藥理學課件-第三章-藥物效應動力學

第三章藥物效應動力學2024/8/121

藥物效應動力學

簡稱藥效學，它是研究藥物對機體的作用及其作用機理的一門科學。它重點研究藥物的生化和生理效應及其機理以及藥物劑量與效應之間的關系。2024/8/122第一節(jié)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應治療作用：凡是符合用藥目的或能達到防治效果的作用不良反應：不符合用藥目的，甚至給病人帶來痛苦的反應2024/8/123藥物作用（drugaction）：藥物與機體細胞間的初始作用。藥物的效應（drugeffect）：藥物作用所引起機體生理生化的繼發(fā)性改變，也稱為藥理效應（pharmacologicaleffect）。藥物的效應，實際上是機體器官原有功能水平的改變。功能的提高稱作為興奮、亢進；功能的降低稱作為抑制、麻痹。藥物作用的選擇性：藥物在適當?shù)膭┝肯?，只對某一種組織或器官發(fā)生作用，而對其它組織或器官幾乎不發(fā)生作用（阿托品特異性作用于M受體，但選擇性不高，對機體的大部分器官均有作用）

2024/8/124藥物作用與藥理效應藥物的作用與效應（舉例）

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應）2024/8/125

對因治療：用藥的目的在于消除原發(fā)致病因子（治本）。如抗生素殺滅體內(nèi)的致病微生物。補充體內(nèi)營養(yǎng)或代謝物質(zhì)不足的稱為補充治療，也可以糾正發(fā)病原因，但引起缺乏癥的原發(fā)病灶并未去除，因此嚴格說來與對因治療還有一定的差別。

對癥治療：用藥的目的在于改善疾病癥狀（治標）。治標雖不能消除病病因，但能解除病人的痛苦，在某些情況下甚至是必不可少的。2024/8/126治療效果

副作用：藥物固有的作用，是指藥物在治療量下出現(xiàn)與治療目的無關的作用，可給病人帶來不適或痛苦，但一般都較輕微，可預測。如阿托品。毒性反應：藥物劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應。毒性反應可能立即發(fā)生，稱為急性毒性；也可以在長期蓄積后逐漸產(chǎn)生稱為慢性毒性。此外，有些藥物還具有“三致”作用：致癌、致畸、致突變。后遺作用：停藥后血漿藥物濃度已降到閾濃度以下時殘存的生物效應。這種效應有時是非常短暫的（如巴比妥引起的“宿醉”），也可以是比較長久的（如長期應用腎上腺皮質(zhì)激素，由于對垂體前葉的負反饋作用，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦停藥，腎上腺功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復）。2024/8/127不良反應

4.停藥反應：長期用藥突然停藥后原有疾病加劇，又稱為反跳反應。如長期使用可樂定降壓，停藥次日血壓可劇烈回升。5.變態(tài)反應：機體在藥物的刺激下所發(fā)生的不正常的免疫反應。它包括了免疫學上的所有四型速發(fā)和遲發(fā)變態(tài)反應，這種反應與藥物的劑量無關，反應性質(zhì)各人不同。如青霉素引起的過敏性休克。6.特異質(zhì)反應：少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物敏感的反應，反應性質(zhì)可能與常人不同，可能與藥物固有的藥理作用引發(fā)的生化異常有關。如抗瘧藥伯安喹，少數(shù)特異質(zhì)病人可發(fā)生急性溶血性貧血或高鐵血紅蛋白血癥。這是由于遺傳性生化缺陷，這些特異質(zhì)病人紅細胞內(nèi)缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶。2024/8/128不良反應

第二節(jié)藥物劑量與效應關系什么是量效關系？如何反映量效關系？從量效曲線上應掌握的藥理學基本概念。2024/8/129構效關系藥物的構效關系：多數(shù)藥物是通過化學反應而引起藥理效應的。藥理作用的特異性取決于化學反應的專一性，而專一性又取決于藥物的化學結構（包括基本骨架、立體構形、活性基團及側鏈長短等），這就是構效關系。構效關系是藥物作用特異性的物質(zhì)基礎。

2024/8/1210

化學結構完全相同的物質(zhì)的光學異構體，其作用可能完全不同，如奎寧為左旋體，有抗瘧作用；而其右旋體奎尼丁，則有抗心律失常作用。多數(shù)藥物的左旋體具有藥理作用，而右旋體則無作用。如左旋咪唑、左旋氯霉素、左旋多巴等。也有少數(shù)右旋體藥物具有較高的藥理活性，如右旋苯丙胺對中樞具有較強的興奮作用。藥物作用的性質(zhì)雖然取決于藥物的基本骨架結構，但其側鏈也常常能影響其作用強弱、快慢、長短，如巴比妥類藥物。2024/8/1211藥物的劑量-效應關系指在一定范圍內(nèi)同一藥物的劑量（或濃度）增加或減少時藥物效應也相應增加或減少，簡稱量效關系。相關性非相關性2024/8/12121、劑量：劑量：藥物的用量無效劑量：劑量過小不產(chǎn)生效應的劑量閾劑量：劑量增加到效應開始出現(xiàn)，也稱為最小有效劑量有效劑量：劑量增加，效應也隨之增加，達到療效而又不引起毒性的劑量，又稱為治療量。中毒量：超過有效劑量并能引起毒性反應的量致死量：劑量增加，因中毒而引起死亡的量2024/8/1213藥物的量效關系半數(shù)有效量（ED50）：能引起50%的動物或實驗標本產(chǎn)生反應的濃度或劑量。半數(shù)中毒量（TD50）：能引起50%的動物或實驗標本產(chǎn)生中毒反應的濃度或劑量。半數(shù)致死量（LD50）：能引起50%的動物或實驗標本死亡的濃度或劑量。2024/8/1214藥物的量效關系2024/8/12152、劑量-反應曲線質(zhì)反應量反應2024/8/1216

量反應：藥物的效應可以用數(shù)或量分級表示者，稱作量反應，如心率、血壓等。量反應的量效關系曲線是以效應強度為縱坐標，以劑量或濃度為橫坐標，作圖后可獲得長尾型S型曲線；如將劑量或濃度改對數(shù)劑量或對數(shù)濃度表示，則成對稱型的S型曲線。2024/8/1217藥物的量效關系

圖2-1藥物作用的量效關系曲線量效曲線是一條先陡后平的曲線，隨劑量或濃度的增加，效應相應增加直至達到最大效應（Emax）——效能

圖2-3各種利尿藥的效價強度及最大效能比較

效價強度：表示某藥達到一定的效應時所需的劑量。

對數(shù)劑量-效應曲線----表示效價強度和效能的區(qū)別A.表示兩藥效價強度不同，效能一樣；B.表示兩藥效價強度和效能都不同質(zhì)反應質(zhì)反應：藥物的藥理效應以陽性或陰性（全或無）表示者，稱為質(zhì)反應，如生存或死亡、驚厥或不驚厥。質(zhì)反應的量效曲線以反應出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標，以劑量為橫坐標作圖，可呈常態(tài)分布曲線。如縱坐標改成累加陽性頻數(shù)或百分率，則反應的量效曲線為長尾型S型曲線，如改用對數(shù)劑量表示，則曲線呈對稱的S型。2024/8/12212024/8/1222

圖質(zhì)反應的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線頻數(shù)分布曲線:100個人的有效劑量分布情況（常態(tài)曲線）累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個長方形的累加曲線治療指數(shù)

藥物效應分別以療效和毒性指標的陽性頻數(shù)百分率表示時，所畫出的兩條量效曲線在橫坐標上的劑量距離可提示藥物安全性的大小，兩者距離越大越安全。但一般用治療指數(shù)（TI）來估計藥物的安全性的大小。

治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）

2024/8/12232024/8/1224治療指數(shù)(TherapeuticIndex)效應死亡治療指數(shù)評價一個藥物的安全性，單看治療指數(shù)是不夠完善的，因治療指數(shù)未考慮到藥物最大有效量時的毒性。治療指數(shù)僅適用于治療效應和致死效應的量效曲線相互平行的的藥物。

2024/8/1225藥物的治療指數(shù)和可靠安全系數(shù)

安全范圍=LD50/ED95安全范圍：ED95/LD5之間的距離，安全范圍=LD5/ED95安全系數(shù)：LD1/ED99之間的距離，安全范圍=LD1/ED99安全系數(shù)〈1，說明有效劑量與致死量有重疊，是不安全的非相關性有些藥物用藥后，藥效一旦產(chǎn)生就不依賴于藥濃，有時血漿藥濃早已消失，而藥效仍保持一段很長時間。如：利血平→耗竭遞質(zhì)→降血壓 有機磷農(nóng)藥→不可逆膽堿酯酶抑制此類藥物稱為“hitandrun”drugs，擊中就發(fā)動藥物。2024/8/1227藥物是如何發(fā)揮作用？

1、理化條件的改變：如抗酸藥2、參與或干擾細胞物質(zhì)的代謝過程：各種補充療法如維生素；抗代謝藥，如抗癌藥6-巰基嘌呤3、影響生理物質(zhì)的轉運：如噻嗪類利尿藥

4、對酶的影響：如新斯的明

5、作用于細胞膜的離子通道：如維拉帕米6、影響免疫功能：如左旋咪唑

7、改變生理遞質(zhì)的釋放或激素的分泌：如麻黃堿

8、作用于受體：如阿托品

2024/8/1228？？？2024/8/1229醫(yī)薬品の作用點別の分布2024/8/1230

第三節(jié)藥物與受體

受體的概念受體的分布與類型受體學說細胞內(nèi)信號的傳導受體的調(diào)節(jié)2024/8/1231受體的概念受體：對生物活性物質(zhì)具有識別能力并可與之選擇性結合，并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應或藥理效應的生物大分子。

內(nèi)源性配體：一般是神經(jīng)遞質(zhì)、激素或自身活性物質(zhì)，能對相應的受體起激動作用，并引起特定的生理效應（興奮或抑制）。藥物:激動劑;拮抗劑.受點：受體可由幾個亞基組成，其分子上只有某些活性基團能和藥物結合，它們就叫作受點。藥物與受點的結合，多數(shù)是通過離子鍵、氫鍵或分子間引力（可逆）。少數(shù)是通過共價鍵結合則作用比較持久。2024/8/1232受體的特性高度立體特異性：受體分子能準確地識別其配體及化學結構類似的藥物。受體和配體具有高度親和力：受體分子只占細胞極微小的一部分；極其微量的藥物（10-9-10-12mol/L），就可觀察到生理效應。飽和性：受體的數(shù)目有限，在藥物作用上反映為最大效應和競爭性拮抗作用。受體與配體結合具有可逆性。多樣性2024/8/12332024/8/1234特異性,飽和性,可逆性,多樣性,親和力受體學說占領學說受體只有與藥物結合才能產(chǎn)生效應效應的強度與被占領的受體數(shù)目成正比受體被全部占領時出現(xiàn)最大效應？？？？2024/8/1235修正占領學說除了以上三點以外還需要有內(nèi)在活性才能產(chǎn)生效應。

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受體與藥物的相互作用

D+RDRE

[RT]=[R]+[DR]

代入2024/8/1237KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR][D]=0E=0[D]>>>KDE=Emax

KD=[D]2024/8/1238E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][DR]=50%[RT]親和力親和力

KD

平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力有單位(濃度單位mol/L)KD越大,藥物與受體親和力越小(反比)pD2

親和力指數(shù)(正比)pD2=-㏒KD

2024/8/1239內(nèi)在活性

0≤

≤12024/8/1240E=

[DR]Emax[RT]2024/8/1241abc親和力相等但內(nèi)在活性a>b>c親和力x>y>z內(nèi)在活性X=y=z作用于受體的藥物分類

1、激動藥：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。它們能與受體結合，激動受體產(chǎn)生效應。2、拮抗藥：有較強的親和力而無內(nèi)在活性的藥物。它們本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動藥的效應，對受體而言又稱為阻斷藥。2024/8/12422024/8/1243激動藥的分類完全激動藥（fullagonist）：能與受體結合并激動受體而產(chǎn)生較強的效應部分激動藥（partialagonist）：能與受體結合，但僅產(chǎn)生較弱的激動效應，與激動劑并用還可拮抗激動劑的部分效應激動藥拮抗藥的分類競爭性拮抗藥:和激動藥互相競爭與相同受體結合,此結合是可逆的,其效應取決于兩者的濃度與親和力。當拮抗藥濃度加大時，可使激動藥量效曲線平行右移，而最大效應不變。

pA2是拮抗參數(shù)(antagonismparameter)：當有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加2倍時才能達到原來效應，此時拮抗藥的負對數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[I]=-logKI

非競爭性拮抗藥：雖不是與激動藥爭奪相同的受體，但它與受體結合后卻可妨礙激動劑與特異受體結合，因此不僅使激動藥的量效曲線右移、斜率降低，而且最大效應(maximumeffect,Emax)降低。2024/8/12442024/8/1245AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist2024/8/1246激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應（%）2024/8/1247激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥受體的分布細胞膜受體細胞內(nèi)受體2024/8/1249細胞信號分子或者與細胞表面受體結合或者與細胞內(nèi)受體結合細胞表面受體

親水性信號分子小的親脂性信號分子

載體蛋白

胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體細胞表面受體可穿過細胞膜進入細胞，與細胞質(zhì)或細胞核中受體結合形成激素-受體復合物調(diào)節(jié)基因表達。作為第一信使，只能通過與靶細胞表面受體結合，再經(jīng)信號轉換機制，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，產(chǎn)生一定的生理效應。受體的類型（膜受體）離子通道型受體G蛋白耦聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性的受體2024/8/1251離子通道型受體它們存在于快速反應細胞的膜上，由單一肽鏈往返四次穿透細胞膜形成1個亞單位，并由4～5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道，受體激動時離子通道開放細胞膜去極化或超級化，引起興奮或抑制效應。N、GABA受體等屬門控離子通道型受體。

2024/8/12522024/8/12532024/8/1254G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincoupledreceptors)是一類由GTP-結合調(diào)節(jié)蛋白(簡稱為G蛋白，G-protein)組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應器蛋白，產(chǎn)生生物效應。α、β、D、5-HT、M、阿片、嘌呤、PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。

552024/8/122024/8/1256肽鏈，7個

-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內(nèi)部分有GP結合區(qū)2024/8/1257具有酪氨酸激酶活性受體具有酪氨酸激酶活性的受體(tyrosinekinasereceptors)胰島素（insulin）、上皮細胞生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、轉化生長因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。

2024/8/12582024/8/1259配體與細胞外端結合構型改變激活細胞內(nèi)蛋白激酶酪氨酸激酶活化,殘基磷酸化蛋白質(zhì)合成加速產(chǎn)生生物效應2024/8/1260離子通道偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體與酶偶聯(lián)