn)識(shí)，以疼痛產(chǎn)生機(jī)制為靶目標(biāo)，開(kāi)發(fā)出一批新型鎮(zhèn)痛劑，現(xiàn)將新藥開(kāi)發(fā)思路介紹如下：四、鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展

第八十三頁(yè)，共131頁(yè)。1、抑制(yìzhì)激肽受體2、抑制(yìzhì)環(huán)氧化酶3、抑制(yìzhì)NO合酶4、辣椒素衍生物5、拮抗速激肽受體6、拮抗興奮性氨基酸受體7、激動(dòng)煙堿受體鎮(zhèn)痛藥的作用(zuòyòng)靶點(diǎn)四、鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展第八十四頁(yè)，共131頁(yè)。1、激肽受體抑制劑★激肽產(chǎn)生于受損組織或創(chuàng)傷局部，尤其是炎癥期。它們不僅是一種(yīzhǒnɡ)致痛原，且增加人體對(duì)疼痛的感受力和時(shí)程。★研究最多的是緩激肽(bradykinin)和胰激肽(kallidin)，兩者均先作用于，它們的活性代謝物激動(dòng)B1受體致痛，兩種受體的基因已被克隆，并證實(shí)屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族。其致痛機(jī)制如下：第八十五頁(yè)，共131頁(yè)。緩激肽致痛機(jī)制(jīzhì)緩激肽磷脂酶蛋白激酶Ｃ緩激肽活化(huóhuà)激動(dòng)(jīdòng)Ｂ2受體感覺(jué)神經(jīng)去極化增加細(xì)胞膜對(duì)Ｎａ+的傳導(dǎo)疼痛反應(yīng)Ｂ2受體為靶位，緩激肽的肽結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，尋找選擇性Ｂ2受體拮抗劑。第八十六頁(yè)，共131頁(yè)?！镒钣邢Ｍ氖荋OE140，它是一種高效、長(zhǎng)效的緩激肽拮抗劑。★近來(lái)發(fā)現(xiàn)在炎癥期，隨著痛敏增加(zēngjiā)，Ｂ1受體上調(diào)。因此，Ｂ1受體拮抗劑如亮氨酸8des、Arg9緩激肽也可作為鎮(zhèn)痛劑。Ｂ2受體拮抗劑開(kāi)發(fā)(kāifā)現(xiàn)狀第八十七頁(yè)，共131頁(yè)。抑制環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)可產(chǎn)生(chǎnshēng)抗炎作用。1991年發(fā)現(xiàn)COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。可保護(hù)胃腸粘膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力(zǔlì)調(diào)節(jié)腎血流量分布COX-1的功能(gōngnéng)2、環(huán)氧化酶抑制劑第八十八頁(yè)，共131頁(yè)。COX-2的功能(gōngnéng)催化花生(huāshēnɡ)四烯酸(arachidonicacid，AA)加氧生成前列腺素(prostaglandins，PGs)2、環(huán)氧化酶抑制劑第八十九頁(yè)，共131頁(yè)。NSAID對(duì)COX的影響(yǐngxiǎng)★非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林等，抑制COX1大于COX2，故不良反應(yīng)嚴(yán)重?！飳?duì)COX1和COX2的等效劑：有雙氯芬酸、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬。它們致潰瘍作用(zuòyòng)小于阿司匹林，說(shuō)明其抑制COX2較阿司匹林更強(qiáng)。第九十頁(yè)，共131頁(yè)?！镞x擇性COX2抑制劑：尼美舒利(nimesulide1985年上市(shàngshì)，國(guó)產(chǎn)品名為“尼蒙舒”)美洛昔康(meloxicam,1999年上市(shàngshì))氯諾昔康(lornoxicam)NSAID對(duì)COX的影響(yǐngxiǎng)第九十一頁(yè)，共131頁(yè)。NSAID對(duì)COX的影響(yǐngxiǎng)★尼美舒利：解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛作用(ED50)較對(duì)乙酰氨基酚強(qiáng)200倍，是阿司匹林的25倍，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。★美洛昔康、氯諾昔康：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，兩藥均比NSAID的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕。第九十二頁(yè)，共131頁(yè)?！镫p氯芬酸★可使傷害感受器下調(diào)而產(chǎn)生抗痛敏作用(zuòyòng)?！镄陆l(fā)現(xiàn)，其作用(zuòyòng)機(jī)制與抑制ＰＧ合成無(wú)關(guān)，可能是涉及NOcGMP系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)為今后開(kāi)發(fā)既能有效地逆轉(zhuǎn)疼痛感受器的敏感性，而又不抑制ＰＧ合成的NSAID開(kāi)辟了新的途徑。NSAID對(duì)COX的影響(yǐngxiǎng)第九十三頁(yè)，共131頁(yè)。3、NO合酶抑制劑NO致痛機(jī)制減少(jiǎnshǎo)明星分子Ｌ-精氨酸NO合酶(NOS)

NO增加(zēngjiā)cGMP水平生物(shēngwù)效應(yīng)（致痛）NO合酶抑制劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用降低cGMP水平第九十四頁(yè)，共131頁(yè)。NOS（nitricoxidesynthase）構(gòu)成(gòuchéng)酶（cNOS）誘導(dǎo)酶（iNOS）

酶的活性依賴于Ｃa2+和調(diào)鈣蛋白酶的活性不依賴于Ｃa2+

－調(diào)鈣蛋白主要(zhǔyào)存在于神經(jīng)元和其它組織存在(cúnzài)于內(nèi)皮細(xì)胞的稱eNOS存在于腦細(xì)胞的稱為nNOS存在于內(nèi)臟感覺(jué)神經(jīng)節(jié)和脊髓痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢的小辣椒素細(xì)胞中，說(shuō)明NO在中樞和外周的痛覺(jué)感受中發(fā)揮同樣重要的作用第九十五頁(yè)，共131頁(yè)?！锘冢?精氨酸結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)了一系列NOS抑制劑，主要是胍基取代衍生物如：LNG硝基(xiāojī)精氨酸甲酯LNG單甲基精氨酸7–硝基(xiāojī)吲唑(indazol)★7-硝基(xiāojī)吲唑是最新報(bào)告的選擇性nNOS抑制劑。小鼠試驗(yàn)證實(shí)，此藥僅有抗痛作用，而對(duì)血壓，血管平滑肌無(wú)影響。NOS（nitricoxidesynthase）第九十六頁(yè)，共131頁(yè)?！镒饔?zuòyòng)機(jī)制：因鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)可被阿片受體拮抗劑所逆轉(zhuǎn)，可能是發(fā)揮內(nèi)源性阿片樣作用(zuòyòng)。此外，L-精氨酸還可增強(qiáng)阿片的鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)。★總之，開(kāi)發(fā)選擇更高的nNOS抑制劑，不僅對(duì)闡明ＮＯ在疼痛感覺(jué)中的作用(zuòyòng)，而且對(duì)臨床治療具有重要意義。NitricoxidesynthaseInhibitors第九十七頁(yè)，共131頁(yè)。辣椒素是從胡椒中提取的一種辛辣物質(zhì)?！镄┝?jìliàng)：產(chǎn)生快速抗痛覺(jué)感受的作用?！锎髣┝?jìliàng)：對(duì)動(dòng)物的Ｃ型無(wú)髓鞘纖維產(chǎn)生神經(jīng)毒作用?！锔髣┝?jìliàng)：可恒定而持久地提高痛閾。鎮(zhèn)痛機(jī)制不清，可能與下列因素有關(guān)：

4、辣椒素衍生物

Theramificationofcapsaicin第九十八頁(yè)，共131頁(yè)。辣椒素的抗痛機(jī)制(jīzhì)辣椒素使電壓(diànyā)依賴性鈣通道閘門(mén)失活減少(jiǎnshǎo)鈣離子內(nèi)流減少神經(jīng)遞質(zhì)、致炎物質(zhì)釋放產(chǎn)生鎮(zhèn)痛與消炎作用(2ｈ～4ｈ)第九十九頁(yè)，共131頁(yè)。較高劑量辣椒素鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)消炎作用機(jī)制除與上述痛覺(jué)傳導(dǎo)阻滯有關(guān)外，可能涉及受體的脫敏，或兩者均有。目前用辣椒素的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑辣椒平(capsazepine)試驗(yàn)，證明辣椒素可能作用于感覺(jué)神經(jīng)的一種特殊受體。辣椒素的抗痛機(jī)制(jīzhì)第一百頁(yè)，共131頁(yè)。辣椒素的開(kāi)發(fā)(kāifā)現(xiàn)狀★目前，辣椒素霜已局部(júbù)應(yīng)用緩解乳房切除后疼痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良性疼痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹性疼痛、骨關(guān)節(jié)痛及三叉神經(jīng)痛等。★因其燒灼感和刺激性而限制了應(yīng)用?！锬壳胺蛛x產(chǎn)物有Nuvanil(NE21610)和0.05%～0.075%辣椒素霜?jiǎng)５谝话倭阋豁?yè)，共131頁(yè)?！锼偌る?tachykinin)：是一類神經(jīng)肽，包括Ｐ物質(zhì)、神經(jīng)激肽Ａ和神經(jīng)激肽Ｂ。通過(guò)激動(dòng)速激肽受體（NK1、NK2、NK3）產(chǎn)生效應(yīng)。★Ｐ物質(zhì)通過(guò)NK1受體介導(dǎo)慢性(mànxìng)炎性痛敏，神經(jīng)激肽Ａ通過(guò)NK2受體介導(dǎo)急性痛覺(jué)感受。5、速激肽受體拮抗劑第一百零二頁(yè)，共131頁(yè)。Ｐ物質(zhì)(wùzhì)的作用Ｐ物質(zhì)（位于(wèiyú)感覺(jué)神經(jīng)）從脊髓背角(bèijiǎo)表層的中樞神經(jīng)末梢釋放直接使背角神經(jīng)去極化增強(qiáng)N甲基D天冬氨酸(NMDA)的反應(yīng)性傳遞痛覺(jué)感受信息，或通過(guò)“上揚(yáng)”致痛第一百零三頁(yè)，共131頁(yè)。★“上揚(yáng)”(windup)現(xiàn)象：當(dāng)反復(fù)刺激Ｃ纖維，Ｐ物質(zhì)增加，背角神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，形成痛覺(jué)放大的正反饋，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏狀態(tài)持續(xù)存在，稱“上揚(yáng)”(windup)現(xiàn)象。★抑制痛覺(jué)感受信息傳遞(chuándì)和“上揚(yáng)”現(xiàn)象可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Ｐ物質(zhì)(wùzhì)的作用第一百零四頁(yè)，共131頁(yè)。開(kāi)發(fā)(kāifā)現(xiàn)狀★肽類NK1受體拮抗劑:Men-10376L-659874可抑制痛覺(jué)感受信息傳遞(chuándì)和“上揚(yáng)”現(xiàn)象產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。NK1拮抗劑對(duì)急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用不及NK2拮抗劑。第一百零五頁(yè)，共131頁(yè)?！锓请念怤K受體拮抗劑：如ＳＲ48968，ＣＰ96345等，在慢性痛敏模型中，顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用?？梢灶A(yù)期，非肽類速激肽拮抗劑將成為一類(yīlèi)新型、口服的中樞鎮(zhèn)痛劑。此外，速激肽受體拮抗劑在鎮(zhèn)咳、止吐等方面也有良好的開(kāi)發(fā)前景。開(kāi)發(fā)(kāifā)現(xiàn)狀第一百零六頁(yè)，共131頁(yè)?！锱d奮性氨基酸(EAA)，尤其是谷氨酸(glutamate)，在脊髓背角痛覺(jué)感受信息(xìnxī)傳遞中起著關(guān)鍵作用。是感覺(jué)神經(jīng)纖維的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一。★因此，EAA拮抗劑的研究，已成為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥的最新目標(biāo)。6、興奮性氨基酸受體拮抗劑第一百零七頁(yè)，共131頁(yè)。6、興奮性氨基酸受體拮抗劑當(dāng)有傷害性刺激(cìjī)時(shí)Ｃ纖維(xiānwéi)釋放EAA刺痛(cìtònɡ)、搔抓EAA受體拮抗劑抑制上述反應(yīng)致痛機(jī)制當(dāng)鞘內(nèi)注射EAA時(shí)誘導(dǎo)行為反應(yīng)產(chǎn)生疼痛第一百零八頁(yè)，共131頁(yè)。NMDA受體拮抗劑地佐環(huán)平(dizocilpine)DAP5、CPP美金剛（memantine)在動(dòng)物持續(xù)性痛敏和神經(jīng)性疼痛模型(móxíng)中，可抑制“上揚(yáng)”現(xiàn)象而顯示鎮(zhèn)痛作用。但不足之處是在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)，伴有共濟(jì)失調(diào)、精神行為失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。6、興奮性氨基酸受體拮抗劑第一百零九頁(yè)，共131頁(yè)。★20世紀(jì)30年代，人們發(fā)現(xiàn)煙堿具有鎮(zhèn)痛作用。但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量煙堿才產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并且鎮(zhèn)痛作用弱，持續(xù)時(shí)間短。★70年代，JohnDaly等從厄瓜多爾樹(shù)蛙皮膚中提取出含有(hányǒu)鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)，稱之為蛙皮素(epibatidine)。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑第一百一十頁(yè)，共131頁(yè)。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑★1992年，采用小鼠熱板法觀察了蛙皮素(epibatidine)的鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用，發(fā)現(xiàn)具有非常強(qiáng)的鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用，其鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)效能與嗎啡相當(dāng)，而鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)效價(jià)比嗎啡強(qiáng)200多倍?！镏档米⒁獾氖峭芷に氐逆?zhèn)痛(zhèntònɡ)作用不能被納洛酮所對(duì)抗，而可以被非競(jìng)爭(zhēng)性煙堿受體阻斷劑美加明所對(duì)抗。第一百一十一頁(yè)，共131頁(yè)?！锖髞?lái)在體外的功能實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蛙皮素是一種強(qiáng)煙堿受體激動(dòng)劑，但毒性很大，不適合于臨床用藥?！?998年，Abbott實(shí)驗(yàn)室篩選(shāixuǎn)獲得ABT-594，其鎮(zhèn)痛效能與蛙皮素相當(dāng)，副作用顯著低于后者。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑第一百一十二頁(yè)，共131頁(yè)。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑ABT-594在嚙齒類動(dòng)物的急性、持續(xù)性或神經(jīng)病理性等多種疼痛模型上都表現(xiàn)(biǎoxiàn)出強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。對(duì)煙堿受體亞型的選擇性明顯高于蛙皮素。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ABT594表現(xiàn)(biǎoxiàn)出來(lái)的低副作用與它對(duì)煙堿受體亞型具有選擇性有關(guān)。第一百一十三頁(yè)，共131頁(yè)。★例如，在小鼠實(shí)驗(yàn)中,ABT594產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用劑量與致死劑量的距離比蛙皮素大5倍。盡管ABT594比蛙皮素具有更高的煙堿受體亞型選擇性，但是(dànshì)它仍然稱不上是“選擇性煙堿受體亞型激動(dòng)劑”。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑第一百一十四頁(yè)，共131頁(yè)。7、煙堿(yānjiǎn)受體激動(dòng)劑★到目前為止,脊椎動(dòng)物上已經(jīng)確定煙堿受體有8種α亞基(α2～α9)和3種β亞基(β2～β4)。★由于目前還不能最終確定在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用或毒副作用中分別是哪些煙堿受體亞型發(fā)揮著作用，因此在開(kāi)發(fā)合成第二代化合物前，對(duì)煙堿受體激動(dòng)劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制還需進(jìn)行廣泛深入(shēnrù)的研究。第一百一十五頁(yè)，共131頁(yè)。發(fā)展中的神經(jīng)痛治療(zhìliáo)藥包括：1．N型電壓(diànyā)敏感性鈣通道阻滯劑；2．神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體拮抗劑；3．腺苷激酶抑制劑；4．P物質(zhì)NKl受體拮抗劑；5．大麻醇CBl受體激動(dòng)劑；6．其它：(1)內(nèi)皮素受體拮抗劑：(2)丙戊茶堿(propentofyline)第一百一十六頁(yè)，共131頁(yè)。第一百一十七頁(yè)，共131頁(yè)。目前，治療神經(jīng)源性疼痛的主要藥物都屬于老藥新用。近年來(lái)，以N型電壓敏感鈣離子通道、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、腺苷激酶、P物質(zhì)NKl受體和大麻(dàmá)醇CBl受體為靶點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)源性疼痛治療藥物的研究亦有很大進(jìn)展。三、發(fā)展(fāzhǎn)中的神經(jīng)痛治療藥第一百一十八頁(yè)，共131頁(yè)。發(fā)展中的神經(jīng)痛治療(zhìliáo)藥包括：1．N型電壓敏感性鈣通道阻滯劑；2．神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體拮抗劑；