2010IDSA-中性粒胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實(shí)踐指南

PAGEPAGE2IDSA指南中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實(shí)踐指南：美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)2010年更新AlisonG.Freifeld,1EricJ.Bow,9KentA.Sepkowitz,2MichaelJ.Boeckh,4JamesI.Ito,5CraigA.Mullen,3IssamI.Raad,6KennethV.Rolston,6Jo-AnneH.Young,7andJohnR.Wingard81DepartmentofMedicine,UniversityofNebraskaMedicalCenter,Omaha,Nebraska;2DepartmentofMedicine,MemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork;3DepartmentofPediatrics,UniversityofRochesterMedicalCenter,Rochester,NewYork;4VaccineandInfectiousDiseaseDivision,FredHutchinsonCancerResearch,Seattle,Washington;5DivisionofInfectiousDiseases,CityofHopeNationalMedicalCenter,Duarte,California;6DepartmentofInfectiousDiseases,InfectionControlandEmployeeHealth,TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,Texas;7DepartmentofMedicine,UniversityofMinnesota,Minneapolis,Minnesota;8DivisionofHematology/Oncology,UniversityofFlorida,Gainesville,Florida;and9DepartmentsofMedicalMicrobiologyandInternalMedicine,theUniversityofManitoba,andInfectionControlServices,CancerCareManitoba,Winnipeg,Manitoba,Canada本文更新和擴(kuò)展了1997年首次發(fā)表，并于2002年第一次更新的美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少指南。其目的是用于指導(dǎo)化療引起的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者的抗菌藥物使用?？咕幬镅邪l(fā)技術(shù)、臨床試驗(yàn)結(jié)果和大量臨床經(jīng)驗(yàn)的最新進(jìn)展對(duì)指南更新提出了方法和建議。作為對(duì)以前2002年指南的更迭，我們對(duì)最有可能從抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒預(yù)防中獲益的腫瘤患者人群制訂了更為明確的定義。而且，根據(jù)表現(xiàn)出的癥狀和體征、潛在腫瘤、治療類(lèi)型和合并疾病，將中性粒細(xì)胞減少患者分為高危或低危感染已成為必不可少的治療流程。推薦將危險(xiǎn)分層作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的治療起點(diǎn)。此外，盡管治療流程仍在不斷發(fā)展，但侵襲性真菌感染的早期檢測(cè)還是引起了有關(guān)經(jīng)驗(yàn)性或先發(fā)性抗真菌治療合理使用方面的爭(zhēng)論。立即經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的適應(yīng)證沒(méi)有變化。以發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無(wú)誤地接受針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原菌的抗菌治療，這種作法仍然正確。最后，我們要指出的是，所有專(zhuān)家組成員均來(lái)自于美國(guó)和加拿大的各個(gè)機(jī)構(gòu)；因此，這些指南是在北美實(shí)踐背景下制訂的。一些建議可能不適用于可用抗菌藥物、主要病原菌及/或醫(yī)療相關(guān)經(jīng)濟(jì)狀況存在差異的北美以外地區(qū)。不論場(chǎng)所如何，保持臨床警覺(jué)和立即治療都是治療發(fā)熱和/或感染中性粒細(xì)胞減少患者的通用方法Received29October2010;accepted17November2010.Correspondence:AlisonG.Freifeld,MD,ImmunocompromisedHostProgram,DeptofMedicine,UniversityofNebraskaMedicalCenter,-5400(afreifeld@).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93?TheAuthor2011.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.ForPermissions,pleasee-mail:journals.permissions@.1058-4838/2011/524-0001$37.00DOI:10.1093/cid/cir073概述化療引起中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在性感染存在的唯一征象，因?yàn)檠装Y的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不再明顯。醫(yī)生必須清醒地知道，中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)熱患者的感染危險(xiǎn)、診斷方法和所需的抗菌治療。隨著時(shí)間的推移，在過(guò)去四十年中，發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少、感染預(yù)防、診斷及治療流程也相應(yīng)地隨著臨床證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)而被予以制訂、指導(dǎo)和修改。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少指南旨在為不斷發(fā)展的流程提供合理的總結(jié)。下面是2010年指南更新的推薦總結(jié)。有關(guān)方法、背景和支持各個(gè)推薦的證據(jù)總結(jié)，詳細(xì)描述見(jiàn)指南全文。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者評(píng)估及治療指南推薦Ⅰ.危險(xiǎn)評(píng)估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低?；颊叩淖R(shí)別推薦1.應(yīng)對(duì)有發(fā)熱表現(xiàn)者進(jìn)行嚴(yán)重感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)評(píng)估（A-Ⅱ）。危險(xiǎn)評(píng)估可確定經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療類(lèi)型（口服或靜脈給藥）、治療場(chǎng)所（住院或門(mén)診）和抗菌治療療程（A-Ⅱ）。2.大多數(shù)專(zhuān)家把有預(yù)期較長(zhǎng)（時(shí)間＞7天）及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（接受細(xì)胞毒性化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值[ANC]≤100細(xì)胞/mm3）和/或明顯的內(nèi)科合并病，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認(rèn)定為高?；颊?。這類(lèi)患者應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。3.低?；颊?，包括預(yù)期較短（時(shí)間≤7天）的中性粒細(xì)胞減少，或無(wú)及少有合并病者，適合口服經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。4.正式的危險(xiǎn)分類(lèi)可使用多國(guó)癌癥支持治療學(xué)會(huì)（MASCC）評(píng)分系統(tǒng)（B-Ⅰ）。ⅰ.高危患者M(jìn)ASCC評(píng)分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC評(píng)分或臨床標(biāo)準(zhǔn)確定為高危的患者，如果還未住院，應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療（B-Ⅰ）。ⅱ.低?；颊進(jìn)ASCC評(píng)分≥21（B-Ⅰ）?？诜?或門(mén)診經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療適用于仔細(xì)選擇的低?；颊撸˙-Ⅰ）。Ⅱ.初次評(píng)估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)推薦5.實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括含有白細(xì)胞分類(lèi)和血小板數(shù)量的完整血細(xì)胞（CBC）計(jì)數(shù)；血漿肌酐和尿素氮水平測(cè)定；電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測(cè)定（A-Ⅲ）。6.推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同時(shí)采集自外周靜脈區(qū)；如果無(wú)CVC，應(yīng)送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查（A-Ⅲ）。對(duì)于體重＜40kg的患者，血培養(yǎng)量應(yīng)限制在＜1%總血量（通常約為70mL/kg）（C-Ⅲ）。7.如有臨床指征，應(yīng)取得來(lái)自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標(biāo)本（A-Ⅲ）。8.胸片檢查適合于有呼吸道癥狀或體征的患者（A-Ⅲ）。Ⅲ.適合經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者及其治療場(chǎng)所推薦一般人群9.高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療；推薦單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類(lèi)（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?，或哌拉西林-三唑巴坦治療（A-Ⅰ）。也可在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、和/或萬(wàn)古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥時(shí)的治療（B-Ⅲ）。10.不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽(yáng)性球菌活性藥物）作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少時(shí)標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌治療方案的一部分（A-Ⅰ）。有特定臨床指征，包括疑為導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、肺炎、或血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用這些藥物。11.對(duì)于有下列抗菌素耐藥微生物感染危險(xiǎn)的患者，尤其是患者病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性疑為耐藥細(xì)菌感染時(shí)，可以考慮修改初始的經(jīng)驗(yàn)性治療（B-Ⅲ）。這些耐藥微生物包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的革蘭氏陰性細(xì)菌和產(chǎn)生碳青霉烯酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）在內(nèi)的微生物。危險(xiǎn)因素包括以前發(fā)生過(guò)感染或有微生物定植及在流行高發(fā)醫(yī)院接受治療。MSRA：考慮早期加用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-Ⅲ）。VRE：考慮早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-Ⅲ）。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)（B-Ⅲ）。KPCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素-黏菌素或替加環(huán)素（C-Ⅲ）。12.大多數(shù)青霉素過(guò)敏患者可耐受頭孢菌素類(lèi)，但有速發(fā)型超敏反應(yīng)史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應(yīng)予以聯(lián)合用藥，例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素，或氨曲南聯(lián)合萬(wàn)古霉素，且應(yīng)避免應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)（A-Ⅲ）。13.應(yīng)對(duì)有新發(fā)癥狀或體征提示為感染的無(wú)發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行評(píng)估，并將其按高危患者予以對(duì)待（B-Ⅲ）。14.低危患者應(yīng)在門(mén)診或住院處接受初始口服或靜脈經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療；如果符合特定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，可將其改為門(mén)診口服或靜脈治療（A-Ⅰ）。ⅰ.口服經(jīng)驗(yàn)性治療推薦環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸（A-Ⅰ）。其他口服藥物，包括左氧氟沙星，或單用環(huán)丙沙星，或環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素研究較少，但經(jīng)常使用（B-Ⅲ）。ⅱ.接受氟喹諾酮預(yù)防的患者不應(yīng)再使用氟喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行口服經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅲ）。.有持續(xù)性發(fā)熱或感染惡化的癥狀體征者需再次住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間（A-Ⅲ）。Ⅳ.發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法推薦15.更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行（A-Ⅱ）。16.極少需要對(duì)病情穩(wěn)定但有無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進(jìn)行初始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性更換。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物（A-Ⅰ）。17.已證實(shí)的臨床和/或微生物感染應(yīng)接受適合于感染部位和對(duì)所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A-Ⅰ）。18.如果首先應(yīng)用萬(wàn)古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽(yáng)性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性微生物感染證據(jù)時(shí)應(yīng)予給藥2天后停用（A-Ⅱ）。19.中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽(yáng)性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物（A-Ⅲ）。20.初始靜脈或口服應(yīng)用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡(jiǎn)化其治療方法（A-Ⅰ）。ⅰ.如果患者病情穩(wěn)定且胃腸道吸收良好，可以將抗菌藥物由靜脈應(yīng)用改為口服用藥（A-Ⅰ）。ⅱ.只要確保每天有適當(dāng)?shù)碾S訪(fǎng)時(shí)間，符合低危標(biāo)準(zhǔn)的住院患者可轉(zhuǎn)為門(mén)診靜脈或口服抗菌素治療（B-Ⅲ）。如果發(fā)熱持續(xù)或于門(mén)診治療48小時(shí)后再發(fā)，建議再次住院，按高?；颊哌M(jìn)行治療（A-Ⅲ）。21.對(duì)有持續(xù)性發(fā)熱、接受4－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌覆蓋（A-Ⅱ）。Ⅴ.經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程推薦22.對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直至ANC≥500細(xì)胞/mm3），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長(zhǎng)（B-Ⅲ）。23.對(duì)無(wú)法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點(diǎn)是ANC增加超過(guò)500細(xì)胞/mm3（B-Ⅱ）。24.另外，如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)（C-Ⅲ）。Ⅵ.抗菌藥物預(yù)防給藥的時(shí)機(jī)及用藥種類(lèi)推薦25.對(duì)預(yù)期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)及嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（ANC≤100細(xì)胞/mm3超過(guò)7天）高?；颊?，考慮氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性用藥（B-Ⅰ）。對(duì)左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的評(píng)估最為全面，認(rèn)為二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相關(guān)的侵襲性草綠色鏈球菌感染危險(xiǎn)增加的情形。推薦制訂革蘭氏陰性桿菌氟喹諾酮耐藥進(jìn)展的系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)對(duì)策（A-Ⅱ）。26.通常不推薦氟喹諾酮預(yù)防性用藥中加用抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性藥物（A-Ⅰ）。27.對(duì)于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的低?；颊?，不推薦預(yù)防性抗菌用藥（A-Ⅲ）。Ⅶ.經(jīng)驗(yàn)性或先發(fā)性應(yīng)用抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類(lèi)推薦高危28.對(duì)于應(yīng)用抗菌素4－7天后仍有持續(xù)性或反復(fù)發(fā)熱的患者，以及中性粒細(xì)胞減少總時(shí)間預(yù)期＞7天者，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療及進(jìn)行侵襲性真菌感染的調(diào)查（A-Ⅰ）。對(duì)于已經(jīng)接受預(yù)防性抗真菌用藥的患者，現(xiàn)有資料不足以推薦特別的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物，但可以考慮換用另外一種不同種類(lèi)的抗真菌藥物靜脈給藥（B-Ⅲ）。29.對(duì)于高危中性粒細(xì)胞減少的亞組患者，可先發(fā)性應(yīng)用抗真菌治療來(lái)替代經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。應(yīng)用廣譜抗菌素治療4－7天后仍發(fā)熱但病情穩(wěn)定，無(wú)真菌感染的臨床或胸部、鼻竇CT征象，有侵襲性真菌感染血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果陰性證據(jù)，且未從身體任一部位檢出真菌（例如念珠菌和曲霉菌）的患者，可以停用抗真菌藥物（B-Ⅱ）。如果發(fā)現(xiàn)可能有侵襲性真菌感染的這些征象時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用抗真菌治療。低危30.低危患者的侵襲性真菌感染發(fā)生危險(xiǎn)低，因此不推薦常規(guī)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（A-Ⅲ）。Ⅷ.預(yù)防性抗真菌用藥的給藥時(shí)機(jī)及用藥種類(lèi)推薦高危31.抗念珠菌感染預(yù)防給藥推薦用于侵襲性念珠菌感染危險(xiǎn)高的患者人群，例如異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者、因急性白血病接受密集緩解-誘導(dǎo)或解救-誘導(dǎo)化療患者（A-Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈都是可選用藥。32.對(duì)于≥13歲、正接受密集化療、不預(yù)防用藥侵襲性曲霉菌感染發(fā)生危險(xiǎn)高的急性髓樣白血?。ˋML）或骨髓異常增生綜合征（MDS）選定患者，應(yīng)考慮使用泊沙康唑作為抗侵襲性曲霉菌感染的預(yù)防用藥（B-Ⅰ）。33.移植前異體或自體移植受者抗曲霉菌感染預(yù)防用藥的有效性還未被證明。然而，對(duì)于以前發(fā)生過(guò)侵襲性曲霉菌感染（A-Ⅲ），預(yù)期中性粒細(xì)胞減少持續(xù)至少2周（C-Ⅲ），或就在HSCT前有較長(zhǎng)時(shí)間的中性粒細(xì)胞減少（C-Ⅲ）患者，推薦應(yīng)用抗霉菌活性藥物。低危34.預(yù)防性抗真菌用藥不推薦用于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的患者（A-Ⅲ）。Ⅸ.預(yù)防性抗病毒治療的作用及病毒感染所需的抗病毒治療推薦35.行異體HSCT或白血病誘導(dǎo)治療的單純皰疹病毒（HSV）血清學(xué)陽(yáng)性患者應(yīng)接受阿昔洛韋抗病毒預(yù)防（A-Ⅰ）。36.僅在提示有活動(dòng)性病毒性疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)時(shí)才行HSV或水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染的抗病毒治療（C-Ⅲ）。37.呼吸道病毒檢測(cè)（包括流感、副流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒[RSV]和人類(lèi)偏肺病毒）及胸部X線(xiàn)檢查適用于有上呼吸道癥狀（例如鼻炎）和/或咳嗽的患者（B-Ⅲ）。38.推薦正接受治療的所有腫瘤患者每年接種滅活流感疫苗（A-Ⅱ）。疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)尚未確定，但血清學(xué)反應(yīng)在化療周期（上一次治療后＞7天）或化療開(kāi)始前＞2周間可能為最佳（B-Ⅲ）。39.如果感染毒株敏感，對(duì)流感病毒感染應(yīng)給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療（A-Ⅱ）。在流感暴露或爆發(fā)情形下，有流感樣疾病表現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少患者應(yīng)接受經(jīng)驗(yàn)性治療（C-Ⅲ）。40.不應(yīng)對(duì)有上呼吸道疾病的中性粒細(xì)胞減少患者的RSV感染進(jìn)行常規(guī)治療（B-Ⅲ）。Ⅹ.造血生長(zhǎng)因子（G-CSF或GM-CSF）在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療中的作用推薦41.應(yīng)考慮對(duì)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少預(yù)期危險(xiǎn)≥20%的患者預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（CSFs；也被稱(chēng)為造血生長(zhǎng)因子）（A-Ⅱ）。42.CSFs一般不推薦用于確診的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療（B-Ⅱ）。Ⅺ.中性粒細(xì)胞減少患者導(dǎo)管相關(guān)感染的診斷及治療推薦43.對(duì)同時(shí)取自CVC和靜脈的標(biāo)本所進(jìn)行的定性血培養(yǎng)差異報(bào)警時(shí)間（DTP）＞120分鐘提示有中心靜脈置管相關(guān)血行感染（CLABSI）（A-Ⅱ）。44.對(duì)于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、真菌或分枝桿菌所引起的CLABSI，除全身應(yīng)用抗菌治療至少14天外，建議拔除導(dǎo)管（A-Ⅱ）。拔除導(dǎo)管也推薦用于隧道感染或閥門(mén)皮下囊部位感染、膿毒性血栓形成、心內(nèi)膜炎、伴有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的膿毒癥，或盡管經(jīng)適當(dāng)抗菌素治療≥72小時(shí)應(yīng)有持續(xù)血行感染時(shí)（A-Ⅱ）。45.對(duì)于已確診的由凝固酶陰性葡萄球菌所引起的CLABSI，在使用全身治療時(shí)可以保留導(dǎo)管，抗菌素封管治療用與不用均可（B-Ⅲ）。46.復(fù)雜CLABSI即存在深部組織感染，心內(nèi)膜炎，膿毒性血栓形成（A-Ⅱ），或接受適當(dāng)抗菌治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性菌血癥或真菌血癥＞72小時(shí)的患者，推薦對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期治療（4－6周）（金黃色葡萄球菌A-Ⅱ，其他病原菌C-Ⅲ）。47.CVC置管過(guò)程中的手部衛(wèi)生，提供最大無(wú)菌屏障預(yù)防措施和洗必泰皮膚消毒被推薦用于所有CVC插管操作中（A-Ⅰ）。Ⅻ.治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者時(shí)應(yīng)采取的環(huán)境保護(hù)措施推薦48.手部衛(wèi)生是預(yù)防醫(yī)院感染傳染最為有效的措施（A-Ⅱ）。49.應(yīng)為所有患者提供標(biāo)準(zhǔn)屏障預(yù)防措施，對(duì)有某些癥狀或體征的患者應(yīng)進(jìn)行特異性感染隔離（A-Ⅲ）。50.HSCT受者應(yīng)放置于獨(dú)立（例如單人）病室中（B-Ⅲ）。異體HSCT受者應(yīng)置于>12次換氣/小時(shí)和HEPA過(guò)濾的房間里（A-Ⅲ）。51.植物及干鮮花不允許帶入中性粒細(xì)胞減少住院患者的病房?jī)?nèi)（B-Ⅲ）。52.應(yīng)設(shè)立醫(yī)院工作排除政策，以鼓勵(lì)醫(yī)護(hù)人員（HCWs）報(bào)告其疾病或暴露情況（A-Ⅱ）。簡(jiǎn)介本指南為有中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱腫瘤患者的治療提供了一般方法，并著重于抗菌藥物的治療。它是對(duì)2002年上一次修訂的IDSA文件的更新[1]。發(fā)熱：病因?qū)W及流行病學(xué)化療引起的中性粒細(xì)胞減少常出現(xiàn)發(fā)熱：10%－50%的實(shí)體瘤患者和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個(gè)化療周期時(shí)會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的發(fā)熱[2]。大多數(shù)患者無(wú)感染病因?qū)W證據(jù)。20%－30%的發(fā)熱事件有臨床確診的感染發(fā)生；基于組織的感染常見(jiàn)部位包括腸道、肺和皮膚。所有患者中有10%－25%發(fā)生菌血癥，其中大多數(shù)發(fā)生于長(zhǎng)期或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少情形下（ANC＜100中性粒細(xì)胞/mm3)[3-5]。過(guò)去的四十年來(lái)，從發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中獲取的血液分離物流行病學(xué)譜發(fā)生了大幅波動(dòng)。在二十世紀(jì)六七十年代，細(xì)胞毒性化療剛開(kāi)始起步，這時(shí)以革蘭氏陰性病原菌為主。之后的二十世紀(jì)八九十年代，由于塑料靜脈留置導(dǎo)管的應(yīng)用增多，使得革蘭氏陽(yáng)性菌群經(jīng)此進(jìn)入并定植[1，6]，從而使革蘭氏陽(yáng)性病原菌變得更為普遍（表1）[6-7]。目前，凝固酶陰性葡萄球菌是大多數(shù)中心最常見(jiàn)的血液分離菌株；腸桿菌科（例如腸桿菌屬、大腸桿菌和克雷伯菌屬）和非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（例如銅綠假單胞菌和寡養(yǎng)單胞菌屬）較少被分離出來(lái)。耐藥性革蘭氏陰性菌屬在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中引起的感染數(shù)量不斷增加[5，8－9]。在一些中心，已引起中性粒細(xì)胞減少人群的流行病學(xué)趨勢(shì)轉(zhuǎn)向以革蘭氏陰性病原菌為主[5，8－10]。ESBL基因，主要來(lái)自克雷伯菌屬和大腸桿菌，在β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素廣泛耐藥中起作用[11-12]。這些ESBL病原菌往往只對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物敏感，表1.中性粒細(xì)胞減少患者的常見(jiàn)細(xì)菌病原體常見(jiàn)革蘭氏陽(yáng)性病原菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株腸球菌屬，包括萬(wàn)古霉素耐藥菌株草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌常見(jiàn)革蘭氏陰性病原菌大腸桿菌克雷伯菌屬腸桿菌屬銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌例如亞胺培南或美羅培南。已有產(chǎn)生碳青霉烯酶的克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌分離菌株引起碳青霉烯類(lèi)耐藥感染的報(bào)道[13]。識(shí)別這些耐藥菌屬需要對(duì)生物體特異性抗菌譜進(jìn)行仔細(xì)判讀[5－7]。此外，耐藥革蘭氏陽(yáng)性病原菌，例如MRSA和VRE，已變得越來(lái)越普遍，在一些中心已成為最常見(jiàn)的耐藥菌株，其發(fā)生率分別占到20%和50%稍多些[14-15]。肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌耐青霉素菌株雖少見(jiàn)，但可引起嚴(yán)重感染[16]。在中性粒細(xì)胞減少情形下，引起大多數(shù)血行感染的細(xì)菌病原菌見(jiàn)表1。中性粒細(xì)胞減少早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起；但可見(jiàn)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療第1周后。酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會(huì)引起黏膜表面的淺表感染（例如鵝口瘡）；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障[5]，從而使念珠菌進(jìn)入血液。深部組織念珠菌病，例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見(jiàn)。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒細(xì)胞減少≥2周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染，絕大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，找不到感染部位，也無(wú)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專(zhuān)家組還是推薦對(duì)每位發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后（例如2小時(shí)內(nèi)）立即應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，因?yàn)檫@些患者的感染有可能迅速進(jìn)展。在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者中，快速啟動(dòng)本文所述及的重癥治療路徑可以大幅改善臨床結(jié)局[17]。定義本指南中發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的定義是用于識(shí)別必需開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療患者的一般標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些定義并不是硬性的規(guī)定。患者的臨床變異性要求，臨床判斷在識(shí)別處于中性粒細(xì)胞減少危險(xiǎn)期需要抗菌治療的患者中起著關(guān)鍵性作用，即使那些患者不滿(mǎn)足這些特定的定義。發(fā)熱發(fā)熱是指單次口溫測(cè)定≥38.3℃（101℉），或體溫≥38.0℃（100.4腋溫使用不令人滿(mǎn)意，是因于其不能準(zhǔn)確地反映核心體溫。中性粒細(xì)胞減少期間應(yīng)避免測(cè)定直腸溫度（和直腸檢查），以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周?chē)つず蛙浗M織。中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少是指ANC＜500細(xì)胞/mm3，或以后48小時(shí)預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mm3。術(shù)語(yǔ)“嚴(yán)重的”有時(shí)被用于描述ANC＜100細(xì)胞/mm3的中性粒細(xì)胞減少；需要用血涂片人工計(jì)數(shù)證實(shí)中性粒細(xì)胞減少的程度。術(shù)語(yǔ)“功能性中性粒細(xì)胞減少”是指患者有造血系統(tǒng)惡性腫瘤，這導(dǎo)致循環(huán)血中的中性粒細(xì)胞發(fā)生質(zhì)量缺陷（吞噬及殺滅病原菌能力受損）。這些患者也應(yīng)被認(rèn)為有感染增加風(fēng)險(xiǎn)，盡管其中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)“正?！?。實(shí)踐指南的主要目的旨在幫助醫(yī)師對(duì)有潛在嚴(yán)重感染癥狀和體征的中性粒細(xì)胞減少患者的適當(dāng)治療作出決策[18]。推薦來(lái)自于腫瘤治療臨床試驗(yàn)臨床中經(jīng)反復(fù)檢驗(yàn)的臨床實(shí)踐方案；只要有可能，會(huì)在對(duì)近期科學(xué)出版物和同行評(píng)議信息資料仔細(xì)審核的基礎(chǔ)上對(duì)推薦加以修改。當(dāng)資料不充分，不足以作出循證推薦時(shí)，專(zhuān)家組會(huì)提出基于小組成員共識(shí)基礎(chǔ)之上的指導(dǎo)，這些成員在治療中性粒細(xì)胞減少患者中都有豐富的經(jīng)驗(yàn)。例如，專(zhuān)家組成員建議，無(wú)發(fā)熱但有新發(fā)癥狀和體征提示感染的中性粒細(xì)胞減少患者適合應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間，沒(méi)有特定的藥物或聯(lián)合用藥，也沒(méi)有特定的療程，可以明確地推薦用于所有患者。盡管指南中所列出的推薦通常適用于大多數(shù)臨床情況，但在一些情形下，會(huì)根據(jù)具體情況和當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)資料作出修改。對(duì)于大多數(shù)患者的治療，專(zhuān)家組建議知曉免疫功能低下宿主感染知識(shí)的傳染病專(zhuān)家參與。腫瘤患者接受常規(guī)治療的機(jī)構(gòu)應(yīng)制定并實(shí)施抗生素管理計(jì)劃，以確保適當(dāng)合理地應(yīng)用抗菌素，這也是至關(guān)重要的。當(dāng)前指南的主要變化是對(duì)特定發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者可能發(fā)生的嚴(yán)重感染并發(fā)癥危險(xiǎn)程度有了更為條理的考慮。識(shí)別發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期患者危險(xiǎn)程度上的差異（低危和高危）可對(duì)有關(guān)評(píng)估、治療、治療場(chǎng)所及預(yù)防作出全面的建議。中性粒細(xì)胞減少患者的感染預(yù)防也是本指南的重點(diǎn)。此處有關(guān)細(xì)菌、病毒和真菌的預(yù)防建議反映出專(zhuān)家組對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀。然而，隨著新藥和新給藥方法的出現(xiàn)，預(yù)防方法將會(huì)發(fā)生變化。不管新的方法如何發(fā)展，預(yù)防的中心問(wèn)題仍然未變：必需要在有效的感染預(yù)防和過(guò)度使用抗生素所致的抗生素耐藥風(fēng)險(xiǎn)間取得平衡。最后，本指南包含有關(guān)CVCs置管治療和中性粒細(xì)胞減少患者環(huán)境預(yù)防方面的新章節(jié)。下面是本指南所要解決的12個(gè)臨床問(wèn)題：Ⅰ.危險(xiǎn)評(píng)估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低?；颊叩淖R(shí)別Ⅱ.初次評(píng)估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)Ⅲ.適合中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療及其治療場(chǎng)所Ⅳ.發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法Ⅴ.經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程Ⅵ.抗菌藥物預(yù)防給藥的時(shí)機(jī)及用藥種類(lèi)Ⅶ.經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療的作用及抗真菌用藥種類(lèi)Ⅷ.預(yù)防性或先發(fā)性抗真菌用藥的給藥時(shí)機(jī)及用藥種類(lèi)Ⅸ.預(yù)防性抗病毒治療的作用及中性粒細(xì)胞減少患者呼吸道病毒的診斷與治療Ⅹ.造血生長(zhǎng)因子（G-CSF或GM-CSF）在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少治療中的作用Ⅺ.中性粒細(xì)胞減少患者導(dǎo)管相關(guān)感染的診斷及治療Ⅻ.治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者時(shí)應(yīng)采取的環(huán)境保護(hù)措施方法學(xué)更新專(zhuān)家組組成IDSA標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐指南委員會(huì)再次召集原指南專(zhuān)家組的許多成員，及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者治療方面的其他專(zhuān)家。專(zhuān)家組包括傳染病學(xué)、腫瘤學(xué)和成人及兒童患者HSCT方面的專(zhuān)家。專(zhuān)家組成員被列為本文作者。過(guò)程概述在評(píng)估發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者治療方面的證據(jù)時(shí)，專(zhuān)家組使用證據(jù)水平和分級(jí)的綜合權(quán)重作出推薦（表2）[19]。文獻(xiàn)審核與分析2010年進(jìn)行更新時(shí)，專(zhuān)家組完成了對(duì)2002年以后發(fā)表資料的審核與分析。在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)行計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索。查找2002年至2009年7月間術(shù)語(yǔ)組合為“ANTIBIOTICS”和“FEVER”和“NEUTROPENIA”的英文文獻(xiàn)。在文稿最后準(zhǔn)備階段也將2009年7月后所發(fā)表的資料考慮進(jìn)來(lái)。查找僅限于人類(lèi)研究和專(zhuān)門(mén)的研究設(shè)計(jì)及出版類(lèi)型：臨床試驗(yàn)、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，或?qū)嵺`指南。指南及利益沖突專(zhuān)家組所有成員都必須遵守IDSA的利益沖突政策，要求公開(kāi)可能構(gòu)成實(shí)際、潛在或明顯沖突的任何財(cái)務(wù)或其他利益信息。專(zhuān)家組成員要提供IDSA利益沖突披露聲明，要說(shuō)明與可能受指南頒布影響的藥品開(kāi)發(fā)公司間有無(wú)聯(lián)系。所提供的信息包括職業(yè)、顧問(wèn)、股權(quán)、酬金、研究資金、專(zhuān)家證詞及公司咨詢(xún)委員會(huì)成員。專(zhuān)家組就是否因沖突而限制個(gè)人的作用逐項(xiàng)作出決定。致謝部分列出了可能的利益沖突。未發(fā)現(xiàn)限制性沖突。基于證據(jù)的共識(shí)發(fā)展為完成指南工作，專(zhuān)家組召集電話(huà)會(huì)議＞10次（包括分組來(lái)電），并本人到場(chǎng)參會(huì)1次。電話(huà)會(huì)議目的是討論問(wèn)題、分配寫(xiě)作任務(wù)和推薦定稿。專(zhuān)家組全體成員參與指南草案的準(zhǔn)備和審核。通過(guò)外部同行評(píng)審獲得反饋意見(jiàn)。發(fā)布前，指南經(jīng)IDSA標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐指南委員會(huì)和理事會(huì)審核和批準(zhǔn)。修訂日期每隔一年，專(zhuān)家組主席，聯(lián)絡(luò)顧問(wèn)和標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐指南委員會(huì)主席會(huì)基于對(duì)當(dāng)前文獻(xiàn)的研究，確定是否需要對(duì)指南進(jìn)行更新修訂。如有必要，會(huì)再次召集整個(gè)專(zhuān)家組討論可能的改變。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，專(zhuān)家組會(huì)將修訂的指南推薦給IDSA標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐指南委員會(huì)和理事會(huì)進(jìn)行審核批準(zhǔn)。表2推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量分類(lèi)/分級(jí)定義推薦強(qiáng)度A推薦使用或不使用的證據(jù)充足B推薦使用或不使用的證據(jù)中等C推薦使用或不使用的證據(jù)不足證據(jù)質(zhì)量Ⅰ證據(jù)源于≥1個(gè)恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Ⅱ證據(jù)源于≥1個(gè)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)；隊(duì)列或病例對(duì)照研究（最好＞1個(gè)中心）；多時(shí)間序列；非對(duì)照試驗(yàn)引人注意的結(jié)果Ⅲ證據(jù)源于權(quán)威專(zhuān)家的臨床經(jīng)驗(yàn)，描述性研究，或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告注：摘自［19］.轉(zhuǎn)載經(jīng)加拿大公共工程和政府服務(wù)部許可。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者評(píng)估與治療指南推薦Ⅰ.危險(xiǎn)評(píng)估的作用及發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少高危和低危患者的識(shí)別推薦1.應(yīng)對(duì)有發(fā)熱表現(xiàn)者進(jìn)行嚴(yán)重感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)評(píng)估（A-Ⅱ）。危險(xiǎn)評(píng)估可確定經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療類(lèi)型（口服或靜脈給藥）、治療場(chǎng)所（住院或門(mén)診）和抗菌治療療程（A-Ⅱ）。2.大多數(shù)專(zhuān)家把有預(yù)期較長(zhǎng)（時(shí)間＞7天）及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（接受細(xì)胞毒性化療后ANC≤100細(xì)胞/mm3）和/或明顯的內(nèi)科合并病，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認(rèn)定為高?；颊摺＿@類(lèi)患者應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。3.低?；颊?，包括預(yù)期較短（時(shí)間≤7天）的中性粒細(xì)胞減少，或無(wú)及少有合并病者，適合口服經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。4.正式的危險(xiǎn)分類(lèi)可使用MASCC評(píng)分系統(tǒng)（B-Ⅰ）。ⅰ.高?；颊進(jìn)ASCC評(píng)分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC評(píng)分或臨床標(biāo)準(zhǔn)確定為高危的患者，如果還未住院，應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療（B-Ⅰ）。ⅱ.低?；颊進(jìn)ASCC評(píng)分≥21（B-Ⅰ）?？诜?或門(mén)診經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療適用于仔細(xì)選擇的低?；颊撸˙-Ⅰ）。證據(jù)總結(jié)危險(xiǎn)評(píng)估表現(xiàn)為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的患者可有多種臨床結(jié)果。大多數(shù)接受廣譜經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，且能表現(xiàn)為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的患者可有多種臨床結(jié)果。大多數(shù)接受廣譜經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，且能渡過(guò)這一階段而無(wú)嚴(yán)重事件發(fā)生。少數(shù)患者會(huì)發(fā)生明顯的感染或其他威脅生命的醫(yī)療事件。許多研究試圖把有臨床表現(xiàn)的患者分為高危和低危嚴(yán)重感染并發(fā)癥者。此外，不斷擴(kuò)展的臨床經(jīng)驗(yàn)繼續(xù)為臨床判斷提供信息。如前所述，依臨床專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)，文中術(shù)語(yǔ)“高?！币庵竾?yán)重感染危險(xiǎn)增加的患者。通常，這類(lèi)患者有持續(xù)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，預(yù)期持續(xù)＞1周或病情不穩(wěn)定（例如，有無(wú)法控制的疼痛、精神狀態(tài)的改變，或低血壓），或有明顯的內(nèi)科合并病，例如無(wú)法控制的癌癥、慢性阻塞性肺病、功能狀態(tài)不佳或高齡。高?；颊咭部赏ㄟ^(guò)潛在癌癥（例如急性白血?。┖?或所接受的化療強(qiáng)度（例如急性白血病誘導(dǎo)化療或HSCT）來(lái)加以識(shí)別。而且，選擇從抗菌預(yù)防（參見(jiàn)章節(jié)Ⅵ）中獲益最大的患者，依據(jù)的是這些來(lái)自臨床試驗(yàn)的高危標(biāo)準(zhǔn)[20－41]。在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少情形下，大多數(shù)臨床醫(yī)師（包括專(zhuān)家組成員）使用并了解這一與臨床有關(guān)的“高危”標(biāo)準(zhǔn)。低?；颊吲R床定義為中性粒細(xì)胞減少預(yù)期持續(xù)＜7天，病情穩(wěn)定且無(wú)內(nèi)科合并病者。除這一臨床定義外，MASCC已制訂了危險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃和驗(yàn)證有效的評(píng)分方法，可用來(lái)識(shí)別有低?；蚋呶２l(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者[2，42－44]。MASCC評(píng)分也是確定需要長(zhǎng)期住院，可能適合口服或每日1次靜脈給藥，和/或早期出院在門(mén)診完成抗菌療程患者的一種方法。文中據(jù)MASCC標(biāo)準(zhǔn)定義為危險(xiǎn)增加的患者意指“按MASCC標(biāo)準(zhǔn)為高危。”類(lèi)似的區(qū)別也適用于低?；颊?。MASCC評(píng)分系統(tǒng)是對(duì)包括患者年齡、病史、門(mén)診或住院狀態(tài)、急性臨床體征、存在內(nèi)科合并病及按“疾病負(fù)擔(dān)”評(píng)價(jià)的發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少?lài)?yán)重程度在內(nèi)的危險(xiǎn)因素的加權(quán)求和。低?；颊弑欢x為表3多國(guó)支持治療學(xué)會(huì)癌癥危險(xiǎn)-指數(shù)評(píng)分特征權(quán)重?zé)o或輕微癥狀的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)a5無(wú)低血壓（收縮壓＞90mmHg）5無(wú)慢性阻塞性肺病b4既往無(wú)真菌感染的實(shí)體瘤或造血系統(tǒng)惡性腫瘤c4無(wú)需要胃腸外補(bǔ)液的脫水3中等癥狀的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)a3門(mén)診狀態(tài)3年齡＜60歲2注：最大評(píng)分值為26。摘自[43]。轉(zhuǎn)載經(jīng)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)許可。a發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)是指受發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少階段影響的患者一般臨床狀態(tài)。應(yīng)按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估：無(wú)或輕微癥狀（5分）；中等癥狀（3分）；嚴(yán)重癥狀或垂死（0分）。3分和5分不累加。b慢性阻塞性肺病是指活動(dòng)性慢性支氣管炎、肺氣腫、用力呼氣量減少，有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少表現(xiàn)，需要氧療和/或類(lèi)固醇和/或支氣管擴(kuò)張劑治療。C既往有真菌感染是指有確診過(guò)的真菌感染，或疑為真菌感染接受過(guò)經(jīng)驗(yàn)性治療。累積分?jǐn)?shù)≥12分（表3）。MASCC系統(tǒng)所面臨的主要困難是其主要標(biāo)準(zhǔn)中有一項(xiàng)性質(zhì)模糊不清：“發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少負(fù)擔(dān)”和與這一負(fù)擔(dān)有關(guān)的癥狀。這可被解釋為患者看上去“病成什么樣子”的一種度量。然而，沒(méi)有明確的這一疾病“負(fù)擔(dān)”的標(biāo)準(zhǔn)化定義，統(tǒng)一應(yīng)用MASCC工具可能會(huì)造成混亂[45]。在一項(xiàng)驗(yàn)證MASCC評(píng)估工具的研究中，441名開(kāi)始分類(lèi)為低危的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少成人患者，于中性粒細(xì)胞減少期間嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥的發(fā)生率僅為5%[42]。預(yù)計(jì)為低危的這一階段患者中，189（43%）名適合口服藥物治療，但在住院觀(guān)察至少24小時(shí)后，僅有79名患者（18%）滿(mǎn)足出院接受門(mén)診治療的其他嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)（病情穩(wěn)定或有所改善，且有適宜的家庭環(huán)境和心理狀態(tài)）。僅有3名患者因發(fā)熱或其他原因需要再次入院，在仔細(xì)選擇的門(mén)診亞組中，無(wú)不良事件發(fā)生。專(zhuān)家組建議，基于已發(fā)表臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)或ASCC評(píng)估工具，都可用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的危險(xiǎn)分層。危險(xiǎn)評(píng)估會(huì)為經(jīng)驗(yàn)性抗菌素的藥物類(lèi)型、適宜給藥場(chǎng)所以及出院時(shí)間的治療決策制定提供有益信息[42－44,46]。高危和低危的具體定義如下。高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（基于來(lái)自評(píng)估發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者危險(xiǎn)研究的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)）的患者被認(rèn)為是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間嚴(yán)重并發(fā)癥高危患者。此外，使用MSACC標(biāo)準(zhǔn)，MASCC評(píng)分＜21也可用于定義高危個(gè)體。高?；颊邞?yīng)首選住院靜脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（ANC≤100細(xì)胞/mm3）預(yù)期持續(xù)＞7天有任一種內(nèi)科合并病，包括但并不限于：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，妨礙吞咽或引起嚴(yán)重的腹瀉胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心和嘔吐，或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變、血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30mL/min)證據(jù)。需要著重指出的是，中性粒細(xì)胞減少時(shí)間并未包括于MASCC評(píng)估方案的危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)之中；但是，專(zhuān)家組認(rèn)為它是一項(xiàng)重要的決定因素。在最初為制訂MASCC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多變量分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞減少時(shí)間延長(zhǎng)不是不良結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素[43]。盡管如此，審核MSACC標(biāo)準(zhǔn)用于美國(guó)一所癌癥中心的大量患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，MASCC定義的低危患者主要是“在門(mén)診接受常規(guī)化療、有最少內(nèi)科合并病、且預(yù)期中性粒細(xì)胞減少≤7－10天”的實(shí)體瘤患者[41]。專(zhuān)家組同意，越來(lái)越多的臨床經(jīng)驗(yàn)提示有HSCT準(zhǔn)備或誘導(dǎo)化療預(yù)期可能發(fā)生長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的AML患者應(yīng)被看作高危患者，總是最初因發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少而住院。接受自體HSCT或鞏固治療的白血病患者，也可能有較長(zhǎng)的中性粒細(xì)胞減少期，但似乎其嚴(yán)重感染危險(xiǎn)有所降低。如果這些患者M(jìn)ASCC評(píng)分預(yù)期為低?；颊?，給予相應(yīng)的抗菌治療可能是合理的。低?；颊撸旱臀；颊呤侵钢行粤＜?xì)胞減少預(yù)期在7天內(nèi)消失，且無(wú)活動(dòng)性?xún)?nèi)科合并病，同時(shí)還有病情穩(wěn)定及充足的肝腎功能。這些低危特點(diǎn)最常見(jiàn)于實(shí)體瘤患者，盡管不完全是這樣?？傊粐?yán)格符合低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。按MASCC標(biāo)準(zhǔn)，低?；颊叩腗ASCC分?jǐn)?shù)≥21。Ⅱ.初次評(píng)估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)推薦5.實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括含有白細(xì)胞分類(lèi)和血小板數(shù)量的CBC計(jì)數(shù)；血漿肌酐和尿素氮水平測(cè)定；電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測(cè)定（A-Ⅲ）。6.推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同時(shí)采集自外周靜脈區(qū)；如果無(wú)CVC，應(yīng)送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查（A-Ⅲ）。對(duì)于體重＜40kg的患者，血培養(yǎng)量應(yīng)限制在＜1%總血量（通常約為70mL/kg）（C-Ⅲ）。7.如有臨床指征，應(yīng)取得來(lái)自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標(biāo)本（A-Ⅲ）。8.胸片檢查適合于有呼吸道癥狀或體征的患者（A-Ⅲ）。證據(jù)總結(jié)體格檢查中性粒細(xì)胞減少患者中的炎癥癥狀和體征往往減弱或消失。相應(yīng)地，中性粒細(xì)胞減少患者中的皮膚和軟組織細(xì)菌感染也可能缺少紅、硬、熱或形成膿皰；X線(xiàn)片上肺部感染可能無(wú)明顯浸潤(rùn)；腦膜炎時(shí)，可有輕微或完全沒(méi)有腦脊液細(xì)胞異常增多；尿路感染可能很少，甚至沒(méi)有膿尿。發(fā)熱常為嚴(yán)重潛在感染的唯一征象。詳細(xì)的病史應(yīng)包括出現(xiàn)新的特定部位癥狀、有關(guān)預(yù)防性應(yīng)用抗菌素的信息、感染暴露風(fēng)險(xiǎn)、以前確診的感染或病原菌定植和同時(shí)存在非感染原因的發(fā)熱，例如輸注血制品。潛在的合并病，例如糖尿病、慢性阻塞性肺病和/或近期的手術(shù)操作，應(yīng)予以注意。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者的體格檢查需要仔細(xì)地進(jìn)行，以發(fā)現(xiàn)輕微的癥狀和體征，尤其是最常發(fā)現(xiàn)感染的部位：皮膚（尤其是以前進(jìn)行過(guò)操作或置管的部位，例如導(dǎo)管出入部位或骨髓穿刺部位）、口咽部（包括牙周），消化道、肺和會(huì)陰部。其他診斷工具包括血液檢測(cè)、微生物培養(yǎng)和X光檢查。培養(yǎng)血培養(yǎng)總量是檢測(cè)血行感染的一項(xiàng)重要決定因素[47]。因此，應(yīng)取得至少兩套血培養(yǎng)標(biāo)本（一套標(biāo)本由取自一處?kù)o脈穿刺或?qū)Ч苋肼烦槌龅募s20ml血液，分為裝入需氧菌和厭氧菌血培養(yǎng)瓶?jī)?nèi)所組成）。對(duì)于體重＜40kg的兒科患者，建議按比例適當(dāng)減少血培養(yǎng)標(biāo)本量。一些中心限制抽血量不超過(guò)患者總血量的1%。由于總血量約為70mL/kg，因此總標(biāo)本量限制為：10kg患者為7mL，40kg患者為28mL[48]。最近的兩項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，兩套血培養(yǎng)能檢出重病患者中80%－90%的血液病原菌，而≥3套標(biāo)本則可取得＞96%的檢出率[49－50]。在對(duì)中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者進(jìn)行發(fā)熱初次評(píng)估時(shí)，建議從各CVC管腔（如果存在）及外周靜脈中各取一套血培養(yǎng)標(biāo)本。一些專(zhuān)家建議兩套血培養(yǎng)都單獨(dú)取自CVC，而不從外周靜脈采集。然而，專(zhuān)家組并不贊成這一作法用于初次評(píng)估，因?yàn)闆](méi)有同時(shí)進(jìn)行外周血培養(yǎng)，就無(wú)法排除導(dǎo)管相關(guān)感染[51－53]。如果經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后發(fā)熱仍持續(xù)，那么可以每間隔2天進(jìn)行1次兩套血培養(yǎng)檢查（經(jīng)導(dǎo)管或外周)。此外，除非患者病情發(fā)生變化，大多數(shù)專(zhuān)家不建議對(duì)持續(xù)發(fā)熱連續(xù)每日進(jìn)行血培養(yǎng)檢查。應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療開(kāi)始退熱后，對(duì)任何反復(fù)發(fā)熱都應(yīng)按可能新發(fā)感染進(jìn)行血培養(yǎng)評(píng)估。應(yīng)按癥狀和體征的提示進(jìn)行下面所列部位的培養(yǎng)，但不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行。便：應(yīng)對(duì)腹瀉患者的便標(biāo)本進(jìn)行艱難梭菌毒素測(cè)定。對(duì)大多數(shù)在美國(guó)醫(yī)院中接受治療的患者便標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌病原菌送檢或蟲(chóng)卵及寄生蟲(chóng)檢查價(jià)值有限，除非患者近期有流行性病區(qū)旅游或居住史。尿：尿標(biāo)本培養(yǎng)用于提示有泌尿道感染癥狀或體征、插有尿管、或尿液分析結(jié)果異常時(shí)。腦脊液：脊髓液檢查與培養(yǎng)用于疑有腦膜炎時(shí)。如果有血小板減少癥，應(yīng)在腰穿之前輸注血小板。皮膚：皮膚病變處穿刺或活檢疑有感染者應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查、革蘭氏染色和培養(yǎng)[54]。呼吸道標(biāo)本：如果患者有排痰性咳嗽，應(yīng)送檢痰標(biāo)本行常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)。對(duì)于有胸部影像學(xué)檢查可見(jiàn)的病因不明浸潤(rùn)患者，推薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道標(biāo)本。鼻腔沖洗或BAL標(biāo)本推薦用于評(píng)估呼吸道病毒感染癥狀，尤其是爆發(fā)期間或冬季時(shí)節(jié)。應(yīng)對(duì)送檢標(biāo)本行腺病毒、A型和B型流感病毒、RSV和副流感病毒的檢測(cè)。放射學(xué)檢查有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部X線(xiàn)檢查，以排除肺炎。中性粒細(xì)胞減少期的肺炎可迅速進(jìn)展，損傷呼吸道。因此，這類(lèi)患者應(yīng)住院接受治療。有臨床指征時(shí)，應(yīng)對(duì)其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。其他實(shí)驗(yàn)室分析需要行CBC計(jì)數(shù)和血清肌酐及尿素氮測(cè)定，以計(jì)劃支持治療并監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的藥物毒性反應(yīng)。在強(qiáng)化抗菌治療期間，應(yīng)至少每3天進(jìn)行這些檢查。對(duì)于病程復(fù)雜，或疑有肝細(xì)胞損傷，或膽汁淤積病患者，建議至少每周監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶水平。血清炎癥標(biāo)記物研究表明，關(guān)于炎癥標(biāo)記物，例如C反應(yīng)蛋白、白介素-6和白介素-8、原降鈣素在中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者中的應(yīng)用結(jié)果并不一致[55－57]?，F(xiàn)有資料不足以推薦這些檢查常規(guī)用于指導(dǎo)抗菌素的應(yīng)用決策。Ⅲ.適合中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療及其治療場(chǎng)所推薦總則9.高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療；推薦單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類(lèi)（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?，或哌拉西林-三唑巴坦治療（A-Ⅰ）。也可在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、和/或萬(wàn)古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥時(shí)的治療藥物（B-Ⅲ）。10.不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽(yáng)性球菌活性藥物）作為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少時(shí)標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物的一部分（A-Ⅰ）。有特定臨床指征，包括疑為導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染、肺炎、或血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用這些藥物。11.對(duì)于有下列抗菌素耐藥微生物感染危險(xiǎn)的患者，尤其是患者病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性疑為耐藥細(xì)菌感染時(shí)，可以考慮修改初始的經(jīng)驗(yàn)性治療（B-Ⅲ）。這些耐藥微生物包括MRSA、VRE、產(chǎn)生ESBL的革蘭氏陰性細(xì)菌和產(chǎn)生碳青霉烯酶，包括KPC在內(nèi)的微生物。危險(xiǎn)因素包括以前發(fā)生過(guò)感染或有微生物定植及在流行高發(fā)醫(yī)院接受過(guò)治療。MSRA：考慮早期加用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-Ⅲ）。VRE：考慮早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素（B-Ⅲ）。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)（B-Ⅲ）。KPCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素-黏菌素或替加環(huán)素（C-Ⅲ）。12.大多數(shù)青霉素過(guò)敏患者可耐受頭孢菌素類(lèi)，但有速發(fā)型超敏反應(yīng)史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應(yīng)予以聯(lián)合用藥，例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素，或氨曲南聯(lián)合萬(wàn)古霉素，且應(yīng)避免應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)（A-Ⅲ）。13.應(yīng)對(duì)有新發(fā)癥狀或體征提示為感染的無(wú)發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行評(píng)估，并將其按高危患者予以對(duì)待（B-Ⅲ）。14.低危患者應(yīng)首選在門(mén)診或住院處接受口服或靜脈經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療；如果符合特定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，可將其改為門(mén)診口服或靜脈治療（A-Ⅰ）。ⅰ.口服經(jīng)驗(yàn)性治療推薦環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸（A-Ⅰ）。其他口服藥物，包括左氧氟沙星，或單用環(huán)丙沙星，或環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素研究較少，但經(jīng)常使用（B-Ⅲ）。ⅱ.接受氟喹諾酮預(yù)防的患者不應(yīng)再使用氟喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行口服經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅲ）。.有持續(xù)性發(fā)熱或感染惡化的癥狀體征者需再次住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間（A-Ⅲ）。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)總則初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的目的是要預(yù)防細(xì)菌病原體所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡，直至有可用于指導(dǎo)更為準(zhǔn)確選擇抗菌藥物的血培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)。然而，最近的一項(xiàng)涉及＞2000名患者的前瞻性觀(guān)察研究揭示，僅有23%的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少與菌血癥有關(guān)[44]。革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性和多種細(xì)菌菌血癥的發(fā)生頻率分別約為57%、34%和9%。盡管革蘭氏陽(yáng)性微生物分離株比革蘭氏陰性微生物分離株更為常見(jiàn)，但革蘭氏陰性菌血癥的死亡率較高（5%比18%）。在過(guò)去，覆蓋銅綠假單胞菌藥物在很大程度上是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的推薦抗菌治療選擇，因?yàn)榕c這一感染有關(guān)的死亡率尤其高，覆蓋銅綠假單胞菌仍是當(dāng)下初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的重要組成部分[58-59]。而且，對(duì)于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者來(lái)講，即使血培養(yǎng)仍舊陰性，經(jīng)驗(yàn)性抗菌素還是被認(rèn)為對(duì)于覆蓋可能的隱性感染至關(guān)重要。盡管有幾十項(xiàng)實(shí)施良好的臨床試驗(yàn)，但對(duì)于中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的初始治療來(lái)講，尚沒(méi)有一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)性治療方案明顯優(yōu)于其他方案[60]。所有有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療（聯(lián)合或單藥）都有某些共同的基本特征，包括在缺少白細(xì)胞的情況下具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和最小的毒性。近年來(lái)，抗菌素耐藥病原菌發(fā)生率不斷增加，大量耐藥病原菌對(duì)中性粒細(xì)胞減少和其他住院患者的治療構(gòu)成了重要挑戰(zhàn)[5－7，11,13－14,61－62]。常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋這一大范圍細(xì)菌譜并不可行。相反，我們的目標(biāo)是要覆蓋可迅速引起某一患者嚴(yán)重或威脅生命感染的最可能的和最有毒力的病原菌。這可能需要包括多藥聯(lián)合和單一用藥在內(nèi)的多種抗菌治療方案，但某一經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的最終選定應(yīng)基于患者的危險(xiǎn)狀況（低?；蚋呶＃?；感染的局部癥狀或體征，例如肺部浸潤(rùn)或蜂窩織炎；尤其是引起中性粒細(xì)胞減少患者感染病原菌的流行病學(xué)趨勢(shì)，特別要關(guān)注地區(qū)甚至個(gè)體患者的細(xì)菌定植和耐藥模式。圖1描述了高危及低危發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的治療流程。一旦獲得血培養(yǎng)和微生物藥敏結(jié)果－通常在抽取血標(biāo)本后幾天內(nèi)－它們可指導(dǎo)選擇更為準(zhǔn)確的抗菌藥物。在大多數(shù)病例中，經(jīng)驗(yàn)性抗菌素通常應(yīng)持續(xù)至ANC接近恢復(fù)，或發(fā)現(xiàn)需要另一種抗生素覆蓋的感染。高?；颊叩某跏加每咕馗呶；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭氏陰性病原菌的廣譜抗菌素治療。單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，例如頭孢吡肟、碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南-西司他丁或美羅培南），或哌拉西林-三唑巴坦，每種藥物與多藥聯(lián)合同樣有效，被推薦用于一線(xiàn)治療[11－12,20－21,60,63－92]。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，β內(nèi)酰胺類(lèi)單藥治療明顯優(yōu)于β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)之處在于，前者少有不良事件及并發(fā)癥較少，不過(guò)二者的生存率類(lèi)似[93]。許多中心發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶不再是用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的可靠經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，因?yàn)槠淇垢锾m氏陰性微生物的能力降低，并且抗多種革蘭氏陽(yáng)性病原菌，例如鏈球菌的活性較差[61，94－96]。氨基糖苷類(lèi)單藥不應(yīng)用于中性粒細(xì)胞減少期間的經(jīng)驗(yàn)性覆蓋或菌血癥治療，因?yàn)槲⑸飳?duì)這類(lèi)藥物可很快發(fā)生耐藥。頭孢吡肟仍舊是用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗(yàn)性覆蓋的適合單藥治療。然而，Yahav等[97]對(duì)涉及中性粒細(xì)胞減少患者的19項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)所作的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在這一患者群中，與其他β內(nèi)酰胺類(lèi)相比，頭孢吡肟的使用與30天時(shí)的死亡率增加有關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比[RR]，1.41；95%置信區(qū)間[CI]1.08-1.84），這激起了對(duì)此類(lèi)藥物安全性的懷疑和爭(zhēng)論。研究作者未能對(duì)這一明顯的死亡危險(xiǎn)增加提供可信的生物學(xué)解釋?zhuān)S后的分析就有關(guān)本研究所包括的試驗(yàn)資料提出了質(zhì)疑[98－99]。在以前所發(fā)表的有關(guān)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少人群的前瞻隨機(jī)性試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)死亡率和頭孢吡肟間存在關(guān)聯(lián)[98]。然而，對(duì)于持續(xù)應(yīng)用頭孢吡肟的擔(dān)心促使美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）進(jìn)行了二次全面薈萃分析，該分析使用了有關(guān)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少（包括很多先前薈萃分析未納入的研究）中所有涉及頭孢吡肟研究的擴(kuò)展數(shù)據(jù)集[336]。FDA研究，包括試驗(yàn)資料和與死亡率有關(guān)危險(xiǎn)因素相對(duì)照的患者層面資料，發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用頭孢吡肟有關(guān)的30天時(shí)死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR1.20；95%CI0.82-1.76）。鑒于此，專(zhuān)家組仍舊認(rèn)為頭孢吡肟是治療發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物覆蓋的可靠一線(xiàn)藥物。革蘭氏陰性細(xì)菌耐藥菌屬的不斷增加，是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者感染的主要原因。ESBL基因在這些菌屬，主要有克雷伯菌屬和大腸桿菌的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素廣泛耐藥中起一定作用[11-12]。產(chǎn)生碳青霉烯酶的微生物，包括克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌，也可引起亞胺培南或美羅培南難治性感染[13]。產(chǎn)生KPCs的微生物對(duì)所有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素耐藥，可能需要多黏菌素或替加環(huán)素治療[100－圖1.發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的初始治療。＊支持推薦的資料有限。ANC，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描；MRI，磁共振成像。101]。識(shí)別這些耐藥菌屬需要對(duì)住院和微生物特定抗菌譜進(jìn)行仔細(xì)解讀。萬(wàn)古霉素不是發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療標(biāo)準(zhǔn)的一部分。盡管革蘭氏陽(yáng)性微生物為發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間菌血癥的主要原因，但比較經(jīng)驗(yàn)性治療與用或不用萬(wàn)古霉素作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療組成部分的隨機(jī)研究并未顯示出發(fā)熱時(shí)間或總死亡率有明顯的降低[60，62,93,102－103]。凝固酶陰性葡萄球菌是中性粒細(xì)胞減少患者中最為常見(jiàn)的菌血癥病因，作為弱病原菌很少引起病情迅速惡化，因此在出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，通常無(wú)需緊急應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療這類(lèi)感染[51]。如果抽取的第二套血培養(yǎng)標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果陰性，那么單次血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌陽(yáng)性一般被認(rèn)為是污染所致。合理使用萬(wàn)古霉素的主要原因是其過(guò)度應(yīng)用與腸球菌屬和金黃色葡萄球菌屬耐藥之間存在流行病學(xué)聯(lián)系[14，60,104－105]。然而，在一些特定情形下，需要在發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中加用萬(wàn)古霉素（或另一種有較強(qiáng)革蘭氏陽(yáng)性菌覆蓋的藥物）（表4）。值得注意的是，單藥治療，包括頭孢吡肟、碳青霉烯類(lèi)和哌拉西林三唑巴坦，都可很好地覆蓋草綠色鏈球菌，足以治療有口腔黏膜炎的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者，而無(wú)需加用萬(wàn)古霉素[106]。因病情原因?qū)⑷f(wàn)古霉素或其他抗革蘭氏陽(yáng)性活性藥物加入到初始治療時(shí)，如果在患者中未發(fā)現(xiàn)敏感細(xì)菌，則應(yīng)在2－3天后中斷治療。同萬(wàn)古霉素一樣，新的革蘭氏陽(yáng)性藥物，例如利奈唑胺、奎奴普丁-達(dá)福普汀、替加環(huán)素、特拉萬(wàn)星、或達(dá)托霉素，在常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋中的作用未被證實(shí)。與應(yīng)用這些抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物有關(guān)的一些危險(xiǎn)因素包括：接受藥物治療的中性粒細(xì)胞減少患者中出現(xiàn)利奈唑胺耐藥腸球菌屬、應(yīng)用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普丁-達(dá)福普汀引起的嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛[107－109]。因此，它們應(yīng)僅用于特定的病原菌或HSCT受者因VRE定植出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性使用[15]。考慮到醫(yī)院和社區(qū)場(chǎng)所存在MRSA的廣泛傳播，專(zhuān)家組認(rèn)為，萬(wàn)古霉素作為經(jīng)驗(yàn)性用藥的流行病學(xué)依據(jù)越來(lái)越多。與凝固酶陰性葡萄球菌所引起的感染相比，金黃色葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染更常與膿毒性休克有關(guān)[62]。有MRSA定植的中性粒細(xì)胞減少患者或許會(huì)從早期經(jīng)驗(yàn)性萬(wàn)古霉素應(yīng)用中獲益（尤其是在有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性球菌時(shí)）。然而，萬(wàn)古霉素（或類(lèi)似覆蓋革蘭氏陽(yáng)性微生物的藥物）未被認(rèn)可作為常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的組成部分。表4發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少經(jīng)驗(yàn)性治療中加用抗革蘭氏陽(yáng)性微生物活性藥物的適應(yīng)證血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)X線(xiàn)攝片檢查確認(rèn)的肺炎在最終鑒定和敏感性檢測(cè)結(jié)果出來(lái)前，血培養(yǎng)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌陽(yáng)性臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周?chē)涓C織炎）任一部位的皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植（見(jiàn)正文）嚴(yán)重黏膜炎，如果已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療由可能對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)耐藥的草綠色鏈球菌引起的菌血癥，可能會(huì)導(dǎo)致休克和成人呼吸窘迫綜合征[110－111]。胃腸道黏膜炎、使用頭孢他啶、預(yù)防性應(yīng)用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星是中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)生嚴(yán)重草綠色鏈球菌菌血癥的重要危險(xiǎn)因素[112]。10%－25%的草綠色鏈球菌有可能對(duì)青霉素耐藥，多組鏈球菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的敏感性降低[93，113]。早期應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療似乎可減少死亡率[94]。如果不能快速發(fā)現(xiàn)并迅速給予適當(dāng)?shù)目咕刂委?，肺炎球菌也可引起暴發(fā)性感染；謹(jǐn)慎加用萬(wàn)古霉素治療方案直至獲取抗菌素敏感性結(jié)果，并相應(yīng)地調(diào)整抗生素覆蓋。粘滑口腔球菌也具有潛在致命性，但卻是很少見(jiàn)于中性粒細(xì)胞減少患者血液中的一種革蘭氏陽(yáng)性病原菌[114－116]。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者的VRE血行感染治療困難，尤其是在白血病患者和/或HSCT受者中，并且它還是死亡的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[64，96－97,117－119]。VRE定植是以后發(fā)生侵襲性疾病的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素[15]。當(dāng)對(duì)某一機(jī)構(gòu)內(nèi)的中性粒細(xì)胞減少患者選擇初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案時(shí)，必需將地區(qū)甚至個(gè)體患者的細(xì)菌定植和耐藥考慮進(jìn)來(lái)[112]。如前所述，環(huán)丙沙星單藥治療不是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者的適當(dāng)治療，因?yàn)槠淇垢锾m氏陽(yáng)性微生物，尤其是草綠色鏈球菌的活性較差[12，21,120－122]。但是，聯(lián)合萬(wàn)古霉素或克林霉素是β內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏患者的一種適合替代[66]。考慮到治療費(fèi)用和毒性增加但受益并未增加，兩種β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的治療效果不盡人意[123－124]。低?；颊叩某跏伎咕貞?yīng)用對(duì)于仔細(xì)選擇的中性粒細(xì)胞減少期間并發(fā)癥低危的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少成人患者，其初始治療可使用口服廣譜抗菌素[2，22－34,42－43,45,104]。一般而言，對(duì)于完全符合上文定義的中性粒細(xì)胞減少期間低危并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以考慮應(yīng)用口服抗菌素治療[42，44－45]。在兩項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究中，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸治療的低?；颊哳A(yù)后與靜脈應(yīng)用抗菌素治療的患者相當(dāng)。需要指出的是，由于兩項(xiàng)研究中的患者都住院接受治療，所以尚無(wú)檢驗(yàn)門(mén)診口服治療可行性的試驗(yàn)[23，26]。環(huán)丙沙星不應(yīng)單獨(dú)給藥，因?yàn)槠鋵?duì)革蘭氏陽(yáng)性微生物的覆蓋較差[12，21,114,120－122]。左氧氟沙星有較強(qiáng)的抗革蘭氏陽(yáng)性微生物活性，但其抗銅綠假單胞菌活性較環(huán)丙沙星差，這使其成為低危患者口服經(jīng)驗(yàn)性治療的潛在、有吸引力的藥物[125]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)業(yè)腫瘤醫(yī)師常應(yīng)用左氧氟沙星單藥治療發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少低?；颊?。然而，目前還沒(méi)有評(píng)估其療效的明確臨床試驗(yàn)[125]。左氧氟沙星每日500mg的抗銅綠假單胞菌活性可能不足，但每日750mg應(yīng)該足夠，因?yàn)榇藭r(shí)達(dá)到的抗菌藥物濃度較高[126－128]。目前，尚無(wú)充分的資料支持左氧氟沙星或其他氟喹諾酮類(lèi)單藥治療。盡管口服治療有明顯的優(yōu)勢(shì)，包括較低的費(fèi)用、無(wú)需留置靜脈通路、毒性較低及提高患者接受程度[35]，但很少有研究評(píng)估單獨(dú)門(mén)診條件下治療患者的可行性。而大多數(shù)研究則對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療最初24小時(shí)內(nèi)的住院患者進(jìn)行觀(guān)察，盡管在少數(shù)研究中有患者在首次給藥6小時(shí)后出院[36－37]。在靜脈治療開(kāi)始后的短暫住院期間，在排除暴發(fā)性感染，認(rèn)定患者病情穩(wěn)定，有低危并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，完成家庭護(hù)理評(píng)估及可以確定首次培養(yǎng)標(biāo)本狀況后，應(yīng)對(duì)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥的門(mén)診治療加以考慮[42，45,66]。在一項(xiàng)大型系列研究中，門(mén)診口服治療的低危發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者中有80%治療成功，20%需要再次住院，主要是因?yàn)槌掷m(xù)性發(fā)熱。預(yù)測(cè)再住院的因素包括年齡＞70歲，黏膜炎＞2級(jí)、體力狀況較差和開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)ANC＜100細(xì)胞/mm3[66]。如果給予門(mén)診治療，那么需要密切觀(guān)察并保證每周7天，每天24小時(shí)都能得到及時(shí)恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療護(hù)理。病情加重的患者最好能在1小時(shí)內(nèi)到達(dá)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療機(jī)構(gòu)。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象必需再次住院，按標(biāo)準(zhǔn)的靜脈廣譜抗菌素經(jīng)驗(yàn)性用藥慣例進(jìn)行治療。對(duì)于多數(shù)患者和一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)講，不建議門(mén)診治療的原因可能僅是出于實(shí)際考慮，例如到醫(yī)院的距離較遠(yuǎn)，或缺少家庭照顧者，或沒(méi)有交通工具。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)的患者較計(jì)數(shù)降低或無(wú)骨髓恢復(fù)跡象的患者更適合于門(mén)診治療。對(duì)患者行氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防后，應(yīng)嚴(yán)格排除以后應(yīng)用此藥進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)性治療；這類(lèi)患者在中性粒細(xì)胞減少期間如有發(fā)熱，應(yīng)接受β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療。Ⅳ.發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少期間更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法推薦15.更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行（A-Ⅱ）。16.極少需要對(duì)病情穩(wěn)定但有無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進(jìn)行初始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性更換。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物（A-Ⅰ）。17.已證實(shí)的臨床和/或微生物感染應(yīng)接受適合于感染部位和對(duì)所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A-Ⅰ）。18.如果首先應(yīng)用萬(wàn)古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽(yáng)性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性微生物感染證據(jù)時(shí)應(yīng)予給藥2天后停用（A-Ⅱ）。19.中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽(yáng)性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物（A-Ⅲ）。20.初始靜脈或口服應(yīng)用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡(jiǎn)化其治療方法（A-Ⅰ）。.如果患者病情穩(wěn)定且胃腸道吸收良好，可以將抗菌藥物由靜脈應(yīng)用改為口服用藥（A-Ⅰ）。ⅳ.只要確保每天有適當(dāng)?shù)碾S訪(fǎng)時(shí)間，符合低危標(biāo)準(zhǔn)的適合住院患者可轉(zhuǎn)為門(mén)診靜脈或口服抗菌素治療（B-Ⅲ）。如果發(fā)熱持續(xù)或于門(mén)診治療48小時(shí)后再發(fā)，建議再次住院，按高?；颊哌M(jìn)行治療（A-Ⅲ）。21.對(duì)有持續(xù)性發(fā)熱、接受4－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌覆蓋（A-Ⅱ）。證據(jù)總結(jié)一旦開(kāi)始發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性抗菌素治療，必需對(duì)所有中性粒細(xì)胞減少患者的治療反應(yīng)、副作用、繼發(fā)感染的發(fā)生和耐藥微生物的形成進(jìn)行密切地監(jiān)測(cè)。這包括每日的體格檢查、新出現(xiàn)癥狀的系統(tǒng)檢查、可疑部位的標(biāo)本培養(yǎng)和/或針對(duì)性地影像學(xué)檢查。隨著經(jīng)驗(yàn)性抗菌素的使用，造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者，包括HSCT患者的退熱中位時(shí)間大約為5天[63，129－130]，而對(duì)于有實(shí)體瘤的低危患者，其退熱的中位時(shí)間為2天[35]。在評(píng)估開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后仍有發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者時(shí)要牢記這點(diǎn)。病情穩(wěn)定患者僅有持續(xù)性發(fā)熱極少提示需要改換抗菌治療用藥。應(yīng)在病情變化或培養(yǎng)結(jié)果的指導(dǎo)下加用特異性抗菌藥物或改變初始治療藥物，而不是僅憑發(fā)熱類(lèi)型來(lái)決定。在中性粒細(xì)胞減少期間，關(guān)于何時(shí)和如何作出修改抗菌覆蓋的充分決定，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分類(lèi)（低?；蚋呶＃?、確診感染的熱源和患者對(duì)初始治療是否有效的臨床判斷。圖2顯示了開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療2－4天時(shí)的患者治療流程，這是對(duì)初始治療作出修改最多的時(shí)間段。無(wú)法解釋的發(fā)熱患者對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效但卻有無(wú)法解釋的發(fā)熱患者應(yīng)繼續(xù)初始治療直至ANC恢復(fù)＞500細(xì)胞/mm3。如果開(kāi)始靜脈應(yīng)用抗菌素，符合低危標(biāo)準(zhǔn)（表3）和能耐受口服藥物的患者適合過(guò)渡到聯(lián)合口服抗菌素治療。正如上文所述（參見(jiàn)章節(jié)Ⅲ），在門(mén)診抗菌治療前所要解決的重要問(wèn)題包括確定患者出院前在有所控制的臨床環(huán)境下所應(yīng)觀(guān)察的時(shí)間；家庭環(huán)境的適宜性和安全性；臨床隨訪(fǎng)的類(lèi)型和頻率；及再次住院的獨(dú)立適應(yīng)證。無(wú)癥狀且血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定患者的持續(xù)性發(fā)熱并非無(wú)指導(dǎo)性加用或更換抗生素的理由。具體而言，尚未證實(shí)在持續(xù)或再發(fā)性發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少情圖2.經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療2－4天后再次評(píng)估。ANC，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；CT，計(jì)算機(jī)斷層掃描；IV，靜脈注射；MRI，磁共振成像況下經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)比較持續(xù)發(fā)熱60－72小時(shí)后初始經(jīng)驗(yàn)性哌拉西林-他唑巴坦治療加用萬(wàn)古霉素與安慰劑的隨機(jī)前瞻性研究表明，兩組退熱時(shí)間沒(méi)有差異[131]。類(lèi)似的，持續(xù)性發(fā)熱有效的單藥治療，例如頭孢吡肟和碳青霉烯類(lèi)，也不大可能從經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素中受益，并且這種作法效果不佳。如果在治療開(kāi)始時(shí)經(jīng)驗(yàn)性加入萬(wàn)古霉素作為初始治療的一部分，那么在血培養(yǎng)孵育48小時(shí)，證實(shí)無(wú)致病性革蘭氏陽(yáng)性微生物時(shí)應(yīng)停止用藥[132]。從一種經(jīng)驗(yàn)性單藥治療換為另外一種單藥治療，或添加一種氨基糖苷類(lèi)的治療方案，通常也不常用，除非臨床或微生物學(xué)資料提示需要擴(kuò)大抗菌譜覆蓋范圍。如上所述，一個(gè)重要的例外是正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門(mén)診患者。如果他們的發(fā)熱和臨床癥狀在48小時(shí)內(nèi)無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)該再次住院重新評(píng)估，并應(yīng)開(kāi)始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。盡管應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，但反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3天，應(yīng)立即進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀提示進(jìn)行的其他診斷性檢查，以查找感染源。暴發(fā)性感染，例如艱難梭菌相關(guān)的腹瀉或?qū)Ч芟嚓P(guān)的皮膚或血行感染并不少見(jiàn)。應(yīng)利用現(xiàn)有的檢查，通過(guò)分析便標(biāo)本，包括酶免疫測(cè)定和二步法抗原檢測(cè)艱難梭菌及其毒素，以對(duì)腹瀉進(jìn)行評(píng)估。但其他研究，例如便白細(xì)胞計(jì)數(shù)、便細(xì)菌致病菌培養(yǎng)，或蟲(chóng)卵及寄生蟲(chóng)檢查，對(duì)于住院患者來(lái)講并無(wú)必要?？诜f(wàn)古霉素或甲硝唑經(jīng)驗(yàn)性治療艱難梭菌可用于有腹部絞痛和腹瀉癥狀的患者，直至取得診斷結(jié)果，或臨床高度懷疑為艱難梭菌感染[133]。腹部CT檢查對(duì)于評(píng)估有腹痛和/或腹瀉的再發(fā)性中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的中性粒細(xì)胞減少性腸炎可能有所幫助[134－135]。胸部和鼻竇部CT檢查推薦用于高?；颊?，以進(jìn)一步評(píng)估隱匿的侵襲性真菌感染（參見(jiàn)章節(jié)Ⅷ）。對(duì)于反復(fù)或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應(yīng)考慮到非感染源的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。在許多情形下，找不到持續(xù)性發(fā)熱的來(lái)源，但當(dāng)ANC增至500細(xì)胞/mm3時(shí)，患者會(huì)自行退熱。有持續(xù)性發(fā)熱但無(wú)明顯來(lái)源的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性中性粒細(xì)胞減少患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至確保能足夠覆蓋耐藥性革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性微生物以及厭氧菌。這可通過(guò)將初始用頭孢菌素改為一種抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類(lèi)，例如亞胺培南或美羅培南，也可以立即加用一種氨基糖苷類(lèi)、環(huán)丙沙星或氨曲南和萬(wàn)古霉素來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征的患者來(lái)講，應(yīng)用氟康唑或一種新的抗真菌藥物（如果氟康唑已預(yù)防性給予）來(lái)增加抗念珠菌覆蓋時(shí)也要謹(jǐn)慎。應(yīng)用廣譜抗菌素治療4－7天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊吆皖A(yù)期中性粒細(xì)胞減少持續(xù)＞10天的患者適合于加用經(jīng)驗(yàn)性抗霉菌治療。這一推薦的詳細(xì)討論見(jiàn)章節(jié)Ⅷ。確診感染發(fā)現(xiàn)臨床或微生物學(xué)確診的感染應(yīng)用于指導(dǎo)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。更改抗菌素應(yīng)依據(jù)發(fā)現(xiàn)或可疑的病原菌（如果未培養(yǎng)出）和現(xiàn)有的抗菌素敏感性資料，包括當(dāng)?shù)氐乃幬锩舾行院湍退広厔?shì)。對(duì)特定的確診感染予以更改抗菌治療方案的討論見(jiàn)下文，需要說(shuō)明的是，當(dāng)?shù)氐乃幬锩舾行阅Ｊ绞亲鞒鲎罱K決策的最關(guān)鍵因素。中性粒細(xì)胞減少患者的革蘭氏陰性菌血行感染開(kāi)始治療時(shí)可首選β內(nèi)酰胺類(lèi)或碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)，以針對(duì)可能的多藥耐藥病原菌提供最初的廣譜覆蓋[136-137]。最近的一項(xiàng)研究表明，延誤銅綠假單胞菌菌血癥的適合抗菌素治療≥2天與非中性粒細(xì)胞減少患者30天時(shí)的死亡率加倍有關(guān)[138]。一旦患者病情穩(wěn)定并已知體外藥敏感結(jié)果，抗菌素治療可減為β內(nèi)酰胺類(lèi)單藥治療，這對(duì)于中性粒細(xì)胞減少期間的大多數(shù)單純性菌血癥來(lái)講足夠[20-21，68－69,74－92,139－140]。根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)的近期指南，中性粒細(xì)胞減少患者的肺炎一般應(yīng)按醫(yī)源性感染來(lái)治療[141]。免疫抑制患者和已住院患者，或在之前90天內(nèi)接受抗生素者，應(yīng)被認(rèn)作有多藥耐藥病原菌所致肺炎高危人群。初始廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)或碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮類(lèi)治療推薦用于此類(lèi)患者。在重病肺炎病例中，當(dāng)存在缺氧或廣泛浸潤(rùn)，或疑有MRSA時(shí)，在治療方案中添加萬(wàn)古霉素或利奈唑胺是合乎次序的治療。盡管這種三聯(lián)給藥能廣泛覆蓋軍團(tuán)菌屬、耐藥革蘭氏陰性病原菌和MRSA，但要強(qiáng)調(diào)的是，在對(duì)某一中性粒細(xì)胞減少患者肺炎的具體治療方案作出決策前，必需考慮免疫功能低下程度、以前的抗生素應(yīng)用史和感染史，及當(dāng)?shù)氐目股啬退幠Ｊ?。醫(yī)源性肺炎的初始治療不充分或受限是死亡率過(guò)多和住院時(shí)間延長(zhǎng)的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素[142]?？赡軙r(shí)應(yīng)對(duì)肺炎進(jìn)行BAL和活檢。經(jīng)驗(yàn)性治療的調(diào)整應(yīng)在確認(rèn)病原菌及其藥物敏感性和病情進(jìn)展指導(dǎo)下進(jìn)行[141]。對(duì)于有革蘭氏陽(yáng)性血液分離株或皮膚和軟組織感染患者，推薦在治療方案中早期加入萬(wàn)古霉素（或利奈唑胺，或達(dá)托霉素）直至取得分離得到的微生物藥物敏感性結(jié)果。利奈唑胺可引起骨髓抑制，進(jìn)而損害ANC和血小板恢復(fù)，尤其當(dāng)給藥＞14天時(shí)[143-144]。接受達(dá)托霉素治療的患者可見(jiàn)肌酸肌酶水平升高。應(yīng)根據(jù)潛在或確定的病原菌來(lái)報(bào)告其他特定部位的確診感染。高?；颊叩目谇粷兓蚴车姥装Y狀可能提示HSV或念珠菌性食道炎感染，因此經(jīng)驗(yàn)性加用阿昔洛韋和/或氟康唑，或另一種抗真菌藥物是恰當(dāng)?shù)?。診斷性?xún)?nèi)鏡檢查很少引起菌血癥[146]。如果ANC和血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后仍有檢查指征時(shí)，可以進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。發(fā)生嚴(yán)重的腹痛，通常是在右下腹，提示有中性粒細(xì)胞減少性腸炎（也稱(chēng)為“盲腸炎”）?？墒褂肅T進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估[147]。有中性粒細(xì)胞減少性腸炎的患者應(yīng)接受超廣譜治療，盡管最有效的治療目前還不清楚。由于中性粒細(xì)胞減少性腸炎主要由厭氧菌和革蘭氏陰性微生物所引起，單用哌拉西林-他唑巴坦或一種碳青霉烯類(lèi)，或一種抗銅綠假單胞菌頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑是適當(dāng)?shù)目股刂委煛ＶС挚咕委熤谐Ｒ?guī)加用萬(wàn)古霉素或一種抗真菌藥物的證據(jù)較少[146]。應(yīng)由外科醫(yī)生評(píng)估這類(lèi)患者，以防因無(wú)法控制的膿毒癥、出血、或小腸缺血而需要切除小腸。Ⅴ.經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程推薦22.對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直至ANC≥500細(xì)胞/mm3），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長(zhǎng)（B-Ⅲ）。23.對(duì)無(wú)法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點(diǎn)是ANC增加超過(guò)500細(xì)胞/mm3（B-Ⅱ）。24.另外，如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)（C-Ⅲ）。證據(jù)總結(jié)未確定病因發(fā)熱的抗菌治療持續(xù)時(shí)間傳統(tǒng)方案是持續(xù)應(yīng)用廣譜抗生素直至患者無(wú)發(fā)熱至少2天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)至少有1次＞500細(xì)胞/mm3，且表現(xiàn)出持續(xù)上升趨勢(shì)。多年的經(jīng)驗(yàn)證明這一治療方法安全有效。其所依據(jù)的理由是，盡管需要抗生素來(lái)限制中性粒細(xì)胞減少期間的隱匿性感染，但足夠數(shù)量的效應(yīng)細(xì)胞回歸是保護(hù)患者所必需的。影響這一基本治療的變量包括預(yù)期的中性粒細(xì)胞減少時(shí)間和患者ANC如何快速可靠地恢復(fù)。預(yù)防性應(yīng)用CSFs和患者骨髓功能的總體狀況也是造血系統(tǒng)恢復(fù)的重要決定因素，這有助于決定何時(shí)安全停用抗生素。確診感染對(duì)于已確診的感染，抗生素治療時(shí)間應(yīng)適合有效清除確定感染。大多數(shù)細(xì)菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天的適當(dāng)抗生素治療。因此抗生素治療可用至發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少消失之后。一旦發(fā)熱消失，抗菌譜應(yīng)適當(dāng)縮窄至針對(duì)性地治療確定感染。在胃腸道功能沒(méi)有明顯損害時(shí)（例如惡心、嘔吐、腹瀉、吸收不良和口服攝入差），可應(yīng)用一種口服抗生素方案完成整個(gè)療程。有幾項(xiàng)研究提示，如果抗生素療程結(jié)束，但患者仍舊有中性粒細(xì)胞減少和無(wú)發(fā)熱，重新應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防是安全的[67]。低?；颊甙l(fā)生的無(wú)法解釋原因的發(fā)熱無(wú)確診感染的低危患者中，持續(xù)抗生素治療直至發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少消失是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于已開(kāi)始靜脈抗生素治療的患者，降序給藥至口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸方案推薦用于治療3天后發(fā)熱消失，病情穩(wěn)定，且無(wú)可識(shí)別的感染或培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的低