口腔科專(zhuān)業(yè)專(zhuān)業(yè)方案設(shè)計(jì)綜合規(guī)范化療

口腔癌化療藥品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范起草人審核人同意人日期日期日期頒布日期生效日期實(shí)施日期試驗(yàn)前需得到SFDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)批文，參考申辦方提供相關(guān)資料，查閱相關(guān)文件，充足了解試驗(yàn)藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥理作用特點(diǎn)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、動(dòng)物毒理作用、體內(nèi)及體外作用、人體藥代動(dòng)力學(xué)、人體耐受性試驗(yàn)及生物利用度等結(jié)果，參考國(guó)外文件方法，擬出試驗(yàn)方案或修改申辦方提供試驗(yàn)方案，最終和申辦方、其它研究中心及統(tǒng)計(jì)教授討論修改確定試驗(yàn)方案內(nèi)容。一試驗(yàn)設(shè)計(jì)采取多中心、區(qū)組隨機(jī)化、盲法、對(duì)照試驗(yàn)方法。二對(duì)照藥選擇依據(jù)試驗(yàn)藥品類(lèi)別及SFDA新藥審評(píng)要求選擇合理對(duì)照藥。陽(yáng)性對(duì)照藥品應(yīng)選擇已在中國(guó)、外已上市應(yīng)用，公認(rèn)為安全、有效化療藥品。三病例數(shù)設(shè)計(jì)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)（優(yōu)效、等效、非劣效），參考相關(guān)資料，和統(tǒng)計(jì)學(xué)教授共同商討，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算合理并符正當(dāng)規(guī)要求病例數(shù)。四疾病分期標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)4.1口腔癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：采取UICC和AJCCTNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)4.1.1T分期T1：腫瘤最大徑≤2cm；T2：腫瘤最大徑>2cm，但≤4cm；T3：腫瘤最大徑>4cm；T4：腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)4.1.2N分期N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：同側(cè)耽擱淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑≤3cm；N2：同側(cè)單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑>3cm，但≤6cm，或同側(cè)多個(gè)里那界轉(zhuǎn)移，最大徑均≤6cm，或雙側(cè)或?qū)?cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑≤6cm；N3：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑>6cm4.1.3M分期M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4.1.4臨床分期臨床I期：T1N0M0；臨床II期：T2N0M0；臨床III期：T1-3N1M0、T3N0M0；臨床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1五病例選擇5.1入選標(biāo)準(zhǔn)1)年紀(jì)：20～80歲。2)性別：男女不限。3)首診患者，均經(jīng)病理活檢證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌。4)腫瘤部位：舌、口底、牙齦、頰黏膜、腭、磨牙后區(qū)。5)全身情況：全身情況能夠耐受制訂診療方案者，無(wú)手術(shù)禁忌癥，經(jīng)過(guò)X線胸片、肝膽胰脾腎腹部B超、全身骨骼核素掃描等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。6)閱讀知情同意書(shū)，自愿參與該項(xiàng)目標(biāo)RCT并署名患者5.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所研究藥品或同類(lèi)藥品相關(guān)品種過(guò)敏者；全身情況差，不能耐受診療患者：經(jīng)過(guò)入院常規(guī)檢驗(yàn)，如三大常規(guī)、血生化檢驗(yàn)、心電圖、胸片等判定全身情況，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L、PT<80×109/L、血清肌苷>133umol/L時(shí)，認(rèn)為全身情況差，無(wú)法使診療順利進(jìn)行，可提議采取其它診療方法?；加袊?yán)重肝、腎、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)疾患者；有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；妊娠、哺乳期婦女；3月內(nèi)參與過(guò)新藥臨床試驗(yàn)者；出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者M(jìn)1，通常提議進(jìn)行化療，而不納入本研究之列拒絕接收診療患者，依從性差，無(wú)法使診療順利進(jìn)行，研究者認(rèn)為不應(yīng)納入者。5.3終止標(biāo)準(zhǔn)受試者自行退出試驗(yàn)；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)用藥者；緊急揭盲者；關(guān)鍵研究者、倫理委員會(huì)、申辦方、國(guó)家或當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局主管人員要求中止臨床研究；受試者撤回知情同意書(shū)；其它原因需中止試驗(yàn)者。5.4剔除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案；違反了納入/排除病例標(biāo)準(zhǔn)受試者入組后未服用任何藥品；受試者服用了違禁藥品（如免疫診療藥品）、用藥依從差；5.5病例脫落和處理在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確脫落定義，同時(shí)對(duì)脫落病例盡可能進(jìn)行隨訪，跟蹤、統(tǒng)計(jì)和匯報(bào)。當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)盡可能和受試者聯(lián)絡(luò)，問(wèn)詢(xún)理由，統(tǒng)計(jì)最終一次服藥時(shí)間，完成全部評(píng)價(jià)項(xiàng)目。因過(guò)敏反應(yīng)、不良事件、診療無(wú)效而退出試驗(yàn)研究者，研究者應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況妥善安排受試者，以保障受試者權(quán)益。六給藥方案6.1藥品(1)試驗(yàn)藥：藥名，規(guī)格：，企業(yè)研制，批號(hào)：，使用期：，企業(yè)提供(2)對(duì)照藥：藥名，規(guī)格：，企業(yè)研制，批號(hào)：，使用期：，企業(yè)生產(chǎn)，企業(yè)提供。6.2給藥方法(1)試驗(yàn)藥：給藥劑量、給藥方法(2)對(duì)照藥：給藥劑量、給藥方法給藥前須進(jìn)行藥品皮內(nèi)試驗(yàn)，無(wú)過(guò)敏方可使用。6.3療程試驗(yàn)藥品和對(duì)照藥品療程相同，均為一療程。6.4藥品包裝6.5合并用藥：對(duì)試驗(yàn)研究過(guò)程中許可使用藥品亦做出對(duì)應(yīng)要求，尤其是在試驗(yàn)研究過(guò)程中出現(xiàn)對(duì)應(yīng)急性癥狀和體征處理。6.6藥品管理試驗(yàn)前藥品管理試驗(yàn)前，由申辦單位準(zhǔn)備試驗(yàn)用藥品(包含試驗(yàn)藥和對(duì)照藥)。由統(tǒng)計(jì)分析單位按事先所產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)(盲底)對(duì)分裝好試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，并和對(duì)應(yīng)編號(hào)應(yīng)急信件一起送往各個(gè)試驗(yàn)中心，并有對(duì)應(yīng)交接統(tǒng)計(jì)。試驗(yàn)期藥品管理各中心應(yīng)建立試驗(yàn)藥品管理制度，指定一名專(zhuān)門(mén)試驗(yàn)用藥品管理員。藥品專(zhuān)柜上鎖、室溫保留。建立專(zhuān)用《試驗(yàn)用藥品記錄表》，統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)用藥藥品編號(hào)、受試者姓名、發(fā)放日期、發(fā)放藥品數(shù)量、回收數(shù)量、藥品管理員簽字等。研究者在受試者入選后，從試驗(yàn)用藥品管理員處領(lǐng)取試驗(yàn)用藥品。藥品管理員按受試者入選前后次序，按方案設(shè)計(jì)要求（比如：藥品編號(hào)從小到大次序）逐例發(fā)給對(duì)應(yīng)藥品；并在《試驗(yàn)用藥品記錄表》《試驗(yàn)用藥品庫(kù)存表》中統(tǒng)計(jì)相關(guān)信息。試驗(yàn)后藥品管理每位受試者診療結(jié)束時(shí)，研究者應(yīng)詳實(shí)統(tǒng)計(jì)該受試者實(shí)際用藥數(shù)量；藥品管理員應(yīng)保留好剩下藥品，在《試驗(yàn)用藥品記錄表》中作對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)由申辦者集中回收銷(xiāo)毀。七有效性和安全性觀察指標(biāo)7.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療后2周對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)參考WHO標(biāo)準(zhǔn),CR+PR即視為有效。1）CR：腫瘤完全消退,連續(xù)4w以上2）PR：腫瘤體積減小50％以上，連續(xù)4w以上，無(wú)新病變出現(xiàn)3）NC：腫瘤體積減小<50％或增大在25％以?xún)?nèi)，連續(xù)4w以上，無(wú)新病變出現(xiàn)4）PD：腫瘤增大25％以上,有新病變出現(xiàn)。7.2安全性檢測(cè)指標(biāo)1）第1、2天要統(tǒng)計(jì)24h尿量并檢測(cè)電解質(zhì)。2）每三天應(yīng)復(fù)查一次血常規(guī)3）每七天復(fù)查一次肝腎功效4）對(duì)于患者出現(xiàn)不適要隨時(shí)做心臟監(jiān)護(hù)和心電圖八臨床試驗(yàn)步驟8.1受試者篩選/入選簽署知情同意書(shū)病史采集：采集并統(tǒng)計(jì)受試者通常情況（性別、年紀(jì)等）、既往病史及診療史、過(guò)敏史、病因?qū)W檢驗(yàn)等?；€篩選通常體格及生命體征檢驗(yàn)（體溫、脈搏、血壓、心率及呼吸等）；疾病史、用藥史、手術(shù)史；心電圖檢驗(yàn)；血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功效、腎功效、血糖；基線病情評(píng)定頭頸部CT/MRI、胸部CT、頸部及腹部B超、腫瘤定點(diǎn)（介紹方法）及測(cè)量、攝影。體力情況評(píng)定：統(tǒng)一采取Karnofsky評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定，≥60分納入研究組?；颊邔?duì)腫瘤主觀評(píng)述：疼痛、吞咽困難、語(yǔ)言困難、張口困難等。其它必需檢驗(yàn)情況。8.2診療期（每日，病例觀察期）病例觀察期受試者均為符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并按隨機(jī)號(hào)分配進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M患者。觀察期工作步驟以下：統(tǒng)計(jì)患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。血、尿常規(guī)、肝腎功效檢驗(yàn)：第1、2天要統(tǒng)計(jì)24h尿量并檢測(cè)電解質(zhì)。每三天應(yīng)復(fù)查一次血常規(guī)。每七天復(fù)查一次肝腎功效其它必需檢驗(yàn)，必需時(shí)。統(tǒng)計(jì)用藥及伴隨用藥情況。統(tǒng)計(jì)用藥期間發(fā)生不良事件和嚴(yán)重不良事件。統(tǒng)計(jì)受試者完成試驗(yàn)情況，若有中止、脫落，統(tǒng)計(jì)原因和最終一次用藥日期。確定完成此次觀察內(nèi)容，研究者署名并簽署日期。8.3診療結(jié)束隨訪（診療結(jié)束后1-2d及14d）診療結(jié)束后1-2日檢驗(yàn)通常體格及生命體征檢驗(yàn)。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功效及腎功效。統(tǒng)計(jì)患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。心電圖檢驗(yàn)。其它必需檢驗(yàn)：必需時(shí)。總結(jié)用藥期間發(fā)生不良事件和嚴(yán)重不良事件。藥品清點(diǎn)：總結(jié)試驗(yàn)用藥及伴隨用藥情況，回收保留剩下藥品?？偨Y(jié)完成方案情況。確定完成觀察內(nèi)容，研究者署名并簽署日期。對(duì)療效進(jìn)行總體評(píng)定。診療結(jié)束后14日復(fù)查統(tǒng)計(jì)患者腫瘤病灶臨床癥狀及病變范圍改變。若出現(xiàn)不良事件，或診療前正常而結(jié)束后1日試驗(yàn)室檢驗(yàn)異常且具臨床意義者，則依據(jù)需要增加相關(guān)檢驗(yàn)次數(shù)，進(jìn)行追蹤復(fù)查。九療效評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)9.1臨床療效評(píng)價(jià)化療后2周對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)參考WHO標(biāo)準(zhǔn),CR+PR即視為有效。CR：腫瘤完全消退,連續(xù)4w以上PR：腫瘤體積減小50％以上，連續(xù)4w以上，無(wú)新病變出現(xiàn)NC：腫瘤體積減小<50％或增大在25％以?xún)?nèi)，連續(xù)4w以上，無(wú)新病變出現(xiàn)。PD：腫瘤增大25％以上,有新病變出現(xiàn)。十安全性評(píng)價(jià)10.1不良事件觀察臨床不良事件：認(rèn)真觀察全部受試者在臨床研究期間發(fā)生任何不良事件，立即統(tǒng)計(jì)其臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、連續(xù)時(shí)間、處理方法及預(yù)后等，并判定其和試驗(yàn)藥品之間相關(guān)性?；?yàn)檢驗(yàn)結(jié)果異常：用藥后出現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果異常且有臨床意義者，應(yīng)親密隨訪觀察，并判定其和試驗(yàn)藥品之間相關(guān)性。若和受試藥品相關(guān)，追蹤復(fù)查直到恢復(fù)正常或達(dá)成入組時(shí)基礎(chǔ)值。10.2不良事件（AE）嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)每個(gè)病例匯報(bào)進(jìn)行AE嚴(yán)重程度分級(jí)，按輕、中、重度三級(jí)分類(lèi)：輕度：指輕微反應(yīng)，癥狀不發(fā)展，通常無(wú)需診療。中度：指AE癥狀顯著，關(guān)鍵器官或系統(tǒng)有中度損害。重度：指關(guān)鍵器官或系統(tǒng)功效有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。10.3不良事件（AE）和試驗(yàn)藥品關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)藥品和不良事件因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)，將不良事件和受試藥品應(yīng)用相關(guān)性分為5級(jí)，即肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)。并將肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)均列為藥品不良反應(yīng)。將藥品不良反應(yīng)病例數(shù)總和作為分子，全部可供不良反應(yīng)評(píng)價(jià)入選病例作為分母，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)肯定相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)合理時(shí)間次序是是是是否屬已知受試藥反應(yīng)類(lèi)型是是是否否停用受試藥可改善是是是或否是或否否再用受試藥可反復(fù)出現(xiàn)是？？？否反應(yīng)可有另外解釋否否是是是說(shuō)明：？表示多種不許可再反復(fù)給藥；“可能無(wú)關(guān)”表示需深入觀察再作評(píng)定。10.4嚴(yán)重不良事件處理和匯報(bào)方法嚴(yán)重不良事件是指有下列情形之一者：需住院診療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。本試驗(yàn)過(guò)程中若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不管是否和試驗(yàn)及試驗(yàn)藥品相關(guān)，應(yīng)立即主動(dòng)對(duì)癥搶救處理，盡可能減小患者損失，立即通知關(guān)鍵研究者，并在二十四小時(shí)內(nèi)匯報(bào)：申辦單位；組長(zhǎng)單位及倫理委員會(huì)；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局；醫(yī)院所在地省食品藥品監(jiān)督管理局；如為組長(zhǎng)單位，還需向參與單位進(jìn)行通報(bào)。申辦單位和臨床負(fù)責(zé)單位聯(lián)絡(luò)人及聯(lián)絡(luò)電話見(jiàn)下表：?jiǎn)挝宦?lián)絡(luò)人姓名電話傳真申辦方主研單位國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司藥品研究監(jiān)督處010－88